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文檔簡介

1、藥物臨床試驗的一般考慮指導(dǎo)原則和Clindata解讀,2019.3.25,有關(guān)藥物臨床試驗的一般考慮指導(dǎo)原則,我們應(yīng)該仔細(xì)對每個字進行詳細(xì)研究和閱讀,充分理解CFDA對臨床試驗的一般考慮,盡最大可能避免臨床試驗的風(fēng)險,保證新藥快速上市。以下是本指導(dǎo)原則詳細(xì)內(nèi)容和Clindata的解讀,序言,目 錄,CONTENTS,概 述,臨床試驗基本原則,臨床研發(fā)計劃中的方法學(xué)考慮,單個臨床試驗的考慮,01,概 述,藥物臨床試驗的一般考慮指導(dǎo)原則(以下稱指導(dǎo)原則),是目前國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于研究藥物在進行臨床試驗時的一般考慮。制定本指導(dǎo)原則的目的是為申請人和研究者制定藥物整體研發(fā)策略及單個臨床試驗提

2、供技術(shù)指導(dǎo),同時也為藥品技術(shù)評價提供參考。另外,已上市藥品增加新適應(yīng)癥等進行臨床試驗時,可參照本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則主要適用于化學(xué)藥物和治療用生物制品?!綜lindata解讀:概述描述了指導(dǎo)原則是CFDA在進行臨床試驗時的一般考慮,制定的目的以及適用范圍,02,臨床試驗基本原則,一)受試者保護 1執(zhí)行相關(guān)法律法規(guī) 藥物臨床試驗必須遵循世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言,執(zhí)行國家食品藥品監(jiān)督管理總局公布的藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范等相關(guān)法律法規(guī)。【Clindata解讀:滿足合規(guī)性】 2應(yīng)具備的安全性基礎(chǔ) 開展任何臨床試驗之前,其非臨床研究或以往臨床研究的結(jié)果必須足以說明藥物在所推薦的人體研究中有可接受的安全

3、性基礎(chǔ)?!綜lindata解讀:具備人體安全性,在整個藥物研發(fā)過程中,應(yīng)當(dāng)由藥理毒理專家和臨床專家等動態(tài)地對藥理毒理數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)進行評價,以評估臨床試驗可能給受試者帶來的安全性風(fēng)險。對于正在或?qū)⒁M行的臨床試驗方案,也應(yīng)進行必要的調(diào)整?!綜lindata解讀:藥理毒理專家和臨床專家對藥理毒理數(shù)據(jù)和臨床試驗做動態(tài)評估,比如DSMB或者IDMC都是很好的動態(tài)監(jiān)測的方法,這里強調(diào)過程管理和動態(tài)管理,保證受試者安全性,參與藥物臨床試驗的有關(guān)各方應(yīng)當(dāng)按各自職責(zé)承擔(dān)保護受試者職責(zé)?!綜lindata解讀:強調(diào)保護受試者安全責(zé)任明確,二)臨床試驗基本方法 1臨床試驗一般規(guī)律 藥物研發(fā)的本質(zhì)在于提出有效性、

4、安全性相關(guān)的問題,然后通過研究進行回答。臨床試驗是指在人體進行的研究,用于回答與研究藥物預(yù)防、治療或診斷疾病相關(guān)的特定問題。通常采用兩類方法對臨床試驗進行描述?!綜lindata解讀:臨床試驗的定義,按研發(fā)階段分類,將臨床試驗分為期臨床試驗、期臨床試驗、期臨床試驗和期臨床試驗?!綜lindata解讀:臨床試驗分類】 按研究目的分類,將臨床試驗分為臨床藥理學(xué)研究、探索性臨床試驗、確證性臨床試驗、上市后研究?!綜lindata解讀:臨床試驗分類】 兩個分類系統(tǒng)都有一定的局限性,但兩個分類系統(tǒng)互補形成一個動態(tài)的有實用價值的臨床試驗網(wǎng)絡(luò)(圖1,圖1.臨床研發(fā)階段與研究類型間的關(guān)系,實心圓代表在某一研發(fā)

