醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)：第八章 染色體病

1、 （chromosomal disease） 第一節(jié)人體染色體畸變第一節(jié)人體染色體畸變 染色體畸變?nèi)旧w畸變(chromosome aberration)： 是指是指體細(xì)胞或生殖細(xì)胞內(nèi)體細(xì)胞或生殖細(xì)胞內(nèi)染色體數(shù)目或染色體數(shù)目或 結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。 染色體畸變發(fā)生的原因染色體畸變發(fā)生的原因 自發(fā)畸變（自發(fā)畸變（spontaneous aberrationspontaneous aberration） 誘發(fā)畸變（誘發(fā)畸變（induced aberrationinduced aberration） 化學(xué)因素：藥物、農(nóng)藥、工業(yè)毒物、食品添加化學(xué)因素：藥物、農(nóng)藥、工業(yè)毒物、食品添加 劑、染發(fā)劑

2、劑、染發(fā)劑 物理因素：射線物理因素：射線 生物因素：生物類毒素生物因素：生物類毒素 、病毒等、病毒等 母親年齡母親年齡 母親年齡 母親年齡：母親年齡：20歲歲 29歲歲 出生出生Down綜合征概率綜合征概率0.1% 母親年齡：母親年齡：30歲歲 34歲歲 出生出生Down綜合征概率綜合征概率0.2% 母親年齡：母親年齡：35歲歲 39歲歲 出生出生Down綜合征概率綜合征概率1% 母親年齡：母親年齡：40歲歲45歲歲 出生出生Down綜合征概率綜合征概率3% 母親年齡母親年齡 45歲歲 出生出生Down綜合征概率綜合征概率10% DownDown綜合征與母親年齡綜合征與母親年齡 危害概率是正常

3、育齡女性的危害概率是正常育齡女性的100倍！倍！ 一、表型正常個體的染色體變異多態(tài) 性 染色體的多態(tài)（染色體的多態(tài)（chromsome polymorphism ）：）： 在正常健康人群中存在著各種染色體的恒定在正常健康人群中存在著各種染色體的恒定 微小變異，主要表現(xiàn)在一對同源染色體之間出微小變異，主要表現(xiàn)在一對同源染色體之間出 現(xiàn)形態(tài)結(jié)構(gòu)、帶紋寬窄度、著色強度等的明顯現(xiàn)形態(tài)結(jié)構(gòu)、帶紋寬窄度、著色強度等的明顯 差異，同時這些微小恒定的變異又按孟德爾方差異，同時這些微小恒定的變異又按孟德爾方 式遺傳，通常沒有明顯表型效應(yīng)和病理學(xué)意義，式遺傳，通常沒有明顯表型效應(yīng)和病理學(xué)意義， 這種變異稱這種變異

4、稱染色體的多態(tài)性染色體的多態(tài)性。 染色體多態(tài)主要發(fā)生的部位 染色體長度染色體長度隨體和副縊痕；隨體和副縊痕； D D組和組和G G組近端著絲粒染色體的短臂、隨體及隨體柄部副縊痕區(qū)（組近端著絲粒染色體的短臂、隨體及隨體柄部副縊痕區(qū)（NORNOR）形態(tài)的）形態(tài)的 變異（常見）；變異（常見）； 第第1 1、第、第9 9和第和第1616號染色體長臂近著絲粒區(qū)副縊痕處形成的狹窄、淺染的區(qū)域號染色體長臂近著絲粒區(qū)副縊痕處形成的狹窄、淺染的區(qū)域 的變異；的變異； Y Y染色體長度變異是最典型、最常見的多態(tài)形態(tài)，染色體長度變異是最典型、最常見的多態(tài)形態(tài)， 具有隨體的具有隨體的Y Y染色體染色體 具有中央著絲粒

5、的具有中央著絲粒的Y Y染色體染色體 Y Y長度的變異，主要發(fā)生的部位是長度的變異，主要發(fā)生的部位是YqYq遠(yuǎn)側(cè)遠(yuǎn)側(cè)2/32/3處處: : 大大Y: Y: Y Y長度大于長度大于F F組或第組或第1818號長度號長度( (或稱長或稱長Y Y或巨或巨Y Y） 小小Y: Y: Y Y長度小于長度小于G G組染色體長度體組染色體長度體 Y染色體長度多態(tài) 二、染色體畸變類型及其產(chǎn)生機制 染色體畸變類型染色體畸變類型 染色體數(shù)目異常染色體數(shù)目異常 染色體結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變 （一）染色體數(shù)目異常類型及其產(chǎn)生機制 染色體數(shù)目畸變?nèi)旧w數(shù)目畸變 整倍體改變（整倍體改變（euploid） 非整倍體改變（非整

6、倍體改變（aneupliod） .整倍體的改變類型及機制整倍體的改變類型及機制 整倍體的改變類型整倍體的改變類型 三倍體（三倍體（triploidtriploid）：）： 患者的體細(xì)胞具有患者的體細(xì)胞具有3 3個染色體組，每對染色體個染色體組，每對染色體 都增加了一條，染色體總數(shù)為都增加了一條，染色體總數(shù)為6969（3 3n n） 四倍體（四倍體（tetraploidtetraploid）：）： 患者的體細(xì)胞具有患者的體細(xì)胞具有4 4個染色體組，每對染色體個染色體組，每對染色體 各增加了一條，染色體總數(shù)為各增加了一條，染色體總數(shù)為9292（4 4n n） 三倍體患兒核型三倍體患兒核型 n整倍體

