藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥學(xué).ppt

1、第二章 藥物代謝動(dòng)力學(xué) Pharmacokinetics,Department of Pharmacology,機(jī)體對(duì)藥物的處置過(guò)程,血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律 藥-時(shí)關(guān)系 藥動(dòng)學(xué)重要參數(shù),本章節(jié)內(nèi)容,吸收 absorption 分布 distribution 代謝 metabolism 排泄 excretion,第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程,Free,Bound,組織器官,游離型藥,結(jié)合型藥,吸收,排泄,肝（生物轉(zhuǎn)化）,分布,藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) Drug Transport,Cell membrane,一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體,水溶性分子,水性通道,脂溶性分子,水溶擴(kuò)散（濾過(guò)）,脂溶擴(kuò)散,載體

2、轉(zhuǎn)運(yùn),載體,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)/易化擴(kuò)散,藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式,被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),Question 影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散的因素有哪些？,絕大數(shù)藥物是弱酸性或弱堿性 且不同體液環(huán)境pH不同。,HA,A,H+,細(xì)胞膜內(nèi)外兩側(cè)存在電位差（膜電位）,因此，藥物在體液中均有不同程度的解離，帶有不同程度的電荷,Question:藥物在體內(nèi)分子態(tài)或離子態(tài)的多少取決于什么?,+ OH,OH,藥物在體內(nèi)解離多少,主要取決于： 體液的pH；藥物本身的酸堿度（以pKa表示）,影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散主要因素？,膜兩側(cè)濃度差,取決于藥物的pKa和體液的pH值,藥物的脂溶性,Question 1.藥物pKa 怎樣計(jì)算？ 2.細(xì)胞內(nèi)外兩側(cè)pH值

3、不同，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)達(dá)平衡時(shí),細(xì)胞膜兩側(cè)濃度有什么不同?,藥物的解離度,藥物所處環(huán)境的pH值,弱酸類(lèi)藥物在體內(nèi)的解離,根據(jù)Handerson-Hasselbalch公式,弱堿類(lèi)藥物在體內(nèi)的解離,10 PH-pka=,對(duì)弱堿性藥物,10pka-pH =,對(duì)弱酸性藥物,離子型 ,分子型,BH ,B,If A-= HA or B=BH+ - pKa =pH,pKa：弱酸弱堿類(lèi)藥物在50%解離時(shí)的溶液的pH 值,10 PH-pka=,10pka-pH =,A,HA,離子型 ,分子型,一般來(lái)講,藥物的pKa是固定的,藥物在體液中解離的多少取決于?,pKa越小，酸性越強(qiáng),Cell membrane,A + H+

4、HA,HAH+ + A,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸鈉 (Cromolyn Sodium)：pKa=2,100001,101,膜兩側(cè)不同pH狀態(tài)，弱酸藥物運(yùn)轉(zhuǎn)達(dá)平衡時(shí)，膜兩側(cè)濃度比較：,藥物總量 (分子型+離子型),Cell membrane,BH+ B+ H+,pH=3.4,pH=5.4,1,1,102,104,10001,101,膜兩側(cè)不同pH狀態(tài)，弱堿性藥物運(yùn)轉(zhuǎn)達(dá)平衡時(shí)膜兩側(cè)濃度比較：,藥物總量 (分子型+離子型),例：某堿性藥物 pKa=7.4,BH+ B+ H+,跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的規(guī)律 弱酸性藥物在酸性環(huán)境中解離少，分子態(tài)多，易通 過(guò)生物膜，到堿性側(cè)；弱堿性藥物則相反。

5、 由于膜兩側(cè)pH不同，當(dāng)分布達(dá)平衡時(shí)膜兩側(cè)的藥量 會(huì)有相當(dāng)大的差異。,Summary - 體液的pH影響藥物的吸收、分布及排泄,酸吸收主要在酸性環(huán)境，堿吸收主要在堿性環(huán)境 酸更易在堿性中排泄，堿更易在酸性中排泄,意義 酸化或堿化尿液,減少重吸收，增加排泄， 用于解救中毒。 如弱酸性藥苯巴比妥中毒的解救；弱堿性藥物美加 明的解救。,Question 1.什么樣的藥物容易排出至偏酸性的乳汁中？ 2.尿液是酸性的，要減少酸性藥物的重吸收,如何處理？ 3.某人過(guò)量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法 加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？,藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體,是藥物載體的一種，根據(jù)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的不同， 轉(zhuǎn)運(yùn)體分二種