5、階段最常進行的研究類型,空心圓代表某些可能但較少進行的研究類型,概念驗證(Proof ofConcept,POC)是指驗證候選藥物的藥理效應(yīng)可以轉(zhuǎn)化成臨床獲益,一般在早期臨床研究階段進行,用以探索安全耐受劑量下有效性的信號,降低臨床開發(fā)風(fēng)險。 本指導(dǎo)原則采用以研究目的分類為主線對臨床試驗進行描述。 臨床藥理學(xué)研究的目的是評價耐受性,明確并描述藥代動力學(xué)及藥效學(xué)特征,探索藥物代謝和藥物相互作用,以及評估藥物活性。【Clindata解讀:臨床藥理學(xué)研究目的,探索性臨床試驗的研究目的是探索目標(biāo)適應(yīng)癥后續(xù)研究的給藥方案,為有效性和安全性確證的研究設(shè)計、研究終點、方法學(xué)等提供基礎(chǔ)?!綜lindata解讀

6、:探索性臨床試驗研究目的】 確證性臨床試驗的研究目的是確證有效性和安全性,為支持注冊提供獲益/風(fēng)險關(guān)系評價基礎(chǔ),同時確定劑量與效應(yīng)的關(guān)系。【Clindata解讀:確證性臨床試驗研究目的,上市后研究的目的是改進對藥物在普通人群、特殊人群和/或環(huán)境中的獲益/風(fēng)險關(guān)系的認(rèn)識,發(fā)現(xiàn)少見不良反應(yīng),并為完善給藥方案提供臨床依據(jù)?!綜lindata解讀:上市后研究目的,2以目標(biāo)為導(dǎo)向的臨床研發(fā)【Clindata解讀:臨床研發(fā)需要明確目標(biāo)】 在藥物臨床研發(fā)策略上,應(yīng)采用以目標(biāo)為導(dǎo)向的臨床試驗研發(fā)模式。整個臨床研發(fā)計劃要設(shè)定明確的終極目標(biāo)與清晰的研究路徑;每個具體的臨床試驗應(yīng)有明確的試驗?zāi)康?3階段性臨床試驗決

7、策【Clindata解讀:根據(jù)臨床試驗結(jié)果及時調(diào)整研發(fā)策略】 臨床試驗的過程,是一個不斷決策的過程。在每個臨床試驗結(jié)束后,都應(yīng)及時進行階段性獲益與風(fēng)險評估,以決定終止或繼續(xù)進行臨床研發(fā)。如有數(shù)據(jù)提示有明確風(fēng)險(缺乏有效性或存在安全性問題),臨床試驗應(yīng)盡早終止。如果數(shù)據(jù)提示研究藥物有研發(fā)前景,臨床試驗應(yīng)在已有研究數(shù)據(jù)支持的基礎(chǔ)上,逐步向前推進。臨床研發(fā)計劃應(yīng)隨,著研究結(jié)果而作適當(dāng)調(diào)整,例如,臨床有效性驗證的研究結(jié)果可能提示需要進行更多人體藥理學(xué)研究。在某些情況下,根據(jù)臨床試驗篩選結(jié)果,需要放棄或改變原來擬定的適應(yīng)癥,4規(guī)范臨床試驗過程 臨床試驗應(yīng)科學(xué)地進行設(shè)計、實施和分析,保證試驗過程規(guī)范、結(jié)果

8、科學(xué)可靠,并完整真實地呈現(xiàn)在臨床試驗報告中。 5安全性的總體考慮【Clindata解讀:強調(diào)安全性總體考慮,一般臨床試驗重點在有效性上,特別是樣本量計算方面也需要保證足夠的樣本量和足夠長的暴露時間,一般情況下,臨床試驗中樣本量估算是基于有效性考慮,對于安全性評價的樣本量不一定充分。安全性評價應(yīng)有足夠多的樣本量和足夠長的暴露時間。在評價非危重病人長期用藥的安全性時,一般應(yīng)遵循如下原則,在藥物臨床研發(fā)階段,應(yīng)定性和定量地描述藥物的安全性特征,臨床試驗中用于安全性觀察的時限,建議與臨床擬長期用藥的時限一致。為充分暴露藥物的安全性隱患,進行樣本量設(shè)定時應(yīng)考慮以下幾點:(1)藥物的暴露時限;(2)暴露時