7、產(chǎn)生的機制整倍體產(chǎn)生的機制 雙雄受精雙雄受精(diandry) 23X 23Y 23X 69XXY 23X 23Y 23Y 69XYY 23X 23X 23X 69XXX 雙雌受精雙雌受精(diandry) 69XXX 69XXY 23X 23X 第二極體第二極體(23,X)(23,X)注注: 23Y 23X 核內(nèi)復(fù)制 DNADNA復(fù)制完畢但染色體不分離，結(jié)果細(xì)胞核中復(fù)制完畢但染色體不分離，結(jié)果細(xì)胞核中 含有四倍的染色體，人類則為含有四倍的染色體，人類則為9292根染色單體。根染色單體。 核內(nèi)復(fù)制核內(nèi)復(fù)制 .非整倍體的改變類型及機制非整倍體的改變類型及機制 非整倍體的改變類型非整倍體的改變類型

8、 亞二倍體（亞二倍體（hypodiploidhypodiploid）: : 體細(xì)胞中染色體數(shù)目少了一條或數(shù)條染色體。體細(xì)胞中染色體數(shù)目少了一條或數(shù)條染色體。 單體型（單體型（monosomymonosomy）: : 某對染色體少了一條（某對染色體少了一條（2 2n n-1-1），即細(xì)胞內(nèi)染色），即細(xì)胞內(nèi)染色 體數(shù)目為體數(shù)目為45 45 。 單體型單體型-45,X 超二倍體（超二倍體（hyperdiploidhyperdiploid）：）： 體細(xì)胞中染色體數(shù)目多了一條或數(shù)條體細(xì)胞中染色體數(shù)目多了一條或數(shù)條 三體型（三體型（trisomytrisomy）：）： 某對染色體多了一條（某對染色體多了一

9、條（2 2n n+1+1），即細(xì)），即細(xì) 胞胞 內(nèi)染色體數(shù)目為內(nèi)染色體數(shù)目為47 47 三體型：三體型：47,XY,+21 n非整倍體改變的機制 染色體不分離（染色體不分離（non-disjunctionnon-disjunction） 減數(shù)分裂時發(fā)生染色體不分離減數(shù)分裂時發(fā)生染色體不分離 受精卵早期卵裂的有絲分裂不分離受精卵早期卵裂的有絲分裂不分離 染色體丟失（染色體丟失（chromosome losechromosome lose） 減數(shù)分裂減數(shù)分裂I同源染色體不分離同源染色體不分離 減數(shù)分裂減數(shù)分裂姐妹染色單體不分離姐妹染色單體不分離 46 嵌合體（嵌合體（mosaic）：）：一個個體存

10、在兩種或兩種以上染色體數(shù)目不同的細(xì)胞群。一個個體存在兩種或兩種以上染色體數(shù)目不同的細(xì)胞群。 46 后期遲滯所致染色體遺失與嵌合體形成圖解后期遲滯所致染色體遺失與嵌合體形成圖解 4545 454646 4747 454646 有 絲 分 裂 不 分 離 與 嵌 合 體 形 成 圖 解有 絲 分 裂 不 分 離 與 嵌 合 體 形 成 圖 解 46 46 不分離不分離 46 46 遺失遺失 . .染色體結(jié)構(gòu)畸變產(chǎn)生的基礎(chǔ)染色體結(jié)構(gòu)畸變產(chǎn)生的基礎(chǔ) 染 色 體 結(jié) 構(gòu) 畸 變 的 基 礎(chǔ) 首 先 是染 色 體 結(jié) 構(gòu) 畸 變 的 基 礎(chǔ) 首 先 是 斷 裂斷 裂 （breakagebreakage）及

11、斷裂后的）及斷裂后的重接重接（reunionreunion）。）。 發(fā)生結(jié)構(gòu)重排（發(fā)生結(jié)構(gòu)重排（rearrangementrearrangement）的染）的染 色體稱為色體稱為衍生染色體（衍生染色體（derder）。）。 （二）染色體結(jié)構(gòu)畸變類型及其產(chǎn)生機制 . .人類染色體畸變核型的描述人類染色體畸變核型的描述 染色體結(jié)構(gòu)畸變的表示方法有兩種染色體結(jié)構(gòu)畸變的表示方法有兩種 簡式：簡式： 在核型描述中對結(jié)構(gòu)畸變只用斷裂點來表示在核型描述中對結(jié)構(gòu)畸變只用斷裂點來表示 簡式：簡式：46，XX，del （1）（）（q21） 畸畸 變變 符符 號號 染染 色色 體體 總總 數(shù)數(shù) 性性 染染 色色 體

12、體 組組 成成 變變 化化 染染 色色 體體 號號 斷斷 裂裂 點點 . .人類染色體畸變核型的描述人類染色體畸變核型的描述 詳式：詳式： 在核型中對染色體的結(jié)構(gòu)畸變用改變了的染色在核型中對染色體的結(jié)構(gòu)畸變用改變了的染色 體的帶紋組成來描述。體的帶紋組成來描述。 詳式：詳式：46，XX，del（1）（）（pterq21：）：） 畸畸 變變 符符 號號 染染 色色 體體 總總 數(shù)數(shù) 性性 染染 色色 體體 組組 成成 畸畸 變變 染染 色色 體體 號號 改變改變 了的了的 染色染色 體體 帶紋帶紋 組成組成 q21 . .發(fā)育不同階段染色體畸變發(fā)育不同階段染色體畸變 在配子形成期或受精在配子形成

