基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)炎癥介質(zhì)教學(xué)

1、05:51 炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì) Inflammatory Mediator 炎癥介質(zhì) Inflammatory mediator Definition介導(dǎo)炎癥發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)源性化學(xué)因子 這些物質(zhì)具有促進(jìn)血管擴(kuò)張、通透性升高、白細(xì)胞滲出及吞噬等 功能，在炎癥的發(fā)生發(fā)展過程中有重要作用。 炎癥介質(zhì)可分為：細(xì)胞源性血漿源性 來自細(xì)胞：血管活性胺、花生四烯酸代謝產(chǎn)物、白細(xì) 種類胞產(chǎn)物、細(xì)胞因子、血小板激活因子等。 來自血漿：激肽系統(tǒng)、補體系統(tǒng)、凝血和纖維蛋白溶 解系統(tǒng)。 炎癥介質(zhì)具備的條件 ?適當(dāng)濃度的介質(zhì)作用于相關(guān)組織，能在體內(nèi)引起炎癥反應(yīng)。 ?炎癥時介質(zhì)能從組織中釋放。 ?炎癥組織中存在有生成該介質(zhì)

2、的酶類，而且當(dāng)該介質(zhì)在炎 癥反應(yīng)中增加時有酶活性增強。 ?體內(nèi)存在有使該介質(zhì)分解、吸收或組織對其作用脫敏的機 制。 ?用藥理學(xué)方法改變介質(zhì)的合成、貯存、釋放、代謝或作用 可影響炎癥過程。 ?該介質(zhì)過多或缺乏對炎癥反應(yīng)有可預(yù)見的影響。 ?應(yīng)用藥理學(xué)方法和配體結(jié)合技術(shù)，多能證明在靶細(xì)胞上存 在相應(yīng)的介質(zhì)受體。 General principles ?來源： ?細(xì)胞源性：以顆粒形式存于細(xì)胞內(nèi)，需要時釋放到胞 外，或重新合成。 主要細(xì)胞：platelet, neutrophil, macrophage, mast cell。 ?血漿源性：以前體形式存在于血漿內(nèi)，需要時經(jīng)一系 列蛋白酶裂解激活。 炎癥介

3、質(zhì)的一般特點 炎癥介質(zhì)的一般特點 General principles（續(xù)） ?作用機制：多數(shù)與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合，少數(shù)有直接 的酶活性，或介導(dǎo)出氧代謝產(chǎn)物。 ?介導(dǎo)靶細(xì)胞產(chǎn)生二級炎癥介質(zhì)，放大或抵消原炎癥介 質(zhì)的作用。 ?作用于一個或多種靶細(xì)胞，依細(xì)胞和組織類型的不同， 效果不同。 ?分泌到細(xì)胞外或激活后，壽命短暫，很快衰變、降解， 或被拮抗因子抑制或清除。 ?具有潛在的致?lián)p傷能力。 炎癥局部的血液流變學(xué)變化、細(xì)胞活動以炎癥局部的血液流變學(xué)變化、細(xì)胞活動以 及組織損傷和修復(fù)都與炎癥介質(zhì)的作用有關(guān)。及組織損傷和修復(fù)都與炎癥介質(zhì)的作用有關(guān)。 炎癥局部的典型表現(xiàn)炎癥局部的典型表現(xiàn) : 紅、腫、熱、

4、痛、機紅、腫、熱、痛、機 能障礙和某些全身性反應(yīng)如發(fā)熱、炎性細(xì)胞增 多等都是多種炎癥介質(zhì)協(xié)同作用的結(jié)果。多等都是多種炎癥介質(zhì)協(xié)同作用的結(jié)果。 由炎癥介質(zhì)誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，主要是機體由炎癥介質(zhì)誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，主要是機體 消除有害因子的防御性反應(yīng)，但在炎癥時激活 和釋放的炎癥介質(zhì)，也可造成組織細(xì)胞的損傷。和釋放的炎癥介質(zhì)，也可造成組織細(xì)胞的損傷。 炎癥介質(zhì)的來源 來 源具 體 內(nèi) 容 外源性細(xì)菌、病毒、毒素、產(chǎn)物 內(nèi)源性 細(xì)胞源性 血管活性胺、 前列腺素、白細(xì)胞 三烯、脂毒素、細(xì)胞因子PAF、溶 酶體成分、一氧化氮和氧自由基 血漿源性 激肽系統(tǒng)、補體系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、 纖溶系統(tǒng) Chemical me