9、限內(nèi)藥物不良事件發(fā)生的時間和程度;(3)不良事件隨著治療時間延長的變化趨勢,一般情況下,對于長期用藥的非危重病人,暴露常見不良事件所需總樣本量約為1500例(包括短期暴露)。首次不良事件常在最初幾個月內(nèi)出現(xiàn),以臨床治療期6個月為例,約需要300600例樣本量來暴露常見的不良事件發(fā)生率(例如:總體發(fā)生率在0.5%5%)和變化趨勢(增加或減少)。隨治療時間延長,一些不良事件發(fā)生頻率和強度有所增加,也有一些嚴(yán)重不良事件出現(xiàn)在藥物治療6個月后,發(fā)現(xiàn)此類不良事件需要100例患者至少暴露12個月。 在一些特殊情況下,尚需要根據(jù)實際情況擴大(減少)樣本量或延長觀察周期,03,臨床研發(fā)計劃中的方法學(xué)考慮,三、

10、臨床研發(fā)計劃中的方法學(xué)考慮 申請人在開展臨床試驗前應(yīng)制定整體臨床研發(fā)計劃。臨床研發(fā)計劃主要考慮兩個方面的內(nèi)容,一方面是考慮非臨床研究中是否具備充足的數(shù)據(jù),來指導(dǎo)臨床試驗設(shè)計中對臨床受試者安全性和有效性的考量,以及用于臨床試驗的研究藥物是否具有穩(wěn)定的質(zhì)量基礎(chǔ)。另一方面是在以目標(biāo)為導(dǎo)向的整體臨床設(shè)計思路下,如何設(shè)計不同階段及不同研究目的臨床試驗,一)開展臨床試驗的基礎(chǔ) 1非臨床研究 非臨床研究的設(shè)計應(yīng)關(guān)注與后續(xù)臨床試驗相關(guān)的因素:(1)計劃在各受試者中的藥物總暴露量及持續(xù)時間;(2)藥物特征(例如:長半衰期);(3)目標(biāo)適應(yīng)癥;(4)在特殊人群中使用(例如:育齡婦女);(5)給藥途徑。 綜合已有的

11、毒理、藥理、藥代動力學(xué)等非臨床研究結(jié)果,以判斷非臨床研究數(shù)據(jù)對擬進行的臨床試驗的支持程度(具體參照相關(guān)指導(dǎo)原則,1)安全性研究【Clindata解讀:人體試驗前需要有非臨床安全性數(shù)據(jù)支持】 在首次進行人體臨床試驗前,應(yīng)對非臨床藥代動力學(xué)、藥理學(xué)及毒理學(xué)數(shù)據(jù)進行綜合評價。非臨床研究數(shù)據(jù)必須能提供足夠的信息用于確定人體起始劑量和安全的暴露時間,同時也能提供研究藥物的藥理學(xué)及毒理學(xué)作用的信息,2)藥理學(xué)及藥代動力學(xué)研究 非臨床研究數(shù)據(jù)是開展臨床試驗的基礎(chǔ),同時也會對臨床試驗的研究方向產(chǎn)生影響。在進行臨床試驗前,申請人一般應(yīng)獲取以下非臨床研究信息:藥物主要作用的藥理學(xué)依據(jù)(藥物作用機制,包括生物標(biāo)志物

12、等分子靶點研究等);劑量效應(yīng)或濃度效應(yīng)關(guān)系,以及作用持續(xù)時間;可能的臨床有效給藥途徑;一般藥理學(xué),包括藥物對主要器官系統(tǒng)的藥理作用和生理學(xué)效應(yīng);研究藥物的吸收、分布、代謝和排泄;必要時,還需要相關(guān)藥物基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等研究,2研究藥物的質(zhì)量 應(yīng)充分地描述用于臨床試驗的處方特性,包括任何可獲得的生物利用度數(shù)據(jù)。處方應(yīng)與藥物研發(fā)的不同階段相匹配。較為理想的是,提供的制劑應(yīng)適用于進行一定劑量范圍內(nèi)的系列研究。在藥物研發(fā)期間,可能使用一種藥物的不同處方,利用生物等效性或其他方法將不同制劑關(guān)聯(lián)起來,對解讀整個研發(fā)計劃中臨床研究的結(jié)果是相當(dāng)重要的,二)臨床試驗研發(fā)進程 1臨床藥理學(xué)研究 新藥上市申請應(yīng)