13、期或受精2424小時內(nèi)的畸變將導(dǎo)致畸變純合體。小時內(nèi)的畸變將導(dǎo)致畸變純合體。 在發(fā)育在發(fā)育2 24 4天（卵裂及桑椹胚期）將導(dǎo)致不同比例的嵌合體。天（卵裂及桑椹胚期）將導(dǎo)致不同比例的嵌合體。 .染色體結(jié)構(gòu)畸變的類型 缺失（缺失（ interstitial deletion，del ） 重復(fù)（重復(fù)（duplication，dup） 倒位（倒位（ inversion，inv ） 易位（易位（translocation，t） 插入插入 （ insertion，ins ） 等臂染色體（等臂染色體（ isochromosome，i ） 雙著絲粒染色體（雙著絲粒染色體（ dicentric chromos

14、ome，dic ） 環(huán)狀染色體環(huán)狀染色體 （ring chromosome，r） 標(biāo)記染色體標(biāo)記染色體 （）缺失（）缺失（deldel） 1 2 3 4 5 6 7 5 1 2 3 4 6 7 中間缺失中間缺失 1 2 3 4 5 6 7 末端缺失末端缺失 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 （）重復(fù)（）重復(fù)（dupdup） 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 5 1 2 3 4 6 7 1 2 3 4 5 6 7 臂內(nèi)倒位（臂內(nèi)倒位（paracentric inversionparacentric inversion） （）

15、倒位（）倒位（invinv） 1 2 3 4 5 6 7 5 6 5 6 5 6 5 6 5 6 5 6 6 5 臂間倒位（臂間倒位（pericentric inversion） 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 3 4 1 2 4 3 5 6 7 3 4 3 4 3 4 3 4 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 1 7 6 5 4 3 2 8 1 2 3 4 5 6 7 8 1 7 6 5 4 3 2 8 1 7 6 5 4 3 2 1 8 7 6 5 4 3 2 8 倒位環(huán)倒位環(huán) 正常染色體正常染色體 重復(fù)

16、，缺重復(fù)，缺 重復(fù)，缺重復(fù)，缺 倒位染色體倒位染色體 四種配子四種配子 倒位環(huán)倒位環(huán) R A B 1 2 3 4 5 6 7 (4)(4)易位（易位（t t） 相互易位（相互易位（reciprocal translocation,rcpreciprocal translocation,rcp） R A B 1 2 3 4 5 6 7 7 B 兩條非同源染色體同時斷裂后，互相交換斷片重接，產(chǎn)生兩條衍生兩條非同源染色體同時斷裂后，互相交換斷片重接，產(chǎn)生兩條衍生 的染色體。的染色體。 相互易位相互易位 （四射體照片）（四射體照片） 相互易位染色體在減數(shù)分裂時將形成四射體相互易位染色體在減數(shù)分裂時將形

17、成四射體 易位易位 四射體四射體A A B B C C D D 四射體形成的四射體形成的1818種類型配子，受精后只有一種為正常種類型配子，受精后只有一種為正常 人（人（AB, CD)AB, CD)；一種為易位攜帶者；一種為易位攜帶者(AD, BC)(AD, BC)。其他均含。其他均含 有不平衡染色體。有不平衡染色體。 2/5染色體互易位攜帶者與正常人婚配其后代可能出現(xiàn)的 染色體核型類型 分離后配子類型 與正常人配子受精后產(chǎn)生合子的染色體核型類型 對位 AB CD 46，XX（XY） AD CB 46，XX（XY），2,5,der(2),der(5)，t(2；5) (q21；q31) 鄰位1

18、AB CB 46，XX（XY），5，der(5)，t(2；5) (q21；q31) AD CD 46，XX（XY），2，der(2)， t(2；5) (q21；q31) 鄰位2 AB AD 46，XX（XY），5，der(2)，t(2；5) (q21；q31) CB CD 46，XX（XY），2，der(5)， t(2；5) (q21；q31) AB AB 46，XX（XY），2，5 CD CD 46，XX（XY），2，5 CB CB 46，XX（XY），2，5 2der(5)， t(2；5) (q21；q31) AD AD 46，XX（XY），2，5 2der(2)， t(2；5) (q21

19、；q31) 3：1 AB CB CD 47，XX（XY），der(5)， t(2；5) (q21；q31) AD 45，XX（XY），2,5 ，der(2)， t(2；5) (q21；q31) CB CD AD 47，XX（XY），2,der(2)，der(5)， t(2；5) (q21；q31) AB 45，XX（XY），5 CD AD AB 47，XX（XY），der(2)， t(2；5) (q21；q31) CB 45，XX（XY），2,5，der(5)， t(2；5) (q21；q31) AD AB CB 47，XX（XY），5，der(2)， t(2；5) (q21；q31) CD

