第十一章疾病產(chǎn)生的分子基礎(chǔ)ppt課件

1、2020/11/19,1,第十一章 疾病產(chǎn)生的分子基礎(chǔ),2020/11/19,2,人類疾病如白血病、惡性腫瘤、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、心腦血管、高血壓等發(fā)生和發(fā)展都涉及到有關(guān)蛋白質(zhì)及其復(fù)合物的結(jié)構(gòu)、功能和相互作用異常。 疾病本質(zhì)是蛋白質(zhì)功能紊亂，是各種原因引起蛋白質(zhì)質(zhì)和量的改變。,2020/11/19,3,基因結(jié)構(gòu)的改變； 受細胞調(diào)節(jié)因素或其它因素影響使基 因表達發(fā)生改變； 外來的致病基因； 蛋白質(zhì)翻譯后加工及降解發(fā)生變化。,疾病產(chǎn)生的分子機制,2020/11/19,4,第一節(jié) 基因結(jié)構(gòu)改變與疾病 一、基因突變 二、基因突變的遺傳學(xué)效應(yīng) 三、結(jié)構(gòu)基因變異導(dǎo)致的疾病 四、調(diào)控序列變異導(dǎo)致基因表達

2、水平變化,2020/11/19,5,自發(fā)性,復(fù)制錯誤 堿基脫落或部分脫落 活性氧族,物理因素,紫外線 電離輻射,化學(xué)因素,烷化劑 堿基類似物 修飾劑,DNA,DNA突變的原因,病原生物基因的整合,2020/11/19,6,一、基因突變的類型,點突變是單個堿基的替換 缺失是一個或多個核苷酸的丟失 插入是一個或多個核苷酸的增加 倒位是一段核苷酸序列染色體位置的改變 基因突變還分為配子突變與體細胞突變 動態(tài)突變指串聯(lián)重復(fù)拷貝數(shù)隨世代的傳遞 而改變,2020/11/19,7,脆性X綜合癥,強直性肌營養(yǎng)不良 3非翻譯區(qū)CTG拷貝 數(shù)過度增加；,Huntington舞蹈病 編碼區(qū)CAG拷貝數(shù)過 度增加；,

3、Friedreich共濟失調(diào)癥 內(nèi)含子CAA拷貝數(shù)過 度增加。,CCG拷貝數(shù)過度增加,2020/11/19,8,脆性X綜合征,“CCG”重復(fù)發(fā)生在FMR1（脆性X智力低下基因1）的5非翻譯區(qū)，拷貝數(shù)不穩(wěn)定。 850拷貝 (正常人) 52200拷貝 (攜帶者) 2001000拷貝 (患者),2020/11/19,9,（一）遺傳密碼突變,二、基因突變的遺傳學(xué)效應(yīng),1. 錯義突變 (missense mutation),2. 無義突變 (nonsense mutation),3. 同義突變 (consense mutation),4. 移碼突變 (frame-shift mutation),2020

4、/11/19,10,1. 錯義突變（missense mutation）指DNA改變后mRNA中相應(yīng)密碼子發(fā)生改變,編碼另一種氨基酸,使蛋白質(zhì)中的氨基酸發(fā)生改變。,有些錯義突變不影響蛋白質(zhì)或酶的生物活性,不表現(xiàn)出明顯的表型效應(yīng)。,2020/11/19,11,2. 無義突變 (nonsense mutation),UUA(亮氨酸) UAA,UAC(酪氨酸) UAG,UAG、UGA、UAA 終止密碼子,2020/11/19,12,3. 同義突變(synonymous mutation)：密碼子發(fā)生改變, 所編碼的氨基酸不變。,例如：CUU CUC CUG 亮氨酸,2020/11/19,13,4.