6、： 攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體-如小腸的寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體(PEPT1) 外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體-如P-糖蛋白（P-gp）,聯(lián)合用藥時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)體可能是藥物相互作用的靶點(diǎn),二、 藥物的吸收及給藥途徑,吸收(absorption) 藥物從用藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過(guò)程。 影響藥物吸收的因素,給藥途徑(),藥物理化性質(zhì) 脂溶性解離度分子量,氣霧吸入腹腔注射舌下給藥肌肉注射 皮下注射口服直腸給藥皮膚給藥,不同給藥途徑的吸收速度,特點(diǎn)：A . 最常用(方便；適中pH；吸收面大等) B. 主要吸收部位:小腸 C. 存在首關(guān)消除/首關(guān)代謝/首過(guò)效應(yīng) (first pass elimination/first pass metabolism /Fi

7、rst Pass Effect),消化道給藥,口服,胃腸道各部位吸收面積(m2) 口腔 0.5-l .0 直腸 0.02 胃 0.1-0.2 小腸 100 大腸 0.04-0.07,藥物在吸收進(jìn)入體循環(huán)前，在經(jīng)過(guò)肝、腸壁及肺時(shí)，部分被代謝或排泄，使進(jìn)入體循環(huán)的有效藥量減少的現(xiàn)象 。 pass through liver before reaching circulation undergo metabolism by liver,Question 首過(guò)消除的意義？,首過(guò)消除,舌下（ sublingual (SL) = under tongue ） Onset rapid absorbed di

8、rectly into blood.,直腸,特點(diǎn) 無(wú)首過(guò)代謝 吸收面積小，吸收量有限,Is there a first pass effect?,特點(diǎn) 存在部分首過(guò)代謝,經(jīng)肺泡吸收 吸收最快（表面積大；與血液只隔肺泡上皮和 毛細(xì)血管內(nèi)皮；血流量大），如吸入麻醉藥,消化道外給藥,經(jīng)皮膚吸收-局部作用 經(jīng)注射部位吸收-全身作用 經(jīng)鼻粘膜、支氣管或肺泡吸收,3.制劑因素(自學(xué)),溶液劑乳劑混懸劑散劑膠囊劑片劑,指藥物從血循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)組織器官的過(guò)程。 影響分布的主要因素,D + P,DP,Free drug,bound drug,三、分布(distribution ) 及藥物與血漿蛋白結(jié)合, D與P結(jié)

9、合的特點(diǎn) 可逆性(結(jié)合) 差異性(結(jié)合率) 暫時(shí)失去藥理活性(結(jié)合型藥物不能通過(guò)生物膜) 非特異性、飽和性及競(jìng)爭(zhēng)性(置換),血漿蛋白結(jié)合率(藥物與血漿蛋白的結(jié)合),白蛋白 脂蛋白 -酸性糖蛋白,A .華法令(99%) +保泰松(98% ),臨床意義,前者可被后者置換,游離華法令濃度明顯增高,結(jié)合率下降1%時(shí)，其藥物效應(yīng)在理論上可增加100%,B .磺胺藥+膽紅素（內(nèi)源性）,出血,后者可被前者置換,血液中膽紅素明顯升高,新生兒 核黃疸癥,For example,意義：,尤其是血漿蛋白結(jié)合率高、消除慢、治療指數(shù)低、分布容積小的藥物,藥物與血漿蛋白的結(jié)合，對(duì)預(yù)測(cè)藥物的作用、毒性及藥物間的相互作用，調(diào)

10、整藥物劑量和合理用藥具有重要意義,C .當(dāng)血液中血漿蛋白過(guò)少（如慢性腎炎、肝硬化）或變質(zhì)（如尿毒癥）時(shí)，也可因與藥物結(jié)合的血漿蛋白下降，而發(fā)生藥物作用增強(qiáng)和中毒事件,細(xì)胞屏障 A. 血腦屏障（Blood Brain Barrier）,炎癥可增加其通透性 有利于藥物透過(guò)。 急性高血壓或靜脈注射高滲溶液可降低BBB功能,通透性一般毛細(xì)血管,藥物不易透過(guò)自我保護(hù),B .胎盤(pán)屏障 (placental barrier ) 對(duì)藥物的通透性與一般毛細(xì)血管無(wú)區(qū)別 水溶性藥物或解離型藥物不易進(jìn)入胎兒, 但脂溶性高的藥物易透過(guò). 孕婦慎用或禁用某些藥物 C、血眼屏障 (blood-eye barrier) 房水