20、45，XX（XY），2 R A B 1 2 3 R 羅伯遜易位（羅伯遜易位（Robertsonian translocation，rob） 兩條近端著絲粒染色體在著絲粒部位或近著絲粒處斷裂兩條近端著絲粒染色體在著絲粒部位或近著絲粒處斷裂 后，二者的長臂在著絲粒重接形成一條衍生染色體。后，二者的長臂在著絲粒重接形成一條衍生染色體。 R A B 1 2 3 R R R A B A B A B A B A B B A （5 5）插入（）插入（insins） R A B 1 2 3 4 5 6 7 R A B 1 2 3 4 5 6 7 B 5 6 7 p p q q （6）等臂染色體（）等臂染色體（

21、i） p p q q 著絲點橫裂著絲點橫裂 p p q q （7）雙著絲粒染色體）雙著絲粒染色體(dic) （8）環(huán)狀染色體（）環(huán)狀染色體（r） 環(huán)狀染色體環(huán)狀染色體 第二節(jié) 染色體病及其分類 染色體病（染色體?。╟hromosome disease）: 染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病染色染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病染色 體體 病，也病，也 稱染色體綜合征。稱染色體綜合征。 已發(fā)現(xiàn)的染色體病達已發(fā)現(xiàn)的染色體病達100多種多種 染色體異常核型達一萬多種染色體異常核型達一萬多種 常染色體?。撼Ｈ旧w病：是由于第是由于第122號常染色體數(shù)目或結(jié)號常染色體數(shù)目或結(jié) 構(gòu)異常引起的疾病。男女均發(fā)病。共同

22、的發(fā)病機構(gòu)異常引起的疾病。男女均發(fā)病。共同的發(fā)病機 制是基因組失衡。制是基因組失衡。 常染色體病的共同特征：常染色體病的共同特征： 智力低下智力低下 發(fā)育遲緩發(fā)育遲緩 多發(fā)畸形多發(fā)畸形 一、常染色體病 （一）（一）DownDown綜合征（先天愚型）綜合征（先天愚型） 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)： 共同具有特殊呆共同具有特殊呆 滯面容滯面容 核型：核型： 游離型：游離型： 4747，XXXX（XYXY），），+21+21。 易位型：易位型：4646，XXXX（XYXY），），1414，+t+t（1414；2121）（）（p11p11；q11q11） 易位攜帶者易位攜帶者（translocation car

23、riertranslocation carrier） 核型核型：4545，XXXX（XYXY），），1414，一，一2121，+t+t（1414；2121）（）（p11p11；qllqll） 嵌合型嵌合型：4646，XXXX（XYXY）/47/47，XXXX（XYXY）+21+21 47，XY，+21 主要臨床特征主要臨床特征 嚴(yán)重智力低下，生長嚴(yán)重智力低下，生長 遲緩遲緩 枕骨扁平，發(fā)枕骨扁平，發(fā) 際低眼距寬，外眼角際低眼距寬，外眼角 上斜，內(nèi)眥贅皮鼻根上斜，內(nèi)眥贅皮鼻根 低平，舌大，腭弓高低平，舌大，腭弓高 尖尖 通貫手，小指內(nèi)通貫手，小指內(nèi) 彎，有一指褶紋男性彎，有一指褶紋男性 不育、女

24、性偶有生育不育、女性偶有生育 能力。能力。 AD1 RNR4 APP SOD1 ALS PRGS IFNABR ERG ETS-2 MX-12 CBS BCE1 PFKL CRYA1 CD18 COL6A1A2 S100B A2 S100B 十二指腸狹窄 面部 心臟 智 力 遲 鈍 13 12 P 11.2 11.1 q 11.1 11.2 21.1 21.2 21.3 22.1 22.2 22.3 Down綜合征表型在綜合征表型在21號染色體的區(qū)域定位號染色體的區(qū)域定位 實驗室檢查：過氧化物岐化酶（實驗室檢查：過氧化物岐化酶（SOD1）活性可增高）活性可增高 50，該酶基因定位，該酶基因定位

25、21q22，即具有基因劑量效應(yīng)。，即具有基因劑量效應(yīng)。 21-21-三體的分類：三體的分類： 游離型：游離型：大部分的大部分的21-21-三體為游離型三體為游離型 ，發(fā)病原因，發(fā)病原因95%95%為為母母 親發(fā)生了染色體不分離，且發(fā)生在第一次減數(shù)分裂。極少親發(fā)生了染色體不分離，且發(fā)生在第一次減數(shù)分裂。極少 一部分為遺傳的，既母親為一部分為遺傳的，既母親為21-21-三體。三體。 嵌合型：嵌合型： 在胚胎發(fā)育中某一時刻發(fā)生了染色體不分離，在胚胎發(fā)育中某一時刻發(fā)生了染色體不分離， 形成嵌合體。嵌合體的臨床表現(xiàn)較純合體輕，發(fā)病形成嵌合體。嵌合體的臨床表現(xiàn)較純合體輕，發(fā)病 程度與異常核型細(xì)胞比例有關(guān)。