13、有臨床藥理學(xué)研究支持對藥物的安全性和有效性的評估。研究內(nèi)容主要包括藥物對人體的效應(yīng)(藥效學(xué)和不良反應(yīng))、人體對藥物的處置(藥代動力學(xué))、藥物代謝及物質(zhì)平衡、劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系、藥物相互作用、藥物基因組學(xué)、定量藥理學(xué)、特殊人群的臨床藥理學(xué)、群體藥代動力學(xué)等。在不同臨床試驗階段,臨床藥理學(xué)的研究任務(wù)和內(nèi)容又各不相同,臨床藥理學(xué)研究一般在早期臨床試驗階段進行,也可以根據(jù)藥物研發(fā)需要在其他階段進行。臨床藥理學(xué)研究通常是非治療目的,一般在健康志愿者中進行,以減少疾病本身對結(jié)果判定的影響。但是,有些藥物,如:細(xì)胞毒類藥物,對健康人群有危害,只能在患者中進行研究。 臨床藥理學(xué)研究通常采用隨機、盲法、對照

14、的試驗設(shè)計,有些情況也可采用其他設(shè)計,1)耐受性試驗 人體耐受性試驗,是為了確定人體最大耐受劑量,也可發(fā)現(xiàn)最初出現(xiàn)的人體不良反應(yīng)的性質(zhì)。給藥方式包括單劑量和多劑量。 在進行人體耐受性試驗前,應(yīng)掌握兩個方面的信息,一個是非臨床研究評價結(jié)論,另一個是研究藥物或類似藥物已有的臨床研究或文獻信息。這些信息對于估算人體試驗的安全起始劑量,選擇監(jiān)測臨床不良反應(yīng)的指標(biāo)具有重要意義,確定人體安全的起始劑量 耐受性臨床試驗起始劑量的確定參考有關(guān)指導(dǎo)原則和相關(guān)方法(包括定量藥理學(xué)方法等)。 人體首次臨床試驗的最大推薦起始劑量(Maximum Recommended Starting Dose,MRSD),應(yīng)是預(yù)期

15、在人體不出現(xiàn)不良反應(yīng)的劑量。以起始臨床劑量給藥時應(yīng)避免在人體出現(xiàn)不良反應(yīng),同時選擇的劑量應(yīng)允許以合理的速度和梯度迅速達到耐受性臨床試驗的終止目標(biāo)(如:基于評價耐受性、藥效學(xué)或藥代動力學(xué)特點的判斷指標(biāo),耐受性試驗終止的考慮 應(yīng)在人體耐受性試驗前,設(shè)定耐受性試驗終止標(biāo)準(zhǔn),即出現(xiàn)哪些不良事件或者達到什么暴露濃度時,劑量遞增試驗應(yīng)終止。 設(shè)定終止標(biāo)準(zhǔn)時幾點考慮:在健康志愿者進行試驗時,盡量不要給受試者帶來健康危害。應(yīng)根據(jù)藥物擬定的目標(biāo)適應(yīng)癥人群的特點,確定終止試驗的標(biāo)準(zhǔn)。另外,對于一些具有潛在高風(fēng)險藥物,還要特別關(guān)注來自動物實驗的安全性數(shù)據(jù)與人體安全性之間是否可能存在的種屬差異。特別是對于生物制劑以及

