糖尿病的診斷與藥物治療

糖尿病的診斷與藥物治療,中國糖尿病及其并發(fā)癥的流行病學(xué),以2型糖尿病為主經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)程度與糖尿病患病率有關(guān)；未診斷的糖尿病比例高于發(fā)達(dá)國家；男性，低教育水平是糖尿病的易患因素；2型糖尿病患者BMI水平約為25kg/m2;國內(nèi)缺乏兒童糖尿的流行病學(xué)資料；糖尿病合并心腦血管疾病常見；,中國糖尿病患病類型比例,2013年最新數(shù)據(jù),JAMA. 2013;310(9):948-958.doi:10.1001/jama.2013.168118,中國成人糖尿病及前期最新流調(diào)研究,JAMA. 2013;310(9):948-958.doi:10.1001/jama.2013.168118,9.7%,1999 WHO criteriaFPG 7.0mM orPPG 11.1mM or,15.5%,FPG 6.1, 7.0mM orPPG 7.8, 11.1mM,糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn),注：空腹?fàn)顟B(tài)指至少8h沒有進(jìn)食熱量；隨機(jī)血糖指不考慮上次用餐時(shí)間，一天中任意時(shí)間的血糖，不能用來診斷空腹血糖受損（IFG）或糖耐量異常（IGT）。,HbA1c診斷糖尿??？,ADA、WHO：HbA1C 6.5%作為診斷切點(diǎn)我國：HbA1C診斷糖尿病切點(diǎn)的資料相對(duì)不足HbA1C測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)化程度不夠HbA1c診斷糖尿??？,本次指南仍不推薦在我國將HbA1c作為診斷標(biāo)準(zhǔn),糖尿病的分型,糖尿病類型,2型糖尿病,特殊類型糖尿病,妊娠糖尿病,1型糖尿病,A 胰島細(xì)胞功能遺傳性缺陷,胰腺外分泌疾病,胰島素作用遺傳性缺陷,內(nèi)分泌疾病,藥物/化學(xué)品所致的糖尿病,感染,不常見的免疫介導(dǎo)性糖尿病,不常見的免疫介導(dǎo)性糖尿病,特殊類型的糖尿病,第64屆ADA大會(huì)Banting獎(jiǎng)得主Brownlee博士,糖尿病治療的首要目標(biāo) 全面控制血糖長期達(dá)標(biāo),糖尿病相關(guān)的死亡*,21%,Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405412.,微血管并發(fā)癥 *,37%,12%,周圍血管疾病*,43%,中風(fēng)*,心肌梗塞*,14%,* p0.0001* p=0.035,1%,HbA1c,嚴(yán)格控制血糖減少并發(fā)癥的發(fā)生,強(qiáng)化血糖控制達(dá)標(biāo)的意義,中國2型糖尿病的控制目標(biāo),11,糖尿病個(gè)體化治療根據(jù)患者個(gè)體的病理病生缺陷及臨床特征從以下三個(gè)方面來設(shè)定HbA1c的控制目標(biāo)。 患者血糖控制收益 出現(xiàn)低血糖事件風(fēng)險(xiǎn) 低血糖事件引發(fā)的后果,2型糖尿病是一種進(jìn)展性疾病,Holman R. Diab Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl.) S21-25,2型糖尿病患者在診斷時(shí)僅剩余不足50的細(xì)胞功能 隨著疾病進(jìn)展，細(xì)胞功能逐漸下降,隨著細(xì)胞功能減退需不斷調(diào)整治療方案,細(xì)胞功能,時(shí)間 (年),診斷,生活方式干預(yù),口服降糖藥物,基礎(chǔ)胰島素,每日二次胰島素,基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素,預(yù)混胰島素,或,2型糖尿病治療路徑,2013年版 中國2型糖尿病防治指南,隨疾病進(jìn)展，胰島素治療方案需要不斷調(diào)整和優(yōu)化,Contents,口服降糖藥分類,胰島素增敏劑-針對(duì)胰島素抵抗 雙胍類 噻唑烷二酮類 促泌劑-針對(duì)胰島素分泌不足 磺脲類促泌劑 非磺脲類促泌劑-格列奈類 糖苷酶抑制劑-延緩單糖吸收,雙胍類藥物增加胰島素敏感性,種類苯乙雙胍二甲雙胍作用機(jī)理尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化減少小腸葡萄糖的吸收不刺激胰島素分泌,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721,二甲雙呱作為首選治療的原因,近年來我國2型糖尿病患病率明顯增高，且肥胖或超重者比例增加。一些研究證明二甲雙胍對(duì)體重正常者也有良好的療效。