口服抗凝治療的進(jìn)展與實(shí)踐.ppt

1、a,1,口服抗凝治療的進(jìn)展與實(shí)踐,北京大學(xué)人民醫(yī)院 心臟中心 孫藝紅,a,2,What is new in anticoagulation,a,3,Treatment Regimens,Clopidogrel 600 mg at least 2 hours before PCI Aspirin 325 mg orally or intravenously,Clopidogrel 75-150 mg/day until discharge (3 days) 75 mg/day for at least 6 months,Aspirin 80-325 mg/day indefinitely,Dou

2、ble-blind randomization; double-dummy administration,ISAR-REACT 3,ACC 2008,a,4,Days after randomization,Cumulative incidence (,0,2,4,6,8,10,0,5,10,15,20,25,30,Primary (Quadruple) EndpointDeath, MI, UTVR, Major Bleeding,8.3,8.7,RR=0.94 95% CI, 0.77-1.15, P=0.57,Bivalirudin,UFH,ISAR-REACT 3,ACC 2008,a

3、,5,Incidence (,P=0.008,Bleeding Events,P=0.0001,P=0.15,Bivalirudin,UFH,ISAR-REACT 3,ACC 2008,a,6,支架內(nèi)血栓形成復(fù)發(fā)危險(xiǎn)高,437例患者發(fā)生一次支架內(nèi)血栓形成患者隨訪4年; 74（16.9%）例患者至少復(fù)發(fā)一次; 支架血栓復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素： 首次支架內(nèi)血栓形成后再次植入支架(OR:：4.2；95%CI, 2.3-7.6; p0.0001)， 心肌梗死病史 (OR: 2.6; 95% CI, 1.5-4.5; p0.001) 晚期血栓形成(OR: 2.1; 95% CI, 1.2-3.7; p=0.

4、0127,終生氯吡格雷治療,ACC 2008,a,7,Definite/Probable ST: Any Stent (N=12844,ACC 2008,a,8,CRUSADE Bleeding Score Nomogram,Note: Heart rate is truncated 90 mL/min; Prior Vascular disease is defined as prior PAD or stroke,ACC 2008,a,9,a,10,Who needs long-term anticoagulation,a,11,長期口服抗凝治療,心房顫動(dòng) 二尖瓣狹窄或機(jī)械瓣膜置換 深靜脈

5、血栓 肺栓塞 卵園口未閉 左室附壁血栓 心房粘液瘤 擴(kuò)張性心肌病 主動(dòng)脈斑塊 急性冠脈綜合征,a,12,靜脈血栓栓塞的預(yù)防和治療,高危住院病人的預(yù)防性抗凝 骨科等高危外科手術(shù) 內(nèi)科危重病人 DVT/PE長期治療,a,13,低危因素 中危因素 高危因素,年齡65-75歲女性 甲亢 冠心病,卒中、TIA 動(dòng)脈栓塞 風(fēng)濕性瓣膜病 人工瓣膜置換,年齡75歲 高血壓 糖尿病 心力衰竭 LVEF35%或FS25,ACC/AHA心房顫動(dòng)指南2006,a,14,心肌梗死后長期抗凝優(yōu)于單用阿司匹林,N Engl J Med 2002;347:969-74,160 mg,75 mg+INR2-2.5,INR2.8

6、-4.2,AMI,75歲，n=3630 Death, Nonfatal Reinfarction, and Thromboembolic Stroke,a,15,華法林,住手！我能再嘗試華法林嗎,a,16,凝血因子,藥理作用機(jī)制,活性 結(jié)合于磷脂表面,1.KO-reductase- warfarin 敏感 2.K-reductase -warfarin 相對抵抗,蛋白S 蛋白C,a,17,肝臟,保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苯啶磺胺二甲氧基嘧啶 胺碘酮,西咪替丁 奧美拉唑 胺碘酮,巴比土酸鹽利福平 卡馬西平,飲酒,基因,P450 CYP2C9,葉綠醌,中草藥,a,18,ACTIVE W - 主要

7、終點(diǎn)Stroke, Non-CNS Systemic Embolism, MI 2003； 31: 913-916,0,5,10,15,20,25,未預(yù)防,抗凝,抗血小板,5.5,6.7,24.2,P0.001,腦卒中發(fā)生率,P=0.316,華法林優(yōu)于阿司匹林？ 抗凝的適宜強(qiáng)度,a,27,結(jié)果 主要終點(diǎn),2.7,6.0,p=0.03,華法林 阿司匹林,RRR 56,發(fā)生率（,Ischemic Stroke Hemorrhage Neoplasia AMI HF SD Total,阿司匹林 N=369,華法林 N=335,2 0 2 1 1 2 8,1 2 1 0 0 0 4,P=NS,死亡和缺