26、程度與異常核型細(xì)胞比例有關(guān)。 易位型：易位型： 易位型可以是易位型可以是D/GD/G易位，也可以是易位，也可以是G/GG/G易位。易位。 D/GD/G易位型易位型21-21-三體有三體有45%45%是由平衡易位攜帶者是由平衡易位攜帶者 遺傳遺傳而得；而得；55%55%為新發(fā)生的。為新發(fā)生的。 G/GG/G易位型易位型21-21-三體三體96%96%是新發(fā)生的。是新發(fā)生的。 三價體的分離方式有三種三價體的分離方式有三種 交替式：同源著絲粒各走向一極，結(jié)果產(chǎn)生一種交替式：同源著絲粒各走向一極，結(jié)果產(chǎn)生一種 正常的和一種平衡易位的配子；正常的和一種平衡易位的配子； 鄰式鄰式1和鄰式和鄰式2 同源著絲

27、粒均走向一級，亦即易位染色體與某一條同源著絲粒均走向一級，亦即易位染色體與某一條 正常染色體同走向一極，結(jié)果均形成二體（重復(fù)）正常染色體同走向一極，結(jié)果均形成二體（重復(fù)） 或缺體的配子或缺體的配子 易位型易位型減數(shù)分裂方式減數(shù)分裂方式 由于由兩條短臂構(gòu)成的小染色體丟失，故在聯(lián)會由于由兩條短臂構(gòu)成的小染色體丟失，故在聯(lián)會 時只有三條染色體參與，形成三價體（時只有三條染色體參與，形成三價體（trivalent）。）。 D/G平衡易位攜帶者遺傳圖解平衡易位攜帶者遺傳圖解 21-21-三體的產(chǎn)前檢查三體的產(chǎn)前檢查 胎兒染色體檢查胎兒染色體檢查 孕婦血清標(biāo)記物檢查孕婦血清標(biāo)記物檢查 由于大多數(shù)由于大多數(shù)

28、2121三體的母親小于三體的母親小于3535歲，又不歲，又不可能可能 對所有孕婦做羊水染色體檢查，所以檢查孕婦血清標(biāo)對所有孕婦做羊水染色體檢查，所以檢查孕婦血清標(biāo) 記物不失為一種實用的方法。記物不失為一種實用的方法。 血清標(biāo)記物為血清標(biāo)記物為: : AFP( AFP(甲胎蛋白甲胎蛋白) ) UE3( UE3(雌三醇雌三醇) ) HCG( HCG(絨毛膜促性腺激素絨毛膜促性腺激素) ) 檢出率為檢出率為48%48%83%83%。假陽性率為。假陽性率為5%5%。 （二）（二） Edward綜合征綜合征 （18三體綜合征三體綜合征） 發(fā)病率為發(fā)病率為1/25 0001/25 000，女性多余男性；，

29、女性多余男性； 病率與母親年齡有關(guān)；病率與母親年齡有關(guān)； 45%45%患兒在一個月內(nèi)死亡；患兒在一個月內(nèi)死亡； 90% 90% 患兒在六個月內(nèi)死。患兒在六個月內(nèi)死。 臨床臨床表現(xiàn)：表現(xiàn)： 嚴(yán)重畸形，出生不久死亡，宮內(nèi)發(fā)育遲緩，羊嚴(yán)重畸形，出生不久死亡，宮內(nèi)發(fā)育遲緩，羊 水過多，平均出生體重僅水過多，平均出生體重僅22432243克，頭長、枕凸，眼克，頭長、枕凸，眼 距寬、眼球小，嘴小，頸短，皮膚松弛。距寬、眼球小，嘴小，頸短，皮膚松弛。手呈特手呈特 殊握拳狀，搖椅足，智力嚴(yán)重低下殊握拳狀，搖椅足，智力嚴(yán)重低下 核型：核型： 47, XX(XY), +18 47, XX(XY), +18 80%

30、80%為純合型，為純合型，10%10%為嵌合型，其他為各為嵌合型，其他為各 種易種易位。位。 搖椅足搖椅足 特殊握拳式特殊握拳式 （三）（三） Patau綜合征綜合征（ 13-三體綜合征三體綜合征） 發(fā)病率為發(fā)病率為1/25000； 女性多余男性；女性多余男性； 發(fā)病率與母親發(fā)病率與母親年齡有關(guān)；年齡有關(guān)； 45%患兒在患兒在1個月內(nèi)死亡，個月內(nèi)死亡，90% 患兒在患兒在6個月內(nèi)死。個月內(nèi)死。 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 發(fā)育畸形，較發(fā)育畸形，較21-三體和三體和18-三體更三體更 嚴(yán)重。小頭、兔唇、腭裂、嚴(yán)重。小頭、兔唇、腭裂、小眼、多小眼、多 指（趾）、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、出生體重指（趾）、宮內(nèi)發(fā)育遲

31、緩、出生體重 輕、低耳位、搖椅足、智力嚴(yán)重低下輕、低耳位、搖椅足、智力嚴(yán)重低下 等。等。 核型：核型： 47, XX(XY), +13 80%的病例為純合型，其次為易位型，的病例為純合型，其次為易位型， 少數(shù)為嵌合型。少數(shù)為嵌合型。 (四四) “貓貓” 叫綜合征叫綜合征（ 5p-綜合征）綜合征） 發(fā)病率為1/50000 在常染色體結(jié)構(gòu)畸變中占首位 大部分患者能活到兒童期，少數(shù)可到成年 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 患兒在嬰幼兒時期的哭聲似小貓叫，喉部畸患兒在嬰幼兒時期的哭聲似小貓叫，喉部畸 形、松弛，小頭，鼻塌、低耳位、牙錯位咬形、松弛，小頭，鼻塌、低耳位、牙錯位咬 合，手足小，腎畸形，腦積水，肌張力