16、基于新機理、新靶點、新的信號通路等研發(fā)的藥物,單次和多次給藥耐受性研究 在藥物首次用于人體時,一般應(yīng)首先計算和確定MRSD,然后再進行該劑量的單次給藥耐受性試驗。對于存在潛在嚴(yán)重安全性風(fēng)險的藥物,應(yīng)考慮到由于可參考的安全性數(shù)據(jù)有限,動物實驗結(jié)果與人體之間可能存在的差別等,首次人體耐受性試驗應(yīng)在少數(shù)個體進行試驗,如生物大分子藥物,首例耐受性試驗應(yīng)從單個受試者開始,在得到了安全性數(shù)據(jù)后再決定進行以后的試驗,以降低風(fēng)險和保護受試者。試驗實施機構(gòu)應(yīng)具備相應(yīng)的設(shè)施設(shè)備和人員,一般情況下,多次給藥耐受性試驗通常在單次耐受性試驗獲得結(jié)果后再開展,并且通常在獲得了單次給藥的人體藥代動力學(xué)試驗結(jié)果后進行。單次耐

17、受性試驗和單次藥代動力學(xué)試驗結(jié)果應(yīng)能夠指導(dǎo)多次給藥耐受性試驗的設(shè)計,如劑量選擇及給藥方式的確定,給藥與進餐的關(guān)系,不良反應(yīng)的性質(zhì)和程度等,許多情況下,在單次給藥耐受性試驗的同時可進行單次藥代動力學(xué)研究,多次給藥的藥代動力學(xué)研究與多次給藥的耐受性試驗同時進行。耐受性試驗屬于臨床早期的安全性探索試驗,為獲得更為可靠的研究結(jié)果,如果條件允許建議盡量采用隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗設(shè)計,2)藥代動力學(xué)研究 藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄特征的研究通常貫穿整個研發(fā)計劃。初步確定這些藥代動力學(xué)特征是臨床藥理學(xué)研究的一個重要目標(biāo)。藥代動力學(xué)研究可參照相關(guān)指導(dǎo)原則,藥代動力學(xué)可以通過多個獨立研究進行評價

18、,也可以作為藥效學(xué)、安全性和耐受性研究的組成部分進行評價。藥代動力學(xué)的研究在評價藥物的系統(tǒng)暴露、分布、清除率、預(yù)測原型藥物或其代謝物可能的蓄積及潛在的藥物間相互作用等方面尤為重要,進行單次給藥的藥代動力學(xué)研究,旨在了解藥物在人體的吸收速度和程度、給藥劑量與藥物濃度的關(guān)系、藥物的半衰期等特點。在獲得藥物單次藥代動力學(xué)研究結(jié)果后再進行多次給藥的藥代動力學(xué)研究,以了解重復(fù)給藥后藥物的吸收程度、藥物達到穩(wěn)態(tài)濃度的時間、藥物在體內(nèi)的蓄積程度等。一般情況下,單次藥代動力學(xué)研究獲得的藥物半衰期的結(jié)果,可以為多次給藥藥代動力學(xué)的給藥間隔設(shè)定提供重要的信息,如對于半衰期短的藥物,多次給藥研究中藥物24小時的給藥

19、次數(shù)可能會需要多次,還需要結(jié)合其他數(shù)據(jù)如藥物的作用機制等進行綜合分析和判斷,為了解藥物劑量與濃度的關(guān)系,應(yīng)至少進行低、中、高三種劑量的單次和多次給藥的藥代動力學(xué)研究,劑量在MRSD與最大可耐受劑量之間。 對于口服藥物,一般均應(yīng)研究食物對生物利用度的影響,這對于可能改變釋放行為的藥物更為重要。一般情況下,在單次給藥藥代動力學(xué)研究中,應(yīng)選擇一個合適的劑量進行食物對藥物影響的研究,特殊人群藥代動力學(xué)信息也應(yīng)考慮在研究范圍之內(nèi),例如:臟器功能障礙(腎臟或肝臟疾患)患者、老年人、兒童、妊娠期及哺乳期婦女及人種亞組等。 在以后的各期研究中可能還需要進行包括群體藥代動力學(xué)在內(nèi)的,不同類型的藥代動力學(xué)研究,以