5、diators of inflammation. EC, endothelial cells. 細(xì)胞來源的炎癥介質(zhì) (1) ?血管活性胺: 組織胺（histamine ） 5-羥色胺 （5-HT） ?花生四烯酸代謝產(chǎn)物: 前列腺素 (prostagladin, PG) 白細(xì)胞三烯 (leukotriene, LT) 脂毒素 (lipoxins) ?白細(xì)胞產(chǎn)物：活性氧代謝產(chǎn)物 溶酶體酶 細(xì)胞來源的炎癥介質(zhì) (2) ?細(xì)胞因子（cytokine ） ?血小板激活因子(platelet activating factor, PAF) ?神經(jīng)肽:P 物質(zhì) ?一氧化氮(nitric oxide, NO)

6、 ?組胺： ?來源：肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的顆粒 中，也存在于血小板。 ?作用：細(xì)動脈擴(kuò)張、細(xì)靜脈通透性增加， 對嗜酸性粒細(xì)胞有趨化作用。 ?5-羥色胺： ?來源：血小板和腸嗜鉻細(xì)胞。 ?作用：血管通透性增加。 血管活性胺： Fig. A flat spread of omentum showing mast cells around blood vessels and in the interstitial tissue. Stained with metachromatic stain to identify the mast cell granules (dark blue or pur

7、ple). The red structures are fat globules stained with fat stain. Fig . Generation of arachidonic acid metabolites and their roles in inflammation. The molecular targets of action of some anti-inflammatory drugs are indicated by a red X. COX, cyclooxygenase; HETE, hydroxyeicosatetraenoic acid; HPETE

8、, hydroperoxyeicosatetraenoic acid. 花生四烯酸代謝產(chǎn)物： ?前列腺素（PG） ?作用：擴(kuò)張血管、血管通透性增加、白細(xì)胞滲出、 發(fā)熱、疼痛 ?白細(xì)胞三烯（LT） ?作用：收縮血管，血管通透性增加、白細(xì)胞滲出、 支氣管痙攣 ?脂毒素 ?作用：抑制中性粒細(xì)胞的粘附和趨化作用，促單核 細(xì)胞粘附；刺激血管擴(kuò)張(LXA4) ；LT的負(fù)調(diào)節(jié)因 子 Fig. Biosynthesis of leukotrienes and lipoxins by cell-cell interaction. Activated neutrophils generate LTB4 from

9、arachidonic acid-derived LTA4 by the action of 5- lipoxygenase, but they do not possess LTC4-synthase activity and consequently do not produce LTC4. In contrast, platelets cannot form LTC4 from endogenous substrates, but they can generate LTC4 and lipoxins from neutrophil-derived LTA4. 白細(xì)胞產(chǎn)物 ?氧代謝產(chǎn)物、

10、溶酶體酶 ?來源 ?中性白細(xì)胞和單核細(xì)胞 ?作用 ?損傷組織 ?血管通透性增高 ?白細(xì)胞趨化作用 ?發(fā)熱 Fig. Ultrastructure and contents of neutrophil granules, stained for peroxidase activity. The large peroxidase-containing granules are the azurophil granules; the smaller peroxidase- negative ones are the specific granules (SG). N, portion of nucl