8、血性卒中,a,28,結(jié)果：出血事件,Event Rate (,嚴(yán)重出血,嚴(yán)重 + 輕微出血,P0.05,6.86,2.44,0.0,1.49,0.0,0.89,顱內(nèi)出血,a,29,Combined Endpoint Occurrence (,隨訪（月,0,6,12,18,24,0,20,15,10,5,阿司匹林 華法林,RRR 36 ,13.0,8.4,結(jié)果：聯(lián)合終點(diǎn)事件,a,30,華法林抗凝的安全有效強(qiáng)度,INR,1.0,1.5,3.0,4.0,2.0,0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1,4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5,血栓栓塞事件發(fā)生率,出血事件

9、發(fā)生率,a,31,How to achieve the target INR,a,32,Analysis of variance P value,Beta-blockers 186(50.4)151(45.1)0.157 ACEIs 185(50.1)147(43.9)0.097 CCBs 48(13)58(17.3)0.111 Diuretics 105(28.5)79(23.6)0.142 Digoxin 145(39.3)115(34.3)0.173 Statins 63(17.1)49(14.6)0.375 nitrates89(24.1)65(19.4)0.131 Prior asp

10、irin 159(43.1) 128(38.2) 0.188 Prior warfarin 27(7.3) 28(8.4) 0.607,Aspirin N=369,Warfarin N=335,P value,中國人心房顫動(dòng)抗凝治療研究,Full Target Dosage100%68.3% 平均劑量(SD) mg 150-160 3.190.69,治療用藥,合并用藥 (例數(shù),a,33,非瓣膜病房顫住院患者華法林應(yīng)用情況,Hu D, et al. 2004 Chin J Intern Med,n=433（1月3年），平均年齡61歲，平均劑量 2.77mg0.83（1-6mg,a,34,a,35

11、,華法林維持劑量與體重的關(guān)系,77例瓣膜置換術(shù)后患者,中華心血管病雜志2005年2月第33卷第2期,a,36,華法林的劑量與年齡及體重的關(guān)系,30-40 40-50 50-60 60-70 70-80,平均每日劑量,40-80,平均每日劑量,年齡（歲,體重（kg,a,37,中國人VKORC1基因型研究,唐和年，等，中國優(yōu)生與遺傳雜志2007年第15卷第3期,a,38,VKORC1基因多態(tài)性與華法林的初始劑量相關(guān),J. Med. Genet. published online 12 Apr 2006,1542 G/G 、 2255C/C 及1173C/C純合子患者的華法林周劑量倍增27mg to

12、 47mg,a,39,華法林劑量的調(diào)整,INR 劑量調(diào)整 起始劑量 23mg（510mg） 1.5 增加劑量20% 1.5-1.9 復(fù)查，或增加劑量10%* 2.0-3.0 維持劑量 3.1-3.9 復(fù)查，或減少劑量10%* 4.0-5.0 停用一次，減少劑量10-20%，復(fù)查,尋找原因，如合并疾病和合并用藥、食物的相互作用，藥物問題，檢驗(yàn)誤差等，如一次測定在上述范圍內(nèi)可復(fù)查或暫不作調(diào)整,a,40,華法林的監(jiān)測,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,INR,4 3 2 1,加強(qiáng)監(jiān)測INR，謹(jǐn)慎增加劑量,規(guī)律監(jiān)測，注意合并藥物和疾病,a,41,Bleeding and Preve

13、ntion,a,42,嚴(yán)重出血的發(fā)生率,a,43,13559名房顫病人顱內(nèi)出血的發(fā)生率,J Am Geriatr Soc 2006;54:1231-1236,年齡 服華法林事件數(shù)（n） 率（95%CI） 未服華法林事件數(shù)（n） 率（95%CI,服華法林 未服華法林,年事件發(fā)生率（,a,44,華法林治療出血事件,10 8 6 4 2,INR,0,1.0-1.9,1.0,2.0-2.9,3.0-3.9,4.0-4.9,5.0-5.9,輕微出血 嚴(yán)重出血,5例嚴(yán)重出血事件的INRs： 4.75 , 4.98, 5.76, 5.24, 3.85,a,45,血栓栓塞和出血事件與INR,4.0 INR,血

14、栓栓塞 出血,4 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0,a,46,華法林抗凝出血事件INR監(jiān)測情況,例數(shù),a,47,華法林抗凝并發(fā)出血的危險(xiǎn)因素,p=0.259,65 62,OR=3.73 (p=0.001,a,48,接受華法林治療的房顫病人發(fā)生嚴(yán)重出血的危險(xiǎn)因素：HEMORR2HAGES,Am Heart J 2006;151:713-719,肝、腎疾病 1 酒精濫用1 惡性腫瘤1 老年1 血小板計(jì)數(shù)減少1 再次出血危險(xiǎn)2 高血壓1 貧血1 遺傳因素- 額外的跌倒危險(xiǎn)1 中風(fēng)1,a,49,INR異常升高的處理建議,a,50,Anticoagulation in spec