32、亢合，手足小，腎畸形，腦積水，肌張力亢 進，智力嚴(yán)重低下。進，智力嚴(yán)重低下。 核型：核型：46, XX(XY), del(5)(5p15) 80%為純合體，為純合體，10%為不平為不平 衡易位，衡易位，少數(shù)為環(huán)型染色體少數(shù)為環(huán)型染色體 和嵌合體。和嵌合體。 二、性染色體病二、性染色體病 性染色體?。盒匀旧w?。?由性染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病稱為性由性染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病稱為性 染色體病。染色體病。 性染色體病占所有染色體病的性染色體病占所有染色體病的1/31/3?？偘l(fā)病率為?？偘l(fā)病率為 1/5001/500。大多數(shù)到青春期因第二性征發(fā)育時才顯。大多數(shù)到青春期因第二性征發(fā)育時才顯

33、 現(xiàn)出癥狀?，F(xiàn)出癥狀。 性染色體病的共同特征：性染色體病的共同特征： 性征發(fā)育不全或畸形、智力較低。性征發(fā)育不全或畸形、智力較低。 （一）先天性睪丸發(fā)育不全綜合征 （Klinefelter綜合征） 發(fā)生率約占男性的發(fā)生率約占男性的1/8001/700 在精神病患者中和收容所中達在精神病患者中和收容所中達1/100，不，不 育男性中育男性中1/10 臨床癥狀臨床癥狀 陰莖和睪丸小、身材高、第二性征陰莖和睪丸小、身材高、第二性征 差、差、四肢修長、有部分女性特征，四肢修長、有部分女性特征， 胡須少、無胡須少、無/小喉結(jié)、部分伴有尿道小喉結(jié)、部分伴有尿道 下裂和隱睪。下裂和隱睪。1/4患者有乳房發(fā)育

34、?；颊哂腥榉堪l(fā)育。 純合體中純合體中97%不育，因曲精小管玻不育，因曲精小管玻 璃樣變性，無精子。少數(shù)有先天性璃樣變性，無精子。少數(shù)有先天性 心臟病，大部分患者智力正?；蜉p心臟病，大部分患者智力正?；蜉p 度低下。易患糖尿病、甲狀腺疾病、度低下。易患糖尿病、甲狀腺疾病、 哮喘和乳腺癌。哮喘和乳腺癌。 嵌合型中正常細(xì)胞比例大時，臨嵌合型中正常細(xì)胞比例大時，臨 床表現(xiàn)床表現(xiàn)輕，可有生育力。輕，可有生育力。 核型：核型：47，XXY 本病純合體的產(chǎn)生本病純合體的產(chǎn)生 原因原因1/21/2是因為父親是因為父親 形成精子時第一次形成精子時第一次 減數(shù)分裂染色體不減數(shù)分裂染色體不 分離所致。分離所致。 （二

35、）（二）XYYXYY綜合征綜合征 19611961年年SandburgSandburg首次報道，發(fā)病率為首次報道，發(fā)病率為1/9001/900， 核型為核型為47, XYY47, XYY，發(fā)病原因為父親減數(shù)分裂產(chǎn)生了，發(fā)病原因為父親減數(shù)分裂產(chǎn)生了 Y Y染色體不分離。染色體不分離。 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 表型一般正常，身材高大，偶見尿道下裂、表型一般正常，身材高大，偶見尿道下裂、 睪丸發(fā)育不良、生育力下降，但大多數(shù)可以生育。睪丸發(fā)育不良、生育力下降，但大多數(shù)可以生育。 具有攻擊傾向和反社會行為。在監(jiān)獄中調(diào)查發(fā)現(xiàn)具有攻擊傾向和反社會行為。在監(jiān)獄中調(diào)查發(fā)現(xiàn) 本病患者較多。本病患者較多。 47，XY

36、Y （三）先天性卵巢發(fā)育不全綜合征（三）先天性卵巢發(fā)育不全綜合征 （Turner綜合征）綜合征） 核型核型: 為為45, X。 發(fā)病率占女嬰中為發(fā)病率占女嬰中為1/5 000 在自發(fā)流產(chǎn)中占在自發(fā)流產(chǎn)中占18%20% 臨 床 表 現(xiàn) ：臨 床 表 現(xiàn) ： 性 發(fā) 育 幼 稚 ， 身 材 矮 小性 發(fā) 育 幼 稚 ， 身 材 矮 小 (120m-140m)(120m-140m)，肘外翻，上眼瞼下垂，后，肘外翻，上眼瞼下垂，后 發(fā)際低，發(fā)際低，50%50%有有蹼頸蹼頸，乳間距寬，皮膚色，乳間距寬，皮膚色 素增多。性腺為纖維條索狀，無濾泡，素增多。性腺為纖維條索狀，無濾泡， 子宮、外生殖器和乳房幼稚