11、、晶狀體、玻璃體等組織濃度低， 故應(yīng)局部用藥效果較好。,PH=7.0 OH HA,PH= 7.4 BOH H+A,question： 酸性藥物中毒如何處理？為什么？,偏酸性 PH= 6.8,OH,HA,H+A,Cell,blood vessel,nephric tubule, 體液的pH值和藥物的解離度(見(jiàn)圖),器官組織的血流量 首先向血流豐富的器官分布； 再分布(redistribution)是指?jìng)€(gè)別藥物可首先向 血流量大的器官分布，然后再向血流量少、但脂溶性 更強(qiáng)的組織轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象,藥物與組織的親和力 親和力強(qiáng)，藥物分布多，藥物濃度高。 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體 如轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)止瀉藥洛哌丁胺的影響,中樞P-g

12、p外排作用，使單用的洛哌丁胺不易進(jìn)入中樞,奎尼丁-抑制P-gp的外排作用 奎尼丁+洛哌丁胺，洛哌丁胺不能外排，則可進(jìn)入中樞,代謝的方式與步驟 相反應(yīng) 氧化、還原、水解（多產(chǎn)生無(wú)活性的代謝產(chǎn)物） 相反應(yīng)：結(jié)合（增加代謝產(chǎn)物的極性，利于排泄）,四. 生物轉(zhuǎn)化或代謝(biotransformation/ metabolism),藥物在體內(nèi)多種藥物代謝酶（尤其肝藥酶）作用 下，化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的過(guò)程。,轉(zhuǎn)歸 作用減弱或消失(絕大數(shù)藥物) 作用增強(qiáng)，某些藥物必須經(jīng)代謝后才能發(fā)揮作用(少數(shù)) 毒性增加(如乙酰氨基酚過(guò)量,極少數(shù)) 親脂親水(極性增加),2.代謝所需酶,特點(diǎn)：特異性低 活性有限 個(gè)體差異大

13、易受藥物的誘導(dǎo)和抑制,專(zhuān)一性酶 如ChE, MAO等 非專(zhuān)一性酶肝藥酶,混合功能氧化酶系統(tǒng)（肝微粒體細(xì)胞色素-P450酶系）,代謝的部位及其催化酶： 1.部位 主要部位：肝 肝外部位：intestines, kidneys, brain 等,代謝的影響因素,1.遺傳因素 2.環(huán)境因素,酶的誘導(dǎo) 酶的抑制,3.生理因素和營(yíng)養(yǎng)因素 4.病理因素,苯巴比妥 (誘導(dǎo)劑酶活性),藥酶的誘導(dǎo),某些藥物可使酶的量或活性增加，引起合用的底物 代謝加速，其藥理作用減弱（多數(shù)）或增強(qiáng),血藥濃度,雙香豆素 (酶底物),代謝加速,代謝產(chǎn)物,作用,酶的自身誘導(dǎo) 有些藥物本身就是其誘導(dǎo)的藥酶的底物，在反復(fù) 應(yīng)用后，使藥酶

14、活性增加，自身代謝加速。,苯巴比妥 (誘導(dǎo)劑酶活性),血藥濃度,代謝加速,代謝產(chǎn)物,作用,氯霉素 (酶抑制劑酶活性),血藥濃度,甲糖寧 (酶底物),代謝減慢,代謝產(chǎn)物,作用,某些藥物可使酶的量或活性降低，引起合用的底物 代謝減慢，其藥理作用增強(qiáng)（多數(shù)）。,酶的抑制,Question 酶的誘導(dǎo)或抑制其意義表現(xiàn)在哪些方面?,五、藥物的排泄(excretion) 1、腎臟排泄 藥物排泄的主要器官 腎小球?yàn)V過(guò),轉(zhuǎn)運(yùn)形式被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 排泄物-原型藥物和代謝產(chǎn)物,腎小管(近曲小管)主動(dòng)分泌,特異性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,分泌葡萄糖和氨基酸,陰離子(酸性藥物離子),陽(yáng)離子(堿性藥物離子),非特異性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,分泌,Questi