11、eus; BPI, bactericidal permeability increasing protein. 細(xì)胞因子 ?IL-1、2，TNF ?來源 ?激活的淋巴細(xì)胞，單核細(xì)胞 ?作用 ?調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞活化、生長和分化； ?調(diào)節(jié)自然免疫； ?激活巨噬細(xì)胞； ?刺激造血、調(diào)節(jié)未成熟白細(xì)胞生長、分化 IL-1、TNF在炎癥中的主要作用 TBD（to be continued ）代表未知亞群。（Palmer MT, Weaver CT. Nat Immunol. 2010 Jan;11(1):36-40. ） 不同的CD4細(xì)胞亞群 pt激活因子（PAF） ?來源： ?肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、中性粒

12、細(xì)胞、單核細(xì)胞、 內(nèi)皮細(xì)胞、血小板等 ?作用：參與炎癥的多方面過程 ?影響血流動力學(xué)改變 ?增加血管通透性 ?促進(jìn)WBC與內(nèi)皮細(xì)胞粘附 ?影響趨化作用 ?促WBC脫顆粒 ?刺激WBC和其他細(xì)胞合成PG和LT 神經(jīng)肽（P物質(zhì)） 來源： 肺和胃腸道的神經(jīng)纖維 作用： ?傳遞疼痛信號、調(diào)節(jié)血壓、刺激免疫細(xì)胞 和內(nèi)分泌細(xì)胞的分泌作用 ?增加血管通透性（P物質(zhì)） NO ?來源： ?內(nèi)皮細(xì)胞 ?巨噬細(xì)胞、腦內(nèi)的特異性神經(jīng)細(xì)胞 Arginine NO + Citrulline NO 2 - + NO 3 - NOS Fig. Functions of nitric oxide (NO) in blood v

13、essels and macrophages, produced by two NO synthase enzymes. NO causes vasodilation, and NO free radicals are toxic to microbial and mammalian cells. NOS, nitric oxide synthase. NO Potent biological messenger 作用： 松血管平滑肌，括血管 減少血小板凝聚與粘附，抑制炎癥 抗感染 損傷細(xì)胞和組織 體液中的炎癥介質(zhì) ?補體系統(tǒng)(Complement system):C3a, C5a ?激肽系統(tǒng)

14、(Kinin system):緩激肽 ?凝血纖溶系統(tǒng)(Coagulation and fibrinolytic factor)：凝血酶，a因子，纖維 蛋白溶解酶 補體系統(tǒng)(complement system) ?由20種蛋白質(zhì)組成。 ?以不激活的形式存在。 ?激活：經(jīng)典途徑和替代途徑，激活 C3、C5 。 ?在炎癥的復(fù)雜環(huán)境中，激活補體的三方面因素： ?來自病原微生物： ?抗原與抗體結(jié)合，通過經(jīng)典途徑激活； ?內(nèi)毒素通過替代途徑激活。 ?壞死組織釋放的酶激活。 ?激肽、纖維蛋白和降解系統(tǒng)的產(chǎn)物激活補體。 ?受炎癥滲出物中血漿酶、溶酶體酶的激活 ?補體對嗜中性粒細(xì)胞有趨化作用 ?嗜中性粒細(xì)胞釋放

15、的溶酶體酶又能激活補體 補體系統(tǒng) (complement system) 補體系統(tǒng)-通過經(jīng)典途徑和替代途徑激活 ?促進(jìn)炎癥反應(yīng) ?過敏毒素C3a、C5a可使血管通透性增高 ?C5a是中性粒和單核細(xì)胞的趨化因子 ?協(xié)助消滅病原體 ?C3b具有調(diào)理素作用，增強中性粒細(xì)胞和單 核細(xì)胞的吞噬作用。 ?激肽系統(tǒng)最終產(chǎn)物是緩激肽 ?產(chǎn)生肝細(xì)胞產(chǎn)生的一種肝細(xì)胞產(chǎn)生的一種-球蛋白，即 血漿中的激肽原。 ?作用 ?擴(kuò)張血管，血管通透性增加，明顯致痛 作用。 激肽系統(tǒng) Kallikrein Prek. XIIa XI XIa XII KininogenBradykinin 激肽系統(tǒng) kinin system 炎癥