37、型，智力正子宮、外生殖器和乳房幼稚型，智力正 常或輕度障礙。常或輕度障礙。 55%55%的病例為純合型，其他為各種嵌合型的病例為純合型，其他為各種嵌合型 和結(jié)構(gòu)異常（如和結(jié)構(gòu)異常（如46, X,i(Xq)46, X,i(Xq)）嵌合型表）嵌合型表 現(xiàn)輕者可生育。現(xiàn)輕者可生育。 4545，X X純合型發(fā)生原因主要是父親在減純合型發(fā)生原因主要是父親在減 數(shù)分裂數(shù)分裂時時XY不分離，形成不分離，形成O型精子型精子 受精所致。受精所致。 蹼蹼 頸頸 后后 發(fā)發(fā) 際際 低低 淋巴樣橡皮淋巴樣橡皮 腫腫 Turner綜合征的核型與癥狀關(guān)系圖 研究表明：研究表明： 身材矮小和其他體身材矮小和其他體 征是由于

38、征是由于Xp單體決單體決 定定 卵巢發(fā)育不全和不卵巢發(fā)育不全和不 育則與育則與Xq單體有關(guān)單體有關(guān) 染色質(zhì)檢查：染色質(zhì)檢查： X染色質(zhì)和染色質(zhì)和Y染染 色質(zhì)均陰性色質(zhì)均陰性 45，X （四）多（四）多X X綜合征綜合征 1959年年Jacob首先發(fā)現(xiàn)一例首先發(fā)現(xiàn)一例47, XXX女性，女性， 稱為稱為“超雌超雌”。 發(fā)病率占女嬰中為發(fā)病率占女嬰中為1/1000。 X染色質(zhì)有兩個染色質(zhì)有兩個 2個個X染色質(zhì)染色質(zhì) 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 大多數(shù)正常，可生育，少數(shù)卵巢功大多數(shù)正常，可生育，少數(shù)卵巢功 能低下、原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)、乳房發(fā)能低下、原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)、乳房發(fā) 育不良，育不良，1/3患者患有先天性心

39、臟病，患者患有先天性心臟病， 部分有精神障礙。部分有精神障礙。2/3患者智力稍低?；颊咧橇ι缘?。 X染色體越多智力越低，畸形也越染色體越多智力越低，畸形也越 重。重。 多數(shù)為純合體，少數(shù)為嵌合體，均多數(shù)為純合體，少數(shù)為嵌合體，均 為母方減數(shù)分裂染色體不分離。為母方減數(shù)分裂染色體不分離。 （五）脆性（五）脆性X染色體綜合征（染色體綜合征（fragile X syndromefragile X syndrome） 把把Xq27Xq27處有脆性位點的處有脆性位點的X X染色體稱為脆性染色體稱為脆性X X染色體染色體 （fragile Xfragile X，fra Xfra X）尤其所致的疾病稱為脆性

40、）尤其所致的疾病稱為脆性X X染色染色 體綜合征。體綜合征。1969年，年，Lubs在在X連鎖的智力低下家庭中連鎖的智力低下家庭中 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) 男性發(fā)病率男性發(fā)病率1/15001/15001/10001/1000，智力低下，智力低下10%10%20%20%，大，大 睪丸、長臉、大頭、大耳、前額突出，下頜大而前突，睪丸、長臉、大頭、大耳、前額突出，下頜大而前突， 嘴大唇厚發(fā)音障礙。嘴大唇厚發(fā)音障礙。 核型：核型：4646，fra Xfra X（q27q27） Y Y Expansion of the CGG triplet in the FMR-1 gene seen in the fragile

41、 X syndrome. Normal persons have from 6 to 54 copies of the CGG repeat, whereas members of susceptible families display an increase (premutation) in the number of repeats: normally transmitting males (NTMs) and their daughters are phenotypically normal but display from 50 to 200 copies of the CGG tr

42、iplet; the number of repeats expands to some 200 to 1300 in those showing full symptoms of the disease. Xq27.3Xq27.3處存在致病基因處存在致病基因FMR-1FMR-1（脆性（脆性X X智力低下基因智力低下基因-1-1） 該基因在該基因在5 5端非翻譯區(qū)有一不穩(wěn)定的（端非翻譯區(qū)有一不穩(wěn)定的（CGGCGG）n n三核苷酸重復(fù)序三核苷酸重復(fù)序 列。正常人列。正常人3030左右拷貝，智力正常男性傳遞者和女性攜帶者左右拷貝，智力正常男性傳遞者和女性攜帶者 5050200200拷貝，與其相鄰拷

43、貝，與其相鄰CpGCpG島未發(fā)生甲基化無癥狀或癥狀較輕島未發(fā)生甲基化無癥狀或癥狀較輕 （前突變（前突變premutationpremutation）。患者拷貝序列高達）?；颊呖截愋蛄懈哌_230230拷貝，而且相拷貝，而且相 鄰鄰CpGCpG島發(fā)生甲基化（全突變島發(fā)生甲基化（全突變fullmutationfullmutation），全突變可能抑制），全突變可能抑制 FMR-1FMR-1的正常轉(zhuǎn)錄、表達，從而出現(xiàn)臨床癥狀。由前突變向全突的正常轉(zhuǎn)錄、表達，從而出現(xiàn)臨床癥狀。由前突變向全突 變轉(zhuǎn)化只發(fā)生在母親變轉(zhuǎn)化只發(fā)生在母親CGGCGG序列向后代傳遞過程中。這種序列向后代傳遞過程中。這種DNADNA

