非甾體抗炎藥

第二節(jié)非甾體抗炎藥,炎癥機(jī)體對(duì)感染的一種防御機(jī)制主要表現(xiàn)為紅腫，疼痛等抗炎藥物的作用 治療膠原組織疾病 如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病,非甾體類抗炎藥的分類,吡唑酮類鄰氨基苯甲酸類吲哚乙酸類芳基烷酸類其它（ 1，2-苯并噻嗪類),羥布宗,甲芬那酸,吲哚美辛,布洛芬,吡唑酮類,在早年試圖合成抗瘧藥奎寧的研究中，意外獲得了有效的解熱鎮(zhèn)痛藥安替比林（Antipyrine）,1884年應(yīng)用于臨床,4,仿照嗎啡結(jié)構(gòu)中的甲氨基,解熱、鎮(zhèn)痛作用持久，且對(duì)胃無(wú)刺激性，曾廣泛用于臨床。但該藥物可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等，后退出了臨床，我國(guó)已于1982年予以淘汰。,吡唑酮類,水溶性基團(tuán)亞甲基磺酸鈉,解熱、鎮(zhèn)痛作用迅速而強(qiáng)大，且可制成注射液應(yīng)用但可引起粒細(xì)胞缺乏癥。故不作首選藥，僅在病情危重，其它藥物無(wú)效時(shí)，用于緊急退熱。,發(fā)現(xiàn)-保泰松,1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的保泰松作用類似氨基比林解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強(qiáng) -關(guān)節(jié)炎治療的一大突破臨床上用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、痛風(fēng)毒副作用較大胃腸道副作用及過(guò)敏反應(yīng)對(duì)肝臟及血象有不良的影響,吡唑酮類,保泰松的體內(nèi)代謝,吡唑酮類,有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用和利尿酸排泄作用,具有消炎抗風(fēng)濕作用毒性低，副作用小,羥布宗 Oxyphenbutazone,又名：羥基保泰松化學(xué)名：4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮,吡唑酮類,1、酸性,3，5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系二羰基增強(qiáng)4-位的氫原子酸性幾乎不溶于水，易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液,2、鑒別,酸水解后重排，呈芳伯胺反應(yīng)與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽再與-萘酚偶合生成橙色沉淀,4-羥基氫化偶氮苯,轉(zhuǎn)位重排,2，4-二氨基聯(lián)苯酚,對(duì)羥基鄰氨基苯胺,構(gòu)效關(guān)系,吡唑酮類,鄰氨基苯甲酸類,作用最強(qiáng)是甲芬那酸的25倍,甲芬那酸,2-（2，3-二甲基苯基）氨基苯甲酸適應(yīng)癥：風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎缺點(diǎn)：胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞缺乏癥、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,鄰氨基苯甲酸類,1,2,又稱為滅酸類藥物,抗炎活性是保泰松的1.5倍。,甲芬那酸的代謝,鄰氨基苯甲酸類,構(gòu)效關(guān)系,鄰氨基苯甲酸類,2，3，6位上有取代基的化合物具有較好的活性，其中以2，3位取代的活性較高。,芳基烷酸類,芳基乙酸類芳基丙酸類,吲哚乙酸衍生物其他乙酸衍生物 前藥,發(fā)現(xiàn),5-羥色胺（Serotonin，5-HT）為炎癥的化學(xué)致痛物質(zhì)Serotonin的體內(nèi)生物來(lái)源與色氨酸（Tryptophan）有關(guān)發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕患者體內(nèi)色氨酸代謝水平較高,吲哚乙酸類,5-HT,色氨酸,發(fā)現(xiàn),對(duì)吲哚類衍生物進(jìn)行了研究利用炎癥的動(dòng)物模型，篩選了合成得到的350個(gè)吲哚類衍生物，得到吲哚美辛。