20、回答針對性更強的問題,3)藥效學(xué)評價 如前文所述,根據(jù)開發(fā)藥物特征,藥效學(xué)研究和血藥濃度效應(yīng)研究可以在健康志愿者或患者中進行。如果有適宜的測定方法,在患者中依據(jù)藥效學(xué)數(shù)據(jù)可以對藥物活性與潛在有效性進行早期評估,而且還能為隨后開展的,在目標(biāo)適應(yīng)癥人群中進行的給藥劑量和給藥方案的確定提供依據(jù),2探索性臨床試驗 首次在患者中進行以探索有效性為目的臨床試驗時,可認(rèn)為是探索性臨床試驗的開始。 探索性臨床試驗通常對受試者進行嚴(yán)格篩選,以保證受試者人群的同質(zhì)性,并對受試者進行嚴(yán)密監(jiān)測。 早期的探索性臨床試驗可采用多種研究設(shè)計,包括平行對照和自身對照。隨后的臨床試驗通常是隨機化和對照研究,探索性臨床試驗的一個

21、重要目標(biāo)是為確證性臨床試驗確定給藥劑量和給藥方案。早期探索性臨床試驗常采用劑量遞增設(shè)計,以初步評價藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系。針對所探討的適應(yīng)癥,后期探索性臨床試驗常采用公認(rèn)的平行組劑量效應(yīng)設(shè)計。探索性臨床試驗所使用的藥物劑量,通常低于臨床藥理學(xué)研究所提示的最大耐受劑量,如果高于該劑量,應(yīng)補充開展相應(yīng)的臨床藥理學(xué)研究,以提供必要的數(shù)據(jù)支持,探索性臨床試驗的其他目的包括對可能在下一步臨床研究中設(shè)定的研究終點、治療方案(包括合并給藥)和目標(biāo)人群(例如:輕度、重度疾患比較)的評價,這些目的可通過亞組數(shù)據(jù)和多個研究終點分析來實現(xiàn),其分析結(jié)果可用于進一步的探索性臨床試驗或確證性臨床試驗,3確證性臨床試驗 把確定

22、治療獲益作為試驗的首要目的。 確證性臨床試驗是為了進一步確證探索性臨床試驗所得到有關(guān)研究藥物有效和安全的初步證據(jù),其目的在于為獲得上市許可提供足夠的證據(jù)。研究內(nèi)容涉及劑量效應(yīng)關(guān)系的進一步探索,或?qū)Ω鼜V泛人群、疾病的不同階段,或合并用藥的研究。對于預(yù)計長期服用的藥物,藥物延時暴露的試驗通常在確證性臨床試驗進行,盡管此類研究可能開始于探索性臨床試驗。關(guān)于長期用藥和老年人用藥臨床安全性數(shù)據(jù)的考慮,本指導(dǎo)原則未予以闡述。確證性臨床試驗需要為完善藥物說明書提供重要的臨床信息。在確證性臨床試驗同時可進行群體藥代動力學(xué)研究、藥物基因組學(xué)研究等,4上市后研究 根據(jù)研究目的,藥品上市后研究可以分為兩類:(1)監(jiān)

23、管部門要求:用以描述所有依據(jù)法規(guī)等提出上市后研究的要求,包括必須進行的上市后安全性研究和注冊批件中要求完成的研究內(nèi)容;(2)自主實施:除監(jiān)管部門要求以外,申請人或第三方承諾或自行實施的研究。上市后研究通常包括以下內(nèi)容:附加的藥物間相互作用、長期或大樣本安全性、藥物經(jīng)濟學(xué),以及進一步支持藥物用于許可的適應(yīng)癥的終點事件研究等(例如:死亡率/發(fā)病率的研究等,根據(jù)研究目的和內(nèi)容,宜選擇適當(dāng)?shù)难芯磕P突蚬ぞ邅黹_展相應(yīng)工作。研究方法包括臨床藥理學(xué)研究、臨床試驗、觀察性藥物流行病學(xué)研究和薈萃分析等。不同的研究方法所得結(jié)果價值不同,解決的問題也不同,5補充申請事項 在獲得最初的藥品上市許可后,遵循相關(guān)法律法規(guī)