15、on 原形藥物和代謝產(chǎn)物分別經(jīng)腎排泄有什么意義？,有競(jìng)爭(zhēng)否？,轉(zhuǎn)運(yùn)形式,丙磺舒+青霉素,青霉素,噻嗪類(lèi)+尿酸,痛風(fēng),丙磺舒+頭孢噻啶,腎毒性,Question:腎小管的主動(dòng)分泌對(duì)臨床用藥有何影響?,排泄減慢,排泄減慢,作用作用時(shí)間延長(zhǎng),作用增強(qiáng) 作用時(shí)間延長(zhǎng),高尿酸血癥,排泄減慢,對(duì)于經(jīng)非特異性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制轉(zhuǎn)動(dòng)的藥物：如果經(jīng)同一機(jī)制分泌，因競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制,腎小管的重吸收 增加重吸收，可延長(zhǎng)作用時(shí)間，但可致蓄積中毒 減少重吸收，能降低中毒可能，但作用時(shí)間縮短。 減少重吸收的措施：？,改變尿液pH值。,2、消化道排泄 直接經(jīng)胃腸排泄 酸性藥物易經(jīng)腸排泄； 堿性藥物易經(jīng)胃排泄 Why?,如大

16、量應(yīng)用嗎啡(pka=7.9)后，擴(kuò)散進(jìn)入胃（pH:1.5-2.5），洗胃可減少中毒。,Liver-bile,Hepatic duct,Gall,Common bile duct,Duodenum,excrete,Circulation,經(jīng)膽汁排泄(Biliary excretion),肝腸循環(huán)(hepato-enteral cycle),定義：分泌到膽汁內(nèi)的藥物或代謝產(chǎn)物，經(jīng)膽道或膽總管排入腸道，在腸道水解，再經(jīng)腸上皮細(xì)胞重新吸收經(jīng)肝到血循環(huán)。,經(jīng)門(mén)靜脈吸收,膽小管肝左右管 肝總管膽囊,十二脂腸,食物刺激,意義 促進(jìn)肝腸循環(huán)，可延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間； 中斷肝腸循環(huán),可加速其排泄，減少中毒的可能。

17、如考來(lái)烯胺(消膽胺)解救強(qiáng)心苷中毒。,3、乳汁排泄 乳汁pH略低于血漿 堿性藥物部分可自乳汁排泄， 非電解質(zhì)類(lèi)藥物如尿素、乙醇易進(jìn)入乳汁,注！ 從乳汁排泄量較多的藥物應(yīng)注意對(duì)乳兒的影響。,4.其它排泄途徑,消除,用藥劑量 機(jī)體消除能力,單位時(shí)間消除藥量 取決于血藥濃度高低,用藥量機(jī)體最大消除能力,(單位時(shí)內(nèi)消除恒定藥量),藥物以最大消除能力消除,零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除,一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除,Summary,體內(nèi)過(guò)程,吸收 分布 代謝 排泄,米-曼氏速率過(guò)程,第二節(jié) 藥物的速率過(guò)程,一、藥動(dòng)學(xué)基本原理 藥動(dòng)學(xué)模型（自學(xué)） 消除速率過(guò)程 1.一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程 2.零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程 3.米-曼氏速率過(guò)程,1.一級(jí)動(dòng)力

18、學(xué)過(guò)程 (first-order kinetic process) 又稱(chēng)一級(jí)速率過(guò)程,定義:藥物在某房室或某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與該房室 或該部位的藥量或濃度的一次方成正比.,注: 只要按濃度梯度控制的簡(jiǎn)單擴(kuò)散都符合一級(jí)動(dòng)力學(xué), 多數(shù)藥物消除屬一級(jí)動(dòng)力學(xué),?,一級(jí)動(dòng)力學(xué)又稱(chēng)線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程, 亦稱(chēng)劑量非依賴(lài)速率過(guò)程,特點(diǎn) 藥物消除呈指數(shù)衰減, 單位時(shí)間內(nèi)消除的百分比不變(等比消除), 單位時(shí)間內(nèi)消除的量(消除速率隨時(shí)間下降),轉(zhuǎn)運(yùn)?,半衰期、總體清除率恒定，與劑量或藥物 濃度無(wú)關(guān),藥-時(shí)曲線下面積與給藥劑量成正比,按相同劑量相同間隔時(shí)間給藥，約5個(gè)半衰期 達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，5個(gè)半衰期藥物從體內(nèi)基本消除,2、

19、零級(jí)動(dòng)力學(xué),定義:藥物自某房室或某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與該房室 或該部位的藥量或濃度的零次方成正比。,=Ke,特點(diǎn) 消除速率與劑量或濃度無(wú)關(guān).即恒量消除或等量消除,半衰期、總體清除率不恒定，劑量增加,半衰期 超比延長(zhǎng),總體清除除率超比減少,藥-時(shí)曲線下面積與給藥劑量成無(wú)正比關(guān)系, 量增加,曲線下面積超比增加,藥物代謝酶 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體 藥物與血漿蛋白的結(jié)合,飽和,零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程的原因,零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)? 任何耗能的逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物,劑量過(guò)大, 均可出現(xiàn)飽和和限速,稱(chēng)容量限速過(guò)程,按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物,增加劑量,可能導(dǎo)致中毒,零級(jí)動(dòng)力學(xué)與米-曼氏速率過(guò)程又稱(chēng)非線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程. 半衰期隨