5、移碼突變,CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser,TG ACT CCT GAG GAG AAG TCT,TGA CTC CTG AGG AGA AGT CT,CT ACT CCT GAG GAG AAG TCT CTA CTC CTG AGG AGA AGT CT Leu Leu Leu Arg Arg Ser,插入或缺失帶來的無義突變,CTG ACT CCT GAG GAG AAG TCT Leu Thr Pro Glu Glu Lys Ser,2020/11/19,14,（二）基因突變影響 hnRNA 剪接,基因突變發(fā)

6、生在 hnRNA 一級結(jié)構(gòu)上特定的剪接位點，形成新的剪接位點或使正常剪接位點消失，導(dǎo)致 hnRNA 剪接錯誤，產(chǎn)生異常的 mRNA，最終產(chǎn)生異常的蛋白表達產(chǎn)物，導(dǎo)致疾病發(fā)生。,2020/11/19,15,真核生物基因的剪接位點： 由內(nèi)含子的5端“GT”和3端“AG”，及內(nèi)含子和外顯子內(nèi)的其它調(diào)控元件共同決定。,EXON1,EXON2,hnRNA,Splicing ?,是,否,2020/11/19,16,CFTR exon9 aberrant splicing,2020/11/19,17,三、結(jié)構(gòu)基因變異導(dǎo)致的疾病,結(jié)構(gòu)基因變異導(dǎo)致蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)改變，進而改變蛋白質(zhì)的理化性質(zhì)。,2020/11

7、/19,18,1. 血紅蛋白病 (hemoglobinopathy),（一）蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化引起的疾病,是一組由于血紅蛋白(Hb)遺傳缺陷引起的疾病。 異常血紅蛋白?。褐榈鞍纂逆溄Y(jié)構(gòu)異常； 地中海貧血：珠蛋白肽鏈合成障礙。,2020/11/19,19,鐮刀形細胞貧血癥,2020/11/19,20,2. 家族性高膽固醇血癥 一種常染色體顯性遺傳疾病，其特征為低密度脂蛋白（LDL）-膽固醇水平明顯升高，可出現(xiàn)黃色瘤和動脈硬化癥。 病因：肝臟表面特異性的LDL-受體數(shù)目減少或缺乏，導(dǎo)致肝臟對血循環(huán)中LDL-膽固醇的清除能力下降，進而引起血循環(huán)中LDL-膽固醇水平升高。,2020/11/19,21,20

8、20/11/19,22,（二）蛋白質(zhì)合成量變化引起的疾病,2020/11/19,23,珠蛋白基因的表達在時空上受到遺傳因素精確調(diào)控, 表現(xiàn)為以下特點： 組織特異性 發(fā)育階段特異性 協(xié)同性,2020/11/19,24,-地貧基因缺失類型,2020/11/19,25,珠蛋白基因突變抑制珠蛋白合成，引起-地貧,第17位賴氨酸密碼子AAG (Lys) TAG,發(fā)生無義突變,引起0地貧; 珠蛋白基因的編碼順序內(nèi)插入或缺失1、或個核苷酸,會使突變點以后的讀碼框遭到破壞,往往造成-珠蛋白肽鏈合成提前終止，而引起0地貧。,2020/11/19,26,四、調(diào)控序列變異導(dǎo)致基因表達水平變化,順式作用元件的基因突變

9、，會降低珠蛋白基因的轉(zhuǎn)錄,使珠蛋白合成減少,引起+-地貧。,TATA盒：-32（CA)、-30(TC)、-29(AG)、-28(AG)。 CAAT盒：-101、-92、-88、-87、-86等位點的點突變。,CAAT,TATA,CAP PolyA 尾,1 30 31 104 105 146,5,3,IVS IVS,I,S,2020/11/19,27,啟動子和外顯子1之間大于10kb的缺失; 另一種是啟動子和外顯子1之間大于6kb的缺失。 兩種突變都使LDL受體基因的表達能力完全喪失。,LDL受體啟動子變異,2020/11/19,28,一些內(nèi)含子的變異也會影響蛋白質(zhì)的合成,使體內(nèi)相應(yīng)蛋白質(zhì)含量減

