藥品穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

1、1.1 術(shù)語1.1.1 長期穩(wěn)定性試驗(yàn)（long term stability testing）在控制的環(huán)境條件下（接近實(shí)際條件）留樣，并定期進(jìn)行檢驗(yàn)。其目的為了確認(rèn)適當(dāng)?shù)馁A存條件及制定產(chǎn)品有效期或復(fù)驗(yàn)期提供依據(jù)。1.1.2 加速穩(wěn)定性試驗(yàn)（Accelerated stability testing）通過使用超常的貯存條件來加速產(chǎn)品化學(xué)降解或物理變化。評估在運(yùn)輸期間短期的貯存條件與標(biāo)簽上規(guī)定的條件不符時(shí)，可能會(huì)造成對產(chǎn)品質(zhì)量的影響；是對長期穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的補(bǔ)充。1.1.3 影響因素試驗(yàn)1.1.4 是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解

2、途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。1.2 穩(wěn)定性年度計(jì)劃1.2.1 QC經(jīng)理根據(jù)生產(chǎn)品和QA的要求，種制訂年度穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃，包括：品名、規(guī)格、批次、批號(hào)、試驗(yàn)方式、穩(wěn)定性試驗(yàn)項(xiàng)目及方法、責(zé)任人等。1.2.2 穩(wěn)定性計(jì)劃經(jīng)QC經(jīng)理審核，交質(zhì)量部負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)方可生效。1.3 原料藥影響因素試驗(yàn)1.3.1 原料藥進(jìn)行該試驗(yàn)。用一批代表性的原料藥進(jìn)行，將樣品除去包裝后，平放在稱量瓶或培養(yǎng)皿中攤成5 mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10 mm厚薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)，考察各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況。1.3.2 高溫試驗(yàn)溫度分別選擇40、60兩個(gè)溫度水平。將樣品在60溫度下

3、放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。若樣品無明顯變化，則不進(jìn)行40條件下的試驗(yàn)；若樣品有明顯變化(如含量下降5%，鑒別不明顯，外觀色澤變化大等)，則須在40條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。1.3.3 高濕試驗(yàn)選擇相對濕度為75%5%、90%5%兩個(gè)濕度水平（T=25）。將樣品置于相對濕度90%5%條件下（裝KNO3飽和溶液的干燥器中，用封口膠密封）放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后樣品的重量，若樣品無明顯變化，則不進(jìn)行75%5%條件下的試驗(yàn)；若樣品有明顯變化(如含量下降5%，鑒別不明顯，外觀色澤變化大、吸濕增重5%以上等)，

4、則須在相對濕度75%5%條件下（裝有NaCl飽和溶液的干燥器中，用凡士林密封）同法進(jìn)行試驗(yàn)。1.3.4 強(qiáng)光照射試驗(yàn)將樣品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為4500 lx500 lx的條件下放置10天，于第5和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，特別要注意樣品的外觀變化。1.3.5 取樣數(shù)量以上試驗(yàn)取樣量為全檢用量的10倍。1.4 原料藥的穩(wěn)定性試驗(yàn)1.4.1 樣品批數(shù)規(guī)定 長期穩(wěn)定性試驗(yàn)1）正常生產(chǎn)的產(chǎn)品每年至少留1批；2）新產(chǎn)品或注冊產(chǎn)品，取工藝驗(yàn)證的3個(gè)連續(xù)批號(hào)；3）生產(chǎn)工藝有重大改變、返工等明顯影響質(zhì)量的情況，至少留1批進(jìn)行試驗(yàn)。4）工藝驗(yàn)證至少留3個(gè)連