16、時血管內(nèi)皮細(xì)胞損害基底膜膠原暴露 釋放組織蛋白酶血漿中凝血因子激活 血漿激肽原酶原肽釋放酶 激肽原 血管通透性增高緩激肽疼痛 支氣管、胃、腸、平滑肌痙攣 氣喘、腹瀉 凝血系統(tǒng) ?凝血因子的激活同時啟動了血液凝固系統(tǒng)和纖維蛋 白溶解系統(tǒng) ?激活的凝血系統(tǒng)： ?凝血酶使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，釋放 纖維蛋白多肽 ?Xa因子引起血管通透性 ，白細(xì)胞游出 ?凝血系統(tǒng)兩類物質(zhì)的作用 ?血管通透性增強 ?對白細(xì)胞有趨化作用 與激肽系統(tǒng)的激活有密切關(guān)系:激肽釋放酶使纖維蛋白溶解 酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白溶解酶纖維蛋白溶解酶。 作用： (1)溶解纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物(增加血管通性)； (2)降解C3 C3a。

17、 產(chǎn)生血漿中的纖維蛋白酶原纖維蛋白溶解酶 激肽釋放酶 作用作用消化纖維蛋白，其他血漿蛋白 纖維蛋白肽抗凝血，增加毛細(xì)管血通透性，吸引 白細(xì)胞游走 纖維蛋白溶解系統(tǒng) plasmin thrombin fibrin fibrinogen XII XIIa Clotting s. Fibrinolytic s. n splitproducts fibrinpeptides 凝 血 纖 溶 系 統(tǒng) Fig. Interrelationships between the four plasma mediator systems triggered by activation of factor XII

18、(Hageman factor). Note that thrombin induces inflammation by binding to protease-activated receptors (principally PAR-1) on platelets, endothelium, smooth muscle cells, and other cells. 介質(zhì)來源血管血管通趨化發(fā)熱致痛組織損傷 擴(kuò)張 透性升高 作用 組織胺和5-羥色胺 肥大細(xì)胞、血小板 嗜堿性粒細(xì)胞 前列腺素細(xì)胞質(zhì)膜磷脂成分 白細(xì)胞三烯白細(xì)胞、肥大細(xì)胞 溶酶體酶中性粒細(xì)胞 細(xì)胞因子T淋巴細(xì)胞 緩激肽血漿蛋白質(zhì) 補

19、體血漿蛋白質(zhì) 纖維蛋白多肽凝血系統(tǒng) 纖維蛋白降解產(chǎn)物纖溶系統(tǒng) + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 主要炎癥介質(zhì)及其作用主要炎癥介質(zhì)及其作用(見下表見下表) 炎癥反應(yīng)的主要介質(zhì)炎癥反應(yīng)的主要介質(zhì) 炎癥反應(yīng)主要介質(zhì) 血管擴(kuò)張PGE2、PGD2、PGI2、NO 血管通透性升高血管活性胺、C3a、C5a、緩激肽、PAF、 LTC4、LTD4、LTE4、P物質(zhì) 趨化作用、白細(xì)胞激活C5a、LTB 4、化學(xué)促活因子 、細(xì)菌產(chǎn)物 發(fā)熱IL-1、IL-6、 TNF、PG 疼痛PGE2、緩激肽 組織損傷溶酶體酶、氧代謝產(chǎn)物、NO 炎癥介質(zhì) Vasodi

20、latation Vascular permeability EDEMA VASOACTIVE MEDIATORS ?Hstamine ?Bradykinin ?C3a C5a ?LT PG ?PAF ?NO TISUE INJURY ?Trauma ?Ischemia ?Neoplasm ?Infectious agents ?Foreign particle PRODUCTIONOF INFLAMMATORY MEDIATORS CHEMOTACTIC FACTORS ?C5a ?LTB 4 inflammatory cells ACUTE INFLAMMATION N P Mastcell CHRONIC INFLAMMATION M L P 時間介導(dǎo)血管擴(kuò)張通透性趨化影響 中性 單核 數(shù)秒神經(jīng)反射細(xì)動脈收縮動脈性充血 數(shù)分組