20、劑量改變而改變, 亦稱(chēng)劑量依賴(lài)性速率過(guò)程,定義:一級(jí)動(dòng)力學(xué)向零級(jí)動(dòng)力學(xué)移行的過(guò)程,一級(jí)動(dòng)力學(xué)與零級(jí)動(dòng)力學(xué)互相移行的過(guò)程,?,3.米-曼氏速率過(guò)程,二、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其基本計(jì)算方法,半衰期 表觀分布容積 藥-時(shí)曲線下面積 生物利用度 總體清除率 穩(wěn)態(tài)濃度與平均穩(wěn)態(tài)濃度,t1/2反映藥物在體內(nèi)的消除速率. 按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物t1/2計(jì)算 (見(jiàn)書(shū)P30) t1/2 =0.693/ ke (ke是消除速率常數(shù)) 故按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物t1/2恒定.,半衰期（half life ,t1/2） 1 .定義 血漿藥物濃度降低一半所需時(shí)間稱(chēng)半衰期。,t1/2,按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物t1/2的計(jì)算(見(jiàn)書(shū)P2

21、2) t1/2 =0.5C0 k0 t1/2 C0 故按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物t1/2與血漿初始濃度成正 比，即給藥劑量越大, t1/2越長(zhǎng).,確定給藥間隔時(shí)間的依據(jù),措施 多數(shù)情況：間隔時(shí)間 T1/2 若T1/2過(guò)短藥物毒性小 增加藥物劑量，間隔時(shí)間 T1/2 若T1/2過(guò)短藥物毒性大 靜脈滴注,預(yù)計(jì)連續(xù)給藥后血漿濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度及停藥后藥 物從體內(nèi)基本消除時(shí)間（4- 5 T1/2）。,2. 臨床意義,恒量機(jī)體消除器官的機(jī)能狀態(tài)。,Give 100 mg of a drug 1 half-life 50 2 half-lives 25 3 half-lives .12.5 4 half-live

22、s 6.25 5 half-lives 3.125 6 half-lives 1.56,50 %,10025 100,10012.5 100,1003.125 100,1006.25 100,1001.56 100,消除百分比,100=75%,100=87.5%,100=96.875%,100=93.75%,100=98.44%,1.定義 體內(nèi)藥物總量按血漿濃度推算時(shí)所需體液容積,表觀分布容積（Vd）,可估計(jì)藥物在體內(nèi)的分布程度和組織的攝取程度,根據(jù)Vd，可計(jì)算達(dá)到期望血漿藥物濃度（ C） 所需的給藥劑量（A）,2.意義,根據(jù) 上述公式,已知Vd和 C ，求D,1、一次給藥的藥-時(shí)曲線,血藥濃

23、度-時(shí)間曲線下面積(藥-時(shí)曲線下面積),使Cmax保持在MTC和MEC之間，選擇恰當(dāng)?shù)慕o藥途徑,使藥物吸收速度不能過(guò)快或過(guò)慢,Question 1.靜脈給藥與分次給藥(一次性用藥)的藥時(shí)曲線有區(qū)別在哪里? 2.藥時(shí)曲線對(duì)臨床有什么指導(dǎo)意義?,1.升枝 反映以吸收為主的吸收相。,2.降枝 反映藥物的消除相，其坡度越陡，表示消除越快，藥物在 體內(nèi)蓄積越少；坡度越平緩，消除越慢，體內(nèi)蓄積越多，越 易致蓄積毒。,4.Cmax (峰值濃度，保持在MECMTC) 給藥速度（吸收越快）， Cmax越高； 當(dāng)達(dá)Cmax時(shí)，吸收速度=消除速度,曲線本身的含義,3.Tpeak 越短，藥物吸收越快 ，其坡度越陡，達(dá)到的峰值濃度越高； 反之吸收越慢，曲線越平坦，達(dá)到的峰值濃度越低。,hrs,Plasma concentration,AUC,Area under curve, 生物利用度（ bioavailability ,F ） P31,定義:藥物活性成分從制劑釋放吸收進(jìn)入血循環(huán)的 相對(duì)量及速度。,絕對(duì)和相對(duì)生物利用度,相對(duì)生物利用度,絕對(duì)生物利用度,吸收程度用AUC表示,吸收速度