,吲哚乙酸類,抗炎活性比可的松強(qiáng)5倍，比保泰松強(qiáng)2.5倍作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的合成,吲哚美辛 Indometacin,消炎痛1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-2-甲基-1H-吲 哚-3-乙酸,吲哚乙酸類,理化性質(zhì),1、酸性2、水解性3、鑒別反應(yīng),吲哚乙酸類,1、酸性,pKa = 4.5幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液,2、水解性,對(duì)光敏感可被強(qiáng)酸或強(qiáng)堿水解水溶液在pH 28時(shí)較穩(wěn)定水解產(chǎn)物：對(duì)氯苯甲酸、5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸 后者脫羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚可以被氧化成有色物質(zhì),3、鑒別反應(yīng),本品的氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液和硫酸反應(yīng)，呈紫色與亞硝酸鈉和鹽酸反應(yīng)，呈綠色，放置后漸變黃色,作用,強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛消炎藥約為保泰松的25倍解熱作用強(qiáng)于阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚 鎮(zhèn)痛作用為阿司匹林的10倍治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎毒副作用較嚴(yán)重 胃刺激性、肝功能、造血系統(tǒng),吲哚乙酸類,Indometacin的合成,吲哚乙酸類,利用生物電子等排原理，用 -CH= 代替 N= ,將吲哚環(huán)改為茚環(huán)，得到了舒林酸（Sulindae）,結(jié)構(gòu)改造,構(gòu)效關(guān)系,吲哚乙酸類,抗炎活性的必需基團(tuán)，其酸性強(qiáng)度與抗炎活性成正比，若將羧基改為其它基團(tuán)，則抗炎活性消失。,甲基的立體作用使N-芳烷基處于與具有甲氧基的苯環(huán)同側(cè)的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，加強(qiáng)了和受體的結(jié)合。,甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙?；?、氟等基團(tuán)取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-氯取代的化合物活性強(qiáng)。,N-?；萅-烷基化的抗炎活性強(qiáng)，N-芳?；幕钚暂^好。N-芳?；鶎?duì)位取代基：Cl, F, CH3S CH3SO, SH CF3 。利用插烯原理在羰基和苯核之間引入乙烯鏈，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。,其它乙酸類,吡咯乙酸安全、低毒藥物適應(yīng)癥：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,吡喃乙酸衍生物 副作用相對(duì)較小 適應(yīng)癥：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、抑制輕中度疼痛,雙氯芬酸鈉 Diclofenac Sodium,其它乙酸類,又名雙氯滅痛2-( 2,6-二氯苯基 ) 氨基 苯乙酸鈉本品的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng)。藥效強(qiáng)，不良反應(yīng)少，劑量小，個(gè)體差異小。是世界上使用最廣泛的非甾體抗炎藥之一。苯胺和苯乙酸的苯環(huán)非共平面,三種作用機(jī)制： . 抑制環(huán)氧合酶系統(tǒng) -減少PG和血小板的產(chǎn)生 . 抑制脂氧酶 -減少白三烯的產(chǎn)生 . 抑制花生四烯酸的釋放和刺激其再攝取,萘丁美酮（Nabumetone，萘普酮）,前藥,非酸性前體藥物對(duì)胃腸道不良反應(yīng)較低體內(nèi)對(duì)COX-2選擇性抑制不影響凝血、腎功能適應(yīng)癥：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,6-甲氧基-2-萘乙酸,芬布芬（Fenbufen）,前藥,-酮酸COX-2選擇性抑制胃腸道刺激小長(zhǎng)效抗炎藥,芳基丙酸類,研究植物生長(zhǎng)激素,芳基乙酸類化合物具有抗炎作用,苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使消炎作用增加,消炎鎮(zhèn)痛好胃腸刺激小肝臟毒性,消炎鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，毒性降低。用于臨床上治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡、咽炎、喉炎及支氣管炎等。,芳基丙酸類,芳基丙酸類,典型藥物-布洛芬（ibuprofen）,芳基丙酸類,2-(4-異丁基苯基)丙酸,體內(nèi)代謝,芳基丙酸類,代謝產(chǎn)物均為S構(gòu)型,為什么臨床上使用的布洛芬為消旋體？