因此，參考了IDF的指南，在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上首選二甲雙胍，如不能達(dá)標(biāo)再采取進(jìn)一步的措施。如果沒有二甲雙胍的禁忌癥，該藥物應(yīng)該一直保留在糖尿病的治療方案中。同時(shí)也考慮到部分患者如消瘦，有胃腸道反應(yīng)等因素，不適合用二甲雙胍的患者，可以選擇其他藥物。,雙胍類藥物綜述,長處：降糖能力強(qiáng)、有助于降低體重一些臨床研究顯示二甲雙胍有心血管保護(hù)作用、減少腫瘤發(fā)生趨勢(shì)不良反應(yīng)：消化道反應(yīng)： 金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉 乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人，缺氧性狀態(tài)、心肺、肝腎功能不全的患者為尤 服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見 長期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在葉酸和維生素 B12吸收不良,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,噻唑烷二酮類,曲格列酮羅格列酮吡格列酮,作用機(jī)制： - 高選擇性激活PPAR(過氧化物酶增殖體激活受體) - 增加肌肉胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取 - 增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性 - 增加肝臟的胰島素敏感性 - 增強(qiáng)皮下脂肪組織的脂肪合成，而對(duì)內(nèi)臟脂肪組織的合成不起作用,噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng),與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖部分患者的體重增加可加重水鈉瀦留可增加心臟負(fù)荷心功能不全患者禁忌使用可引起貧血和紅細(xì)胞減少引起絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:726,2007年始，針對(duì)羅格列酮爭(zhēng)論熱點(diǎn)： 潛在的不良缺血性心血管事件 Steven E,et al.N Engl J Med 2007;356:1-15,2010年9月，權(quán)威藥物管理機(jī)構(gòu)就羅格列酮事件發(fā)表聲明：FDA：嚴(yán)格限制羅格列酮使用EMEA：羅格列酮暫停上市許可SFDA：嚴(yán)格限制使用而同為TZD類的吡格列酮并沒有受到限制,口服降糖藥分類,胰島素增敏劑針對(duì)胰島素抵抗 雙胍類 噻唑烷二酮類 促泌劑針對(duì)胰島素分泌不足 磺脲類促泌劑 非磺脲類促泌劑-格列奈類 糖苷酶抑制劑延緩單糖吸收,磺脲類促泌劑作用機(jī)制,細(xì)胞生成胰島素并儲(chǔ)存在分泌小體中,電壓門控鈣通道,Ca+,Ca+,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子,G,K+通道,K +,N,X,K+通道阻斷細(xì)胞膜建立極性,S,R,K +,磺脲類藥物的化學(xué)名,格列本脲格列齊特格列吡嗪格列喹酮格列美脲,磺脲類藥物 綜述,優(yōu)勢(shì)：降糖能力強(qiáng)（降低A1c 1.5-2.0%）應(yīng)用歷史悠久，有大型臨床研究支持 不良反應(yīng) 磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖 特別是在老年患者、肝腎功能不全患者中 體重增加（高胰島素血癥、低血糖） 5%的胃腸道反應(yīng) 皮膚瘙癢、斑丘疹 少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等,朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:195.,非磺脲類促泌劑：格列奈類,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲類藥物受體,磺脲類藥物受體,去極化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,格列奈類,瑞格列奈那格列奈,2010年CDS糖尿病診治指南（討論稿）,口服降糖藥分類,胰島素增敏劑針對(duì)胰島素抵抗 雙胍類 噻唑烷二酮類促泌劑針對(duì)胰島素分泌不足 磺脲類促泌劑 