5、續(xù)批號(hào)。 加速穩(wěn)定性試驗(yàn)新產(chǎn)品或注冊產(chǎn)品，取工藝驗(yàn)證的3個(gè)連續(xù)批號(hào)。1.4.2 穩(wěn)定性留樣數(shù)量除有特殊規(guī)定，穩(wěn)定性試驗(yàn)取樣量為檢驗(yàn)次數(shù)2倍全檢用量，每次至少保證有2倍的化驗(yàn)量。如按照常規(guī)試驗(yàn)頻次，進(jìn)行36個(gè)月的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)需要14倍的全檢用量，加速穩(wěn)定性試驗(yàn)需要8倍的全檢用量。0月數(shù)據(jù)采用產(chǎn)品初次檢驗(yàn)或放行檢驗(yàn)的數(shù)據(jù)。1.4.3 貯存條件 原料藥的應(yīng)當(dāng)在貯存條件下進(jìn)行，評價(jià)其熱穩(wěn)定性和對濕度的敏感性。貯存條件和研究時(shí)間的長度應(yīng)足以包括貯存、運(yùn)輸和以后的使用。 貯存條件根據(jù)原料藥穩(wěn)定性、日常貯存條件選擇。 一般條件的穩(wěn)定性試驗(yàn)試驗(yàn)貯存條件申報(bào)的最少時(shí)間期限長期試驗(yàn)252/60%5%RH12個(gè)月

6、中間試驗(yàn)302/65%5%RH6個(gè)月加速試驗(yàn)402/75%5%RH6個(gè)月 對溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中（48）保存，此種藥物的長期、加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的貯存條件：試驗(yàn)貯存條件申報(bào)的最少時(shí)間期限長期試驗(yàn)5312個(gè)月加速試驗(yàn)252/60%5%RH6個(gè)月 擬定在冰柜保存的原料藥試驗(yàn)貯存條件申報(bào)的最少時(shí)間期限長期試驗(yàn)-20 512個(gè)月 樣品模擬市場包裝，分別放入長期和加速條件的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中?；蜻m宜的冰箱或冰柜中。 試驗(yàn)所持續(xù)的時(shí)間長短和放置條件應(yīng)充分考慮今后的貯存、運(yùn)輸和隨后使用的整個(gè)過程。 穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的溫度和相對濕度均采用自動(dòng)記錄的方式，至少每10分鐘記錄一次。冰箱或冰柜的溫度每天至少記錄

7、2次。 每天有專人巡回檢查試驗(yàn)箱是否正常，檢查溫度與相對濕度是否在規(guī)定的范圍之內(nèi)，并填寫設(shè)備使用記錄。1.4.4 穩(wěn)定性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 制定的基本原則: 穩(wěn)定性試驗(yàn)的樣品應(yīng)符合產(chǎn)品的放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)選擇藥典標(biāo)準(zhǔn)或注冊標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。 分析方法在穩(wěn)定性試驗(yàn)的過程中，為保持檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的一致性及數(shù)據(jù)的可比性，分析方法中途不得改變。要采用藥典的或已驗(yàn)證的，具有穩(wěn)定性指示性的分析方法進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。 藥典或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)升級，應(yīng)安排新的批號(hào)，按照現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。 檢驗(yàn)項(xiàng)目的選擇原則1） 貯存時(shí)易變化，可能影響質(zhì)量、安全和有效性的項(xiàng)目，包括物理、化學(xué)和微生物試驗(yàn)的項(xiàng)目。2） 至少包括穩(wěn)定性試驗(yàn)重點(diǎn)考察項(xiàng)目

8、和品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)選定的項(xiàng)目，如選擇外觀、熔點(diǎn)、溶液外觀、pH、干燥失重或水分、含量、有關(guān)物質(zhì)等；3） 貯存期間不會(huì)發(fā)生變化的項(xiàng)目：如重金屬、殘?jiān)?、硫酸鹽等項(xiàng)目，在首次和末次測定。4） 鑒別項(xiàng)目和殘留溶劑首次檢查。5） 首次0月數(shù)據(jù)可依據(jù)放行時(shí)該批的全檢數(shù)據(jù)。1.4.5 檢驗(yàn)頻次長期穩(wěn)定性試驗(yàn)按第一年每3個(gè)月，第二年每6個(gè)月，以后每年1次的檢驗(yàn)頻次，即0，3，6，9，12，18，24，36個(gè)月等，檢驗(yàn)至復(fù)驗(yàn)期或有效期后一年。加速穩(wěn)定性試驗(yàn)按0，1，2，3，6個(gè)月的頻次進(jìn)行檢驗(yàn)，不穩(wěn)定產(chǎn)品增加檢驗(yàn)的頻次。1.4.6 檢驗(yàn)周期 檢驗(yàn)周期內(nèi)的時(shí)間規(guī)定，以首次檢驗(yàn)的日期為準(zhǔn)，長期試驗(yàn) 1年內(nèi)最多延后5天檢