10、少或缺失。 ApoB100 基因內(nèi)含子第一個堿基會發(fā)生GT突變,會影響ApoB100 mRNA 正常剪切。,2020/11/19,29,第二節(jié) 細胞間信號異常與疾病,人體各細胞間通過激素、神經(jīng)遞質(zhì)、旁分泌信號等保持細胞間的聯(lián)系，調(diào)節(jié)彼此的代謝。基因表達也受到細胞間信號的調(diào)控。,2020/11/19,30,AFP 接受異常細胞增殖信號成為肝癌發(fā)生的 重要因素,胚胎發(fā)育過程中, AFP增強子激活,而沉寂子處于抑制狀態(tài)。 胎兒出生后, AFP沉寂子處于活化狀態(tài),阻礙增強子的啟動效應(yīng)。 異常細胞增殖信號作用, c-myc、c-fos、c-jun等癌基因表達異常增加,其表達產(chǎn)物與 AFP基因順式作用元件

11、結(jié)合,激活A(yù)FP基因表達。,2020/11/19,31,粉塵刺激 肺支氣管上皮、肺泡巨噬細胞活化 分泌TGF-1 刺激成纖維細胞 促細胞分裂和ECM蛋白基因表達 ECM 增加 矽肺發(fā)生,由于長期吸入大量含游離二氧化硅粉塵可引起以肺纖維化為主要病變的疾病,2020/11/19,32,第三節(jié) 細胞內(nèi)因素導(dǎo)致基因 表達異常引起疾病,異常的細胞內(nèi)信號 持續(xù)高血糖引起的糖尿病心肌病 高血糖 DAG PKC激活 ACE活化 Ang 心肌重塑、心肌肥大。,2020/11/19,33,DNA甲基化異常 hCG5轉(zhuǎn)錄起始區(qū)低甲基化非滋養(yǎng)層細胞hCG與受體結(jié)合激活cAMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 惡性腫瘤發(fā)生,2020/11

12、/19,34,白化病 Albinism,第四節(jié) 翻譯后加工運輸障礙與疾病,2020/11/19,35,酪氨酸酶與型泛發(fā)性白化病,酪氨酸酶催化結(jié)構(gòu)域點突變可以使酪氨酸酶活性降低甚至消失,黑色素合成減少或不能合成,導(dǎo)致型泛發(fā)性白化病; 酪氨酸酶催化結(jié)構(gòu)域以外的點突變導(dǎo)致色素缺失,蛋白質(zhì)不能正確折疊，不能從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)輸出而滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng),無法完成其成熟及運輸過程。,2020/11/19,36,蛋白轉(zhuǎn)運異常,酪氨酸酶,P蛋白,高爾基體,黑色素體,P蛋白基因突變,黑色素合成障礙 引起型泛發(fā)性 白化病,內(nèi)質(zhì)網(wǎng),酪氨酸酶與型泛發(fā)性白化病,2020/11/19,37,蛋白質(zhì)降解途徑 溶酶體途徑：降解細胞吞入的蛋白質(zhì)

13、 泛素-蛋白酶體途徑：降解胞內(nèi)泛素化的蛋白質(zhì) 泛素(ubiquitin, Ub) E1(特異性泛素激活酶) E2(泛素結(jié)合酶), E3(泛素連接酶) 蛋白酶體(proteasome),第五節(jié) 蛋白質(zhì)降解異常與疾病,2020/11/19,38,泛素蛋白酶體途徑,2020/11/19,39,泛素-蛋白酶體系統(tǒng)活性被異常抑制或激活均可導(dǎo)致機體紊亂。,2004 年諾貝爾化學(xué)獎,2020/11/19,40,高血脂:載脂蛋白的過度降解,泛素-蛋白酶體系統(tǒng)在維持正常載脂蛋白含量中起到重要的作用，該系統(tǒng)功能障礙，會導(dǎo)致載脂蛋白含量異常。 如：Apo AI, Apo B100, Apo E, etc.,2020/11/19,41,阿爾茨海默病（Alzheimers disease, AD）,抑制蛋白酶體活性 中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的疾病。表