24、等可以進行新適應(yīng)癥和改變適應(yīng)癥的研究、新給藥方案、新給藥途徑、或其他患者人群的研究。如果是新劑量、新處方或合并用藥研究,應(yīng)增加臨床藥理學(xué)研究。使用原始研發(fā)計劃中或上市后研究及應(yīng)用中的數(shù)據(jù),有可以省略某些研究的可能性,三)特殊考慮 1藥物代謝產(chǎn)物研究 對于主要活性代謝產(chǎn)物應(yīng)進行鑒別,進行相應(yīng)的藥代動力學(xué)研究。 2藥物相互作用研究 如果藥物間有潛在的相互作用,建議在早期臨床研究階段進行藥物間相互作用研究。若藥物經(jīng)常合并使用,有必要在非臨床研究或在人體試驗(若可能)中進行藥物相互作用研究,這對已知能改變其他藥物吸收或代謝的藥物,或自身藥代行為會受其他藥物影響的藥物尤為重要,3特殊人群 與普通人群比較

25、,特殊人群的獲益與風(fēng)險比可能有所不同,或者預(yù)計需要調(diào)整給藥劑量或給藥時間,此種特殊人群,應(yīng)進行專門的臨床試驗。在腎臟和肝臟功能不全患者中的藥代動力學(xué)研究對評價可能發(fā)生的藥物代謝或排泄的改變至關(guān)重要(參照相關(guān)指導(dǎo)原則,1)在妊娠期婦女中的研究 如果研究藥物不計劃用于妊娠期,妊娠期婦女應(yīng)被排除在研究之外。如果患者在臨床試驗期間懷孕,一般應(yīng)終止試驗,及時報倫理委員會備案,并對妊娠期、胎兒和兒童進行隨訪評價。同樣,計劃用于妊娠期的藥物臨床研究涉及妊娠期婦女,妊娠期、胎兒和兒童的隨訪評價也非常重要,2)在哺乳期婦女中的研究 如果可行,應(yīng)檢測藥物或其代謝產(chǎn)物在人乳中的分泌。如果哺乳期婦女被招募進入臨床試驗

26、,應(yīng)同時監(jiān)測藥物對其嬰兒的影響,如果必要,并對該兒童進行隨訪,3)在兒童中的研究 需要進行的研究內(nèi)容,取決于現(xiàn)有對藥物的認(rèn)知,以及由成人和其他年齡組兒童外推的可能性。某些藥物可能在早期研發(fā)階段就用于兒童。 對于期望用于兒童的藥物,應(yīng)在適宜的兒童年齡組進行評價。如果臨床試驗涉及到兒童,應(yīng)從高年齡組開始,然后再擴展至低年齡組,4藥物基因組學(xué)研究 藥物基因組學(xué)研究可在非臨床研究階段開始。早期臨床試驗中,與基因組相關(guān)的用藥劑量、有效性或安全性的數(shù)據(jù)雖然受到樣本量的限制缺乏確定性,但為后期臨床試驗(確證性臨床試驗)的藥物劑量和受試人群的選擇提供了依據(jù)。從研發(fā)策略來講,在早期臨床試驗中運用準(zhǔn)確有效的給藥劑

27、量,選擇合理的患者亞群,結(jié)合敏感且精準(zhǔn)的藥效動力學(xué)生物標(biāo)志物,或合理的替代性臨床終點,研究者可以盡早獲知有關(guān)藥物對靶點的直接調(diào)節(jié)作用,了解對疾病的有效性等信息,從而達到機理驗證,或概念驗證的目的??赡転檠邪l(fā)的決策和導(dǎo)向提供臨床依據(jù),04,單個臨床試驗的考慮,四、單個臨床試驗的考慮 在計劃臨床試驗的目的、設(shè)計、實施、分析以及撰寫報告時,應(yīng)遵循以下原則。在研究開始實施前,每一部分應(yīng)明確寫入臨床試驗方案中。 (一)目的 應(yīng)清晰地闡述臨床試驗?zāi)康摹ER床試驗?zāi)康目梢允窃u價藥代動力學(xué)參數(shù),可以是評價藥物的藥理、生理和生化效應(yīng),也可以是探索或確證研究藥物的有效性或安全性,二)設(shè)計 合理的臨床試驗設(shè)計是獲得有