15、ial population,a,51,圍手術(shù)期抗凝,高危 肝素 15000U bid 低分子肝素100U/kg 術(shù)前24小時(shí)停用 靜脈滴注（1300U/h）至術(shù)前5小時(shí)停用,術(shù)前 術(shù)后,術(shù)后12小時(shí)同時(shí)給予肝素與華法林 持續(xù)45天直至INR達(dá)標(biāo),術(shù)后出血高危，肝素和低分子肝素推遲24小時(shí)或更長的時(shí)間。 對牙科操作，可以用氨甲環(huán)酸、氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝藥物,中危,術(shù)前45天停用華法林 使INR1.31.5,低危,維持劑量華法林 低劑量肝素（5000U）/低分子肝素皮下,肝素 5000U 低分子肝素3000U皮下注射每日兩次,a,52,妊娠患者的抗栓治療,除血栓低危患者，妊娠期間根據(jù)患者

16、的危險(xiǎn)分層采取抗栓治療，抗凝或阿司匹林,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,I,I,I,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,IIa,IIa,IIa,IIb,IIb,IIb,III,III,III,C,妊娠前3個(gè)月 妊娠中期 分娩前1個(gè)月,UFH IV/IH LMWH,華法林，INR 2.0-3.0,UFH IV/IH LMWH,a,53,PCI術(shù)后抗凝治療芬蘭6家醫(yī)院2003-2004調(diào)查,European Heart Jour

17、nal (2007) 28, 726732,a,54,嚴(yán)重出血 腦卒中,支架內(nèi)血栓 心肌梗死,a,55,ACC/AHA心房顫動(dòng)指南2006,PCI或血運(yùn)重建術(shù)后心房顫動(dòng) 抗凝同時(shí)給與小劑量阿司匹林（每天100mg）和/或氯吡格雷（每天75mg），但是這種方法沒有經(jīng)過評價(jià)，并且會(huì)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加。（C） 進(jìn)行PCI患者，需要中斷抗凝治療以預(yù)防外周動(dòng)脈穿刺部位的出血，但是術(shù)后因該盡早開始維生素K拮抗劑治療，并將劑量調(diào)整到目標(biāo)范圍。此時(shí)，臨時(shí)加用阿司匹林，但是維持治療應(yīng)該聯(lián)合氯吡格雷（75mg）和華法林（INR2.0-3.0）。（C） 氯吡格雷療程根據(jù)植入支架種類，某些病人可能需要12個(gè)月或更長。

18、此后，如無冠脈事件，可以單獨(dú)應(yīng)用抗凝治療。如果聯(lián)合應(yīng)用小劑量阿司匹林或氯吡格雷時(shí)，需要注意調(diào)節(jié)抗凝的劑量強(qiáng)度。（C,a,56,Goals Class I Recommendations,Managing warfarin to INR = 2.0 to 3.0 for paroxysmal or chronic atrial fibrillation or flutter is recommended, and in post-STEMI patients when clinically indicated (e.g., atrial fibrillation, left ventricula

19、r thrombus). Use of warfarin in conjunction with aspirin and/or clopidogrel is associated with increased risk of bleeding and should be monitored closely. In patients requiring warfarin, clopidogrel, and aspirin therapy, an INR of 2 to 2.5 is recommended with low dose aspirin (75 to 81 mg) and a 75

20、mg dose of clopidogrel,Antiplatelet agents/ anticoagulants: Warfarin,STEMI/PCI 2007指南更新,a,57,聯(lián)合抗血小板和抗栓治療,進(jìn)行PCI的患者中大約有5%存在長期抗凝治療的適應(yīng)證。需長期抗凝者，盡量選擇BMS，而非DES； 3個(gè)月后VTE復(fù)發(fā)危險(xiǎn)明顯下降，已服用口服抗凝治療，擇期PCI推遲； 三重抗栓治療（阿司匹林+氯比格雷+華法林）的安全性沒有臨床證據(jù)，選擇藥物最低有效劑量；最佳治療策略證據(jù)有限，應(yīng)該個(gè)體化,European Heart Journal (2007) 28, 726732,a,58,Future of oral anticoagulation,a,59,2% 華法林,60% 無抗凝,阿司匹林38,中國心房顫動(dòng)抗栓治療現(xiàn)狀,胡大一等。中華內(nèi)科雜志，2004； 孫藝紅等。中華內(nèi)科雜志，2004；43：258-260,9.64%華法林,90.36% 非抗凝,人群流調(diào) 住院病人,a,60,抗凝治療的管理,抗凝門診 1 患者手提式自我監(jiān)測儀 2,3 計(jì)算機(jī)輔助 4,5,1 Arch Intern Med 1998;158:1641-7 2 Thromb Haemost 2000;839:661-5 3 Lancet 2000;356:97-102 4 Lancet 1998;352:150