,合成,芳基丙酸類,AgNO3,萘普生 naproxen,（+）-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸臨床上用S異構(gòu)體本品適用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性脊椎炎等,1，2-苯并噻嗪類,1，2-苯并噻嗪類,典型代表藥物,長(zhǎng)效，作用比吲哚美辛強(qiáng)，t1/2 3845hr，一日口服一次。由于存在烯醇結(jié)構(gòu)，故其氯仿溶液遇FeCl3顯玫瑰紅色。,構(gòu)效關(guān)系,2-氮原子上取代甲基活性最強(qiáng)；3-酰胺氮原子上可取代芳核或芳雜環(huán)。此類化合物多顯酸性（pKa 4-6）。,1，2-苯并噻嗪類,環(huán)氧合酶（COX）,COX-2(誘導(dǎo)性),COX-1(基礎(chǔ)性),COX-1在正常靜態(tài)條件下就存在與胃腸道、腎臟促進(jìn)血栓烷A2的合成有保護(hù)胃腸道粘膜、調(diào)節(jié)腎臟血流和促進(jìn)血小板聚集等內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定作用,在正常組織細(xì)胞內(nèi)的活性極低只有受到外來(lái)刺激時(shí)，才在某些細(xì)胞因子、有絲分裂物質(zhì)和內(nèi)毒素等的誘導(dǎo)下，在巨嗜細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和其它某些細(xì)胞中大量產(chǎn)生。通過(guò)對(duì)PG合成的促進(jìn)作用，介導(dǎo)疼痛、炎癥和發(fā)熱等反應(yīng),選擇性COX-2抑制劑,COX結(jié)構(gòu),結(jié)合在細(xì)胞膜上的血紅糖蛋白均有一發(fā)夾狀結(jié)構(gòu)，中間狹長(zhǎng)的疏水通道COX-1和COX-2相似性：60%不同之處：通道一側(cè)的523位，COX-1為異亮氨酸，COX-2為纈氨酸（側(cè)袋具有某些特殊結(jié)構(gòu)的分子可在此建立共價(jià)結(jié)合）；COX-2的通道開口要比COX-1稍寬，通道末端更具柔韌性。,SC-57666,L-776967,DuP-697,塞來(lái)昔布Celecoxib,羅非昔布Rofecoxib,依托昔布 Etoricoxib,共性：具甲磺?；蚧酋０坊〈谋江h(huán),典型代表藥物,塞來(lái)昔布,典型的COX-2選擇性抑制劑，是根據(jù)COX酶的結(jié)構(gòu)特征，運(yùn)用現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)的方法所設(shè)計(jì)的新藥。,抗炎藥的作用機(jī)制,前列腺素（PG）,酸性脂質(zhì)的內(nèi)源性前體,磷脂酶,環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物,炎癥組織中有較高的濃度，可擴(kuò)張血管，使神經(jīng)末梢對(duì)緩激肽和組胺的敏感性增加，從而導(dǎo)致炎癥性疼痛。,本身不引起疼痛，但能使痛覺(jué)敏感化。,TXA2提高血管張力和血小板聚集能力。在Ca2+參與下，使腺苷酸環(huán)化酶受抑制，降低血小板內(nèi)cAMP水平，導(dǎo)致炎癥發(fā)展。,致熱原引起體溫升高與下丘腦PGE的合成與釋放。抑制下丘腦體溫中樞的PGE的合成，可使體溫恢復(fù)到正常。故非甾類抗炎藥也具有解熱的作用。,氫化可的松,地塞米松,習(xí)題,1.乙酰水楊酸的貯存方法是_。2.阿司匹林中的游離水楊酸是由(1)_ (2)_兩方面引入的。3.對(duì)乙酰氨基酚的的結(jié)構(gòu)式是_，主要用途是_。4.阿司匹林的合成是以_為原料，在酸催化下經(jīng)醋酐乙?；频?。5.解熱鎮(zhèn)痛藥按結(jié)構(gòu)類型,可分為(1)_類(2)_類和水楊酸類。,6.非甾體抗炎藥物可分為以下五類：(1)_ (2)_吲哚乙酸類；芳基烷酸類；苯并噻嗪類。7阿司匹林為_性藥物，口服后體內(nèi)主要吸收部位是_。8.撲熱息痛藥物中應(yīng)檢查( )雜質(zhì)的含量。 A.對(duì)乙酰氨基酚 B.對(duì)氨基酚 C.水楊酸 D.對(duì)氨基苯甲酸 E.醋酸9.雙氯芬酸鈉屬于哪類藥物( ) A.鄰氨基苯甲酸類 B.吲哚乙酸類 C.芳基烷酸類 D.吡唑烷酮類 E.苯胺類,10.在阿司匹林合成中產(chǎn)生的可引起過(guò)敏反應(yīng)的副產(chǎn)物是（）。A.乙酰水楊酸酐 B.吲哚 C.苯酚 D.水楊酸苯酯11.吡唑酮類藥物具有的藥理作用是（）。A.鎮(zhèn)靜催眠 B.解熱鎮(zhèn)痛抗炎 C.抗菌D.抗病毒12.關(guān)于阿司匹林的下列說(shuō)法不正確的是( )。A副作用是對(duì)胃粘膜的刺激作用B為解熱鎮(zhèn)痛藥物C阿司匹林在中性水溶液中穩(wěn)定，不易水解D分子中含有羧基和酯鍵,13.下列哪種性質(zhì)與布洛芬相符?( )A在酸性或堿性條件下均易水解B因結(jié)構(gòu)中含有手性中心，不用消旋體供臨床使用C易溶于水，味微苦D可溶于氫氧化鈉溶液中14.下列哪個(gè)藥物不屬于非甾體抗炎藥？（）A.布洛芬B.萘普生 C.對(duì)