28、價值結(jié)論的前提。臨床試驗設(shè)計包括平行對照、成組序貫、交叉、析因、適應(yīng)性設(shè)計等,一般建議采用平行對照設(shè)計。為達到臨床試驗?zāi)康?,申請人?yīng)清晰描述受試人群,選擇合理的對照,闡述主要和次要終點,應(yīng)提供樣本量估算依據(jù)。根據(jù)臨床癥狀、體征和實驗室檢查指標(biāo)評價安全性的方法亦應(yīng)描述。設(shè)計方案中應(yīng)說明對提前終止試驗的受試者的隨訪程序。統(tǒng)計分析計劃參照相關(guān)指導(dǎo)原則,1受試人群的選擇 選擇受試人群應(yīng)考慮到研究的階段性和適應(yīng)癥以及已有的非臨床和臨床試驗背景。在早期試驗中受試者的組群變異可以用嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)選擇相對同質(zhì)的受試者,但當(dāng)試驗向前推進時,應(yīng)擴大受試人群以反映目標(biāo)人群的治療效果。 根據(jù)研發(fā)進程和對安全性的關(guān)注程

29、度,某些試驗需要在嚴(yán)密監(jiān)控的環(huán)境中進行(如住院,除極個別情況外,受試者不應(yīng)同時參加兩個或以上的臨床試驗。如果沒有充分的時間間隔,受試者不應(yīng)重復(fù)進入臨床試驗,以確保安全性和避免延滯效應(yīng)。 育齡婦女在參加臨床試驗時通常應(yīng)采用有效的避孕措施。 對于男性志愿者,應(yīng)考慮試驗中藥物暴露對其性伴侶或后代的危害。當(dāng)危害存在時(例如:試驗涉及有誘變效力或有生殖系統(tǒng)毒性的藥物),試驗應(yīng)提供合適的避孕措施,2對照組的選擇 臨床試驗應(yīng)選擇合理的對照。對照有下列類型:安慰劑對照、陽性對照、自身對照、試驗藥物劑量間對照、無治療對照、歷史對照等。對照的選擇應(yīng)依據(jù)試驗?zāi)康亩?,在倫理學(xué)風(fēng)險可控的情況下,還應(yīng)符合科學(xué)性的要求。

30、一般建議采用安慰劑對照,如果選擇其他的對照,建議事先溝通。歷史(外部)對照通過論證后,在極個別情況下也可以采用,但應(yīng)特別注意推論錯誤可能增大的風(fēng)險,陽性對照藥物要謹(jǐn)慎選擇,一個合適的陽性對照應(yīng)當(dāng)是:(1)公認(rèn)的、廣泛使用的;(2)有良好循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的;(3)有效性預(yù)期可重現(xiàn)的。試驗設(shè)計中還應(yīng)充分考慮相關(guān)的臨床進展,3樣本量估算 試驗規(guī)模受研究疾病、研究目的和研究終點的影響。樣本量大小的估計應(yīng)根據(jù)治療作用大小的預(yù)期、變異程度的預(yù)估、統(tǒng)計分析方法、假陽性錯誤率、假陰性錯誤率等來確定。在某些情況下,確定藥物的安全性需要更大的數(shù)據(jù)集。 4研究指標(biāo) 應(yīng)明確定義研究指標(biāo),包括指標(biāo)的屬性(定性、定量、半定量),及其具體觀察方法,試驗終點是用于評價與藥代動力學(xué)參數(shù)、藥效學(xué)測定、藥物有效性和安全性等藥物作用有關(guān)的研究指標(biāo)。主要終點應(yīng)反映主要的臨床效果,應(yīng)根據(jù)研究的主要目的選擇;次要終點用于評價藥物其他作用,可以與主要終點相關(guān)或不相關(guān)。試驗終點及其分析計劃應(yīng)在研究方案中預(yù)先闡明。 替代終點是與臨床終點相關(guān)的指標(biāo),但其本身并不是臨床獲益的直接證據(jù)。僅當(dāng)替代終點極可能或已知可以合理地預(yù)測臨床終點時,替代終點才可以作為主要指標(biāo),用于評價臨床終點的方法,無論是主觀或是客觀的,其準(zhǔn)確度、精確度及響應(yīng)性(隨時間變化的靈敏度)應(yīng)是公認(rèn)的。 5偏倚控制方法

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