非磺脲類促泌劑-格列奈類糖苷酶抑制劑延緩單糖吸收,糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理,-葡萄糖苷酶抑制劑,阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇,2010年CDS糖尿病診治指南（討論稿）,口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用,胰島素促分泌劑 （磺脲類、非磺脲類） 雙胍類 -糖苷酶抑制劑 噻唑烷二酮類,新型降糖藥物：GLP-1類似物 DPP-IV抑制劑,新型降糖藥物：腸促胰素治療,GLP-1的生理作用增加糖依賴性的胰島素分泌抑制胰高糖素分泌，增加糖清除延緩胃排空和誘發(fā)飽感改善外周胰島素抵抗天然GLP-1的局限性半衰期短，易被二肽基肽酶(DPP一lV )降解,抵抗DPP-IV降解（GLP-1類似物）抑制DPP-IV活性（DPP-IV抑制劑）,GLP-1類似物,Liraglutide（利拉魯肽） Exenatide（艾塞那肽）,利拉魯肽：每日注射一次的GLP-1類似物,Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794,抗體滴度升高的患者的比例,利拉魯肽與人GLP-1高度同源,97% 氨基酸序列與人同源,53% 氨基酸序列與人同源,Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks.1Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092,人 GLP-1,利拉魯肽,艾塞那肽,新型降糖藥物：DPPIV抑制劑,DPPIV：可裂解GLP-1，導(dǎo)致GLP-1迅速水解,GLP-1,DPPIV,GLP-1無活性產(chǎn)物,DPPIV抑制劑,目前常見：Januvia 磷酸西格列汀 （捷諾維）,腸促胰素治療的優(yōu)勢(shì),葡萄糖濃度依賴性調(diào)節(jié)胰島素及胰高糖素的分泌 不增加體重或有效降低體重 不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn) 潛在對(duì)細(xì)胞的保護(hù)作用,Contents,以往認(rèn)為胰島素治療是糖尿病治療中最后的壁壘近年來人們逐漸認(rèn)識(shí)到 胰島素治療不是2型糖尿病最后別無選擇的手段 早期胰島素強(qiáng)化治療可使新診斷的2型糖尿病患者細(xì)胞功能在一定程度的恢復(fù) 胰島素治療是2型糖尿病患者最有效的治療選擇方式，可以保護(hù)肝腎功能，延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)生糖尿病治療觀念：已從單純降糖轉(zhuǎn)變到注重胰島功能的保護(hù)，胰島素則扮演了極其重要的角色,胰島素治療觀念的改變,2型糖尿病有如下情況時(shí)可應(yīng)使用胰島素治療： 口服藥治療無效、失效 新發(fā)、病重、消瘦、胰島功能差 合并急性或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥 處于應(yīng)激狀態(tài) 合并重要器官活動(dòng)性病變 大、中型手術(shù)圍手術(shù)期,2型糖尿病胰島素治療的適應(yīng)征,中國2型糖尿病胰島素治療路線圖,口服藥失效,+基礎(chǔ)胰島素,+預(yù)混胰島素,基礎(chǔ)餐時(shí),糖尿病胰島素治療,胰島素的分類 胰島素的臨床應(yīng)用 未來胰島素,胰島素的發(fā)展史,生理胰島素作用模式,生理性胰島素曲線與目前人胰島素制劑,吸收加速,速效胰島素類似物（如門冬胰島素）,化學(xué)修飾、突變,普通人胰島素,基礎(chǔ)與餐時(shí)胰島素的結(jié)合,雙相胰島素類似物（如諾和銳30）,長效胰島素類似物（如地特胰島素）,胰島素類似物的分類,吸收減緩,胰島素的分類 胰島素的臨床應(yīng)用 未來胰島素,胰島素治療的不良反應(yīng),低血糖體重增加水腫（4-6周）眼屈光不正皮下脂肪萎縮或肥大過敏,胰島素治療的適應(yīng)證,1型糖尿病2型糖尿病 口服降糖藥失效 急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥 應(yīng)激狀態(tài)妊娠糖尿病各種繼發(fā)糖尿病,朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué)。上海:復(fù)旦大學(xué)出版社.7:208,2型糖尿病的胰島素治療方案,隨著2型糖尿病病程的進(jìn)展：大多數(shù)患者需要補(bǔ)充胰島素來控制血糖在口服降糖藥逐漸失去控制血糖能力的時(shí)候，可采用口服降糖藥和基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素的聯(lián)合治療（補(bǔ)充治療）當(dāng)聯(lián)合治療效果仍差時(shí)，可完全停用口服藥，改為胰島素替代治療，采用每日多次胰島素注射或連續(xù)皮下胰島素輸注（胰島素泵治療）。