肝功能不全與合理用藥.ppt課件

.,肝功能不全與合理用藥,.,主要內(nèi)容,.,1、肝功能異常對藥物代謝的影響,肝臟是機體最大的代謝、解毒器官，也是最重要的藥物代謝部位。雖然許多組織都能進行藥物代謝，但是藥物主要的代謝反應(yīng)幾乎都發(fā)生在肝臟。,肝臟的病理生理狀態(tài)可以影響藥物在體內(nèi)的代謝過程，從而影響藥物的療效和不良反應(yīng)。同時藥物代謝過程中的產(chǎn)物，也可以造成肝損害。,.,1.1影響肝功能的病因,.,1.2肝功能障礙時的病理生理改變,.,肝血流量下降側(cè)支循環(huán)的建立蛋白質(zhì)合成減少生物轉(zhuǎn)化功能障礙膽汁排泄障礙,病理生理改變,藥動學(xué)變化,吸收,分布,代謝,排泄,.,1.3吸收,.,.,首過效應(yīng)與肝提取率,口服藥物在吸收過程中，藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化作用，使部分藥物被代謝，最終進入體循環(huán)的原形藥物量減少的現(xiàn)象，稱為“首過效應(yīng)”（firstpasseffect)。引起首過消除減少的原因主要有：門靜脈高壓、門體分流導(dǎo)致肝臟血流減少，進入肝臟的藥物量減少；肝病時肝細胞對藥物的提取率下降,.,藥物在肝中減少的比例可用肝提取率描述：CA：進入肝的藥濃；CV：流出肝的藥濃ER：01ER高的藥物，受肝血流量影響大；首過效應(yīng)顯著。ER低的藥物，則受血漿蛋白結(jié)合率影響大。,.,.,病例1,2011年，加拿大醫(yī)學(xué)會雜志上一篇文章指出，對于服用鈣離子拮抗劑的患者（尤其是老年患者），若聯(lián)用紅霉素、克拉霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，可能增加低血壓和休克的風(fēng)險。原因是大環(huán)內(nèi)酯類藥物通過抑制CYP3A4酶，降低鈣拮抗劑的首過效應(yīng)或清除率，延緩其代謝，增加藥物引起低血壓及休克的發(fā)生率。,.,患者，75歲，男性，患冠心病伴高血壓30余年，血壓最高時達180/100mmHg。長期服用硝苯地平20mgbid，依那普利10mgqd，血壓控制尚可。近日因患者出現(xiàn)上呼吸道感染，醫(yī)生給予琥乙紅霉素0.5gtid。隨后，患者訴出現(xiàn)陣發(fā)性頭暈、黑矇就診，查BP80/50mmHg，因擬診心衰入院，后用多巴胺靜滴維持血壓。,.,與首關(guān)代謝有關(guān)的重要藥物,.,1.4分布,.,.,效應(yīng)結(jié)果：高蛋白結(jié)合率的藥物：游離藥物濃度顯著升高Vd低療效顯著影響毒副反應(yīng)低蛋白結(jié)合率的藥物：游離藥物濃度變化不明顯,.,肝硬化時游離型藥物濃度改變（%）,.,1.5代謝,.,肝功能損害程度與藥物代謝酶的內(nèi)在清除率的關(guān)系,藥物清除率隨肝病程度加重而降低不同藥代酶的內(nèi)在清除率降低速度及程度不一致a.下降慢且程度較小CYP2D6、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶中、重度肝損時才降低重度肝損時尚有50%以上b.降低快而明顯CYP3A4、CYP2C19輕度肝損時明顯降低重度肝損時保留不到20%,.,.,1.6排泄,肝臟疾病或膽道梗阻時，由于膽汁分泌減少或膽汁淤積，都能影響藥物經(jīng)膽汁排泄。膽汁排泄藥物體內(nèi)蓄積,.,.,2、肝功能異常時的合理用藥,2.1肝功能不全患者用藥時需考慮藥動學(xué)特征和各種病理因素代謝途徑和代謝酶的活性；肝提取率；蛋白結(jié)合率；肝血流灌注的變化；肝臟疾病引起的肝內(nèi)和肝外分流；肝病類型。,.,肝功能不全時需要調(diào)整劑量的藥物具有中度或高蛋白結(jié)合率肝提取率高(EH0.77)主要經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為有活性藥物而發(fā)揮作用主要經(jīng)膽汁排泄治療窗窄，肝臟疾病容易使藥物濃度過低不能達到應(yīng)有的療效或者濃度過高而引起不良反應(yīng),.,2.2用藥原則,盡量選擇不經(jīng)肝臟代謝和對肝臟毒性小的藥物精簡用藥，少用或不用無特異性治療作用的藥物避免選用前體藥物，直接選用活性母藥評估肝功能程度，結(jié)合藥物肝臟清除程度，選擇用藥充分考慮肝功能障礙時機體對藥物敏感性的變化,.,2.3根據(jù)CTP評分調(diào)整藥物劑量,1964年，Child和Turcotte提出了肝功能損害分級系統(tǒng)Child-Turcotte評分，用于肝硬化患者門體分流術(shù)風(fēng)險的預(yù)測。該分級系統(tǒng)采用腹水、腦病、營養(yǎng)狀況、血清膽紅素和血清白蛋白五項指標(biāo)，將肝硬化患者分為A、B、C級。