9、測，1年后最多延后10天檢測；加速試驗(yàn)6個(gè)月內(nèi)最多延后3天，不得提前檢驗(yàn)。1.5 原輔料根據(jù)化學(xué)性質(zhì)和使用經(jīng)驗(yàn)，制定符合實(shí)際貯存條件、合理的、短期容易接受的復(fù)驗(yàn)期。除非特殊品種需要，不必通過穩(wěn)定性試驗(yàn)確定復(fù)驗(yàn)期。1.6 粗品、中間體可在實(shí)際貯存的條件下，制定合理的復(fù)驗(yàn)期。在規(guī)定的復(fù)驗(yàn)期內(nèi)，對外觀、含量及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中具有穩(wěn)定性指示性的項(xiàng)目進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。1.7 在穩(wěn)定性數(shù)據(jù)未知的新產(chǎn)品、不穩(wěn)定品種，除增加按照以上要求進(jìn)行重點(diǎn)考察項(xiàng)目的試驗(yàn)外，定期從批批留樣中抽查1-2批樣品，考察外觀和含量等項(xiàng)目有無明顯變化。1.8 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評價(jià)1.8.1 穩(wěn)定性合格的標(biāo)準(zhǔn)是：產(chǎn)品在貯存期間符合穩(wěn)定性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。1

10、.8.2 在加速條件下的6個(gè)月的試驗(yàn)里出現(xiàn)“明顯改變”時(shí)，應(yīng)當(dāng)增加中間條件試驗(yàn)。中間儲(chǔ)存條件下的試驗(yàn)應(yīng)包括所有測試項(xiàng)目。1.8.3 “明顯變化”情況如下： 超過起始含量或效價(jià)測試值的5%； 任何降解超過可接受的范圍； 外觀和物理特性不滿足可接受的標(biāo)準(zhǔn)（如顏色等）； pH值超出可接受標(biāo)準(zhǔn)。1.8.4 檢測周期結(jié)束后，對含量、有關(guān)物質(zhì)等可量化項(xiàng)目，尤其質(zhì)量有較大變化的產(chǎn)品要做趨勢分析。采用趨勢分析和統(tǒng)計(jì)的方法，確定產(chǎn)品的有效期或復(fù)驗(yàn)期。有時(shí)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示降解和變異非常小，這時(shí)通常不必進(jìn)行正式的統(tǒng)計(jì)分析，只需提供正當(dāng)?shù)睦碛伞?.8.5 有效期或復(fù)驗(yàn)期的統(tǒng)計(jì)分析按長期試驗(yàn)測定數(shù)值，以標(biāo)示量(%)對時(shí)間

11、進(jìn)行直線回歸，得回歸方程，求出各時(shí)間點(diǎn)標(biāo)示量的計(jì)算值(y)，然后計(jì)算標(biāo)示量(y)95%單側(cè)可信限的置信區(qū)間，yz式中：N數(shù)組 tN-2為概率0.05，自由度N-2的t單側(cè)分布值 S= Q=Lyy-bLxy；b為直線斜率；Lyy為y的離差平方和；Lxy為xy離差乘積之和。 Lyyy2-(y)2/N Lxyxy-(x)(y)/NX0給定自變量；X自變量x的平均值取質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的含量低限與置信區(qū)間下界線相交點(diǎn)對應(yīng)的時(shí)間，即為原料藥的有效期或復(fù)驗(yàn)期。如果3批分析結(jié)果差別較小，則取平均值為有效期或復(fù)驗(yàn)期；如果差別比較大，則取最短的為有效期或復(fù)驗(yàn)期。1.9 檢驗(yàn)記錄、臺(tái)帳的要求檢驗(yàn)臺(tái)帳包括：檢驗(yàn)項(xiàng)目、指標(biāo)、檢驗(yàn)頻次、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)等，數(shù)據(jù)來源于原始記錄，臺(tái)帳的內(nèi)容真實(shí)無涂改。無內(nèi)容的項(xiàng)目填寫“N/A”。1.10 檢驗(yàn)偏差要求1.10.1 化驗(yàn)員按照周期檢驗(yàn)后，檢測數(shù)據(jù)應(yīng)與前面的