,2型糖尿病胰島素治療方案, 胰島素補(bǔ)充治療 胰島素替代治療,方法： 繼續(xù)使用口服降糖藥物 睡前1次中效或長效胰島素；必要時(shí)每天2次注射 適用于： 細(xì)胞功能尚可的2型糖尿病患者 空腹血糖升高明顯，且餐后血糖升幅不高 不愿接受胰島素多次注射的患者,方案一：口服降糖藥基礎(chǔ)胰島素方案,胰島素補(bǔ)充治療,OHA每日一次基礎(chǔ)胰島素 示意圖,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00）,上午 下午 夜間,NPH或長效胰島素類似物（如諾和平）,在每日13種口服降糖藥的基礎(chǔ)上加用每日一次基礎(chǔ)胰島素,OHA基礎(chǔ)胰島素方案 優(yōu)勢(shì)和不足,優(yōu)勢(shì)：有效控制空腹血糖每日注射次數(shù)少，患者依從性好適于內(nèi)生胰島素功能尚可的患者不足：不能補(bǔ)充足夠餐時(shí)胰島素，餐后血糖常不能有效控制，尤其對(duì)中國患者而言,方案二：每日兩次預(yù)混胰島素治療 適應(yīng)癥,23種口服藥失效的患者可直接起始預(yù)混方案由口服藥基礎(chǔ)胰島素方案轉(zhuǎn)換而來：療效欠佳，內(nèi)生胰島功能很差補(bǔ)充的外源胰島素用量接近生理劑量,胰島素補(bǔ)充治療,預(yù)混胰島素每日兩次注射治療方案示意圖,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00）,上午 下午 夜間,R R NPH NPH,預(yù)混胰島素或類似物(諾和銳30),預(yù)混胰島素或類似物(諾和銳30),每日兩次預(yù)混胰島素治療方案：優(yōu)勢(shì)和不足,優(yōu)點(diǎn)：同時(shí)提供餐時(shí)胰島素和基礎(chǔ)胰島素較強(qiáng)化治療每天注射次數(shù)少只需一種胰島素注射不足：中短效胰島素比例固定，少數(shù)人血糖難控制,糖尿病胰島素治療方案, 胰島素補(bǔ)充治療 胰島素替代治療,胰島素補(bǔ)充治療轉(zhuǎn)換至替代治療,外源胰島素用量接近生理劑量時(shí)改成替代治療停用口服降糖藥，改為胰島素替代胰島素替代后，如果日劑量需求大（IR 狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥，如增敏劑、雙胍類等,替代治療方案（1）,兩次注射/日兩次預(yù)混胰島素優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單注意點(diǎn)：1）早餐后2h血糖滿意時(shí)11Am左右可能發(fā)生低血糖 2）午飯后血糖控制可能不理想，考慮加用口服藥 3）晚餐前NPH用量過大，可能導(dǎo)致前半夜低血糖4）晚餐前NPH用量不足，可導(dǎo)致FPG控制不滿意,替代治療方案（2）,四次注射 諾和銳 諾和銳 諾和銳 諾和平 睡前 目前臨床上常使用的方案 符合大部分替代治療,替代治療方案（3）,胰島素泵治療采用連續(xù)皮下胰島素輸注方式符合生理需要適用于胰島素敏感，容易發(fā)生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者費(fèi)用昂貴,胰島素強(qiáng)化治療-基于血糖強(qiáng)化達(dá)標(biāo)的替代治療,適應(yīng)癥1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自覺性高的2型糖尿病病人（當(dāng)用相對(duì)簡(jiǎn)單的胰島素治療方案不能達(dá)到目的時(shí),可考慮強(qiáng)化治療）妊娠合并糖尿病禁忌癥有嚴(yán)重低血糖危險(xiǎn)增加的病人 幼年和高年齡患者有糖尿病晚期并發(fā)癥者(已行腎移植除外)有其它縮短預(yù)期壽命的疾病或醫(yī)療情況酒精中毒和有藥物成癮者精神病或精神遲緩者,類型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前注射胰島素MDI RI RI RI NPHCSII RI RI RI 預(yù)混胰島素類似物每天3次注射,胰島素強(qiáng)化治療常見方案,糖尿病胰島素治療,胰島素的分類 胰島素的臨床應(yīng)用 未來胰島素,LysB29(N-hexadecandioyl-Glu) des(B30) human insulin,德谷胰島素的結(jié)構(gòu),德谷胰島素分子形式,德谷胰島素 多-六聚體,德谷胰島素 單體,-Zn2+,德谷胰島素 雙-六聚體,-苯酚,注射的成分,皮下儲(chǔ)存的成分,吸收, 苯酚; Z