,.,Child-Turcotte評分方法,.,此評分已得到廣泛臨床應(yīng)用，存在的局限性包括:非連續(xù)性評分;主觀性強，評估腹水、腦病、營養(yǎng)狀況為非量化指標(biāo)，受主觀因素影響較大主觀指標(biāo)；各項指標(biāo)獨立評價。,.,1973年，Pugh對Child-Turcotte評分方法進行改良，用客觀指標(biāo)凝血酶原時間(PT)替代了主觀指標(biāo)營養(yǎng)狀況，并按照病情輕重程度將5項指標(biāo)進一步計為1、2、3分。5項指標(biāo)的分值之和為CTP分值，5-6分為CTP評分A級或輕度肝功能不全，7-9分為CTP評分B級或中度肝功能不全，10-15分為CTP評分C級或重度肝功能不全。,.,Child-Turcotte-Pugh評分方法,.,由于CTP評分分級簡單，在過去40多年中廣泛地應(yīng)用肝移植手術(shù)前的肝功能評價和肝硬化患者的預(yù)后評估。FDA和EMA分別于2003年和2005年發(fā)布了藥物在肝功能不全患者中的藥動學(xué)研究指南，均推薦使用CTP評分評價肝功能。,.,根據(jù)CTP評分調(diào)整劑量的藥物,.,對于尚無肝功能不全患者藥動學(xué)研究資料的藥物，CTPA級患者應(yīng)用該藥物時劑量減半；CTPB級患者劑量減75%，同時還應(yīng)考慮根據(jù)藥效和毒性調(diào)整劑量；CTPC級患者應(yīng)使用經(jīng)臨床試驗證實安全性好或藥動學(xué)不受肝病影響或可進行有效監(jiān)測的藥物。,.,2.4根據(jù)生化結(jié)果調(diào)整藥物劑量,在排除其他臟器的病變時，測定轉(zhuǎn)氨酶被認為是反映肝細胞損害的標(biāo)準(zhǔn)試驗，有1%的肝細胞破壞，則血清中轉(zhuǎn)氨酶水平升高1倍。ALT比AST更敏感，診斷靈敏度分別為96%和71%。,.,使用生化檢查結(jié)果評估肝功能不全時，常常用其超出正常值上限(ULN)的倍數(shù)來表示。ALT3ULN可作為肝損害的敏感而特異指標(biāo)，若ALT8-10ULN或者ALT3ULN且TBIL2ULN則是預(yù)測嚴重肝損害的特異指標(biāo)，表明肝臟實質(zhì)細胞受到損害。,.,采用生化指標(biāo)劃分肝功能不全的嚴重程度,注:a:無癥狀；b:同時出現(xiàn)疲勞、惡心、嘔吐、右上腹痛、發(fā)熱、發(fā)疹或嗜酸細胞增多。,.,生化指標(biāo)與肝功能損害分型,.,在排除其他因素后，如果ULNALTASTAPBIL3UNL，考慮減少藥物劑量或加保肝藥如葡醛內(nèi)酯、肌苷等，并進行密切監(jiān)測；而當(dāng)ALTASTAPVBIL3ULN時，則應(yīng)考慮停藥，并禁用化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的藥物。,.,基于生化檢驗結(jié)果進行劑量調(diào)整方法及部分藥物,.,肝功能不全時制定給藥方案的流程示意圖,.,病例2,病歷資料患者，男，63歲，因幾天前出現(xiàn)反復(fù)頭脹、胸悶、咯痰，活動時加重入院。5年前發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓、冠心病、2型糖尿病，2年前曾患急性肝炎，已治愈。入院查體：血壓190/105mmHg，雙肺聽診呼吸音重，雙肺中下部可聞及少許細濕啰音。心率84次/min，心律齊無雜音。腹部四肢無異常體征。,.,胸部X片：雙下肺見斑片狀浸潤陰影，伴有胸腔積液，考慮雙下肺炎癥；實驗室檢查：WBC8.63109/L，N0.796；ALT125u/L，AST92u/L，空腹血糖7.5mmol/L，餐后血糖12.4mmol/L，BUN6.60mmol/L，Cr97umol/L，尿酸345umol/L。眼檢：老年性白內(nèi)障。入院診斷：肝功能不全、原發(fā)性高血壓、2型糖尿病、肺部感染、老年性白內(nèi)障。,.,用藥分析肺部感染開始給予頭孢唑林bid，應(yīng)用72h后，聽診肺部仍有啰音，加用左氧氟沙星200mg，靜脈滴注，bid。由于頭孢唑林和左氧氟沙星都主要經(jīng)腎臟排泄,肝功能減退時不需要調(diào)整劑量,因此也被認為是肝功能不全時的安全藥物。,.,2.糖尿病患者有糖尿病史5年。原服二甲雙胍、阿卡波糖,血糖一直控制不佳。入院后連續(xù)測定空腹血糖、餐后血糖均高于正常。鑒于此種情況，同時考慮磺脲類、雙胍類、噻唑烷二酮衍生物等降糖藥皆有一定肝功能損害。藥師建議使用磺脲類降糖藥。格列喹酮：特點為95%經(jīng)肝臟代謝格列美脲：主要經(jīng)CYP450酶氧化代謝格列齊特：主要特點為經(jīng)腎排出,.,3.高血壓糖尿病并發(fā)高血壓的患者