44、分子分子 中堿基重復(fù)序列拷貝數(shù)發(fā)生擴增而導(dǎo)致的突變稱為動態(tài)突變。中堿基重復(fù)序列拷貝數(shù)發(fā)生擴增而導(dǎo)致的突變稱為動態(tài)突變。 原因：原因： Lejeune 認(rèn)為葉酸缺乏是認(rèn)為葉酸缺乏是Fra X綜合征時智力低下綜合征時智力低下 的原因，他用大劑量葉酸治療患者獲得了良好的效果，的原因，他用大劑量葉酸治療患者獲得了良好的效果， 但其他作者未能證實葉酸的療效。新近一些作者認(rèn)為但其他作者未能證實葉酸的療效。新近一些作者認(rèn)為 中樞神經(jīng)興奮劑療效較好，但副作用大。其它有用可中樞神經(jīng)興奮劑療效較好，但副作用大。其它有用可 樂定（樂定（clonidine）、心得安者，據(jù)稱可減輕多動癥。）、心得安者，據(jù)稱可減輕多動癥

45、。 治療：治療： 三、兩性畸形三、兩性畸形 兩性畸形（兩性畸形（hermaphroditisim)： 是指患者的性腺或內(nèi)外生殖器官、副是指患者的性腺或內(nèi)外生殖器官、副 性征具有兩性特征者。根據(jù)患者體內(nèi)性性征具有兩性特征者。根據(jù)患者體內(nèi)性 腺組成的不同，兩性畸形可分為真兩性腺組成的不同，兩性畸形可分為真兩性 畸形和假兩性畸形兩類?；魏图賰尚曰蝺深?。 （一） 真兩性畸形 真兩性畸形真兩性畸形: : 患者體內(nèi)兼有男女兩種性腺者，稱為真兩性畸形。患者體內(nèi)兼有男女兩種性腺者，稱為真兩性畸形。 約約40%40%患者性腺一側(cè)為卵巢，另一側(cè)為睪丸；患者性腺一側(cè)為卵巢，另一側(cè)為睪丸； 約約40%40%患者一

46、側(cè)為卵巢或睪丸，另一側(cè)為卵巢組織和睪丸組織患者一側(cè)為卵巢或睪丸，另一側(cè)為卵巢組織和睪丸組織 混合而成的卵巢睪；混合而成的卵巢睪； 20%20%的患者兩側(cè)均為卵巢睪。的患者兩側(cè)均為卵巢睪。 患者的內(nèi)外生殖器及副性征不同患者的內(nèi)外生殖器及副性征不同程度地介于兩性之間，外觀為程度地介于兩性之間，外觀為 男性或女性。核型有多種類型，不同核型的患者其臨床表現(xiàn)有男性或女性。核型有多種類型，不同核型的患者其臨床表現(xiàn)有 一定差異。一定差異。 146，XX型 發(fā)生率：發(fā)生率： 約占真兩性畸形的約占真兩性畸形的50%以上。以上。 患者的一側(cè)有卵巢，輸卵管和子宮發(fā)育良好；患者的一側(cè)有卵巢，輸卵管和子宮發(fā)育良好； 另

47、一側(cè)有睪丸或卵巢，輸精管發(fā)育不；另一側(cè)有睪丸或卵巢，輸精管發(fā)育不； 外生殖器為陰莖，但有尿道下裂，無陰囊或陰外生殖器為陰莖，但有尿道下裂，無陰囊或陰 囊中空，陰毛呈女性分布。囊中空，陰毛呈女性分布。 外觀多呈女性，有的呈男性，但青春期出現(xiàn)女外觀多呈女性，有的呈男性，但青春期出現(xiàn)女 性副性征如乳房發(fā)育。性副性征如乳房發(fā)育。 患者的性腺可有以下三種情況之一：患者的性腺可有以下三種情況之一： 一側(cè)為睪丸，另一側(cè)為卵巢；一側(cè)為睪丸，另一側(cè)為卵巢； 一側(cè)為睪丸，另一側(cè)為卵睪；一側(cè)為睪丸，另一側(cè)為卵睪； 兩側(cè)均為卵巢睪。兩側(cè)均為卵巢睪。 一般輸精管、輸卵管均可發(fā)育。一般輸精管、輸卵管均可發(fā)育。 246，X

48、Y / 46，XX嵌合型嵌合型 3. 46，XY型 患者的性腺通常一側(cè)為睪丸，另一側(cè)為 卵巢睪。 446，XX / 47，XXY嵌合型嵌合型 n兩型細(xì)胞中多以兩型細(xì)胞中多以46，XX占優(yōu)勢，故常見患者體內(nèi)占優(yōu)勢，故常見患者體內(nèi) 一側(cè)為發(fā)育較好的卵巢，可有成熟濾泡排放；另一側(cè)為發(fā)育較好的卵巢，可有成熟濾泡排放；另 一側(cè)為發(fā)育不良的小睪丸，無精子發(fā)生。一側(cè)為發(fā)育不良的小睪丸，無精子發(fā)生。 546，XY / 45，X嵌合型嵌合型 兩型細(xì)胞中多以兩型細(xì)胞中多以46，XY型占優(yōu)勢，故常見患者體型占優(yōu)勢，故常見患者體 內(nèi)一側(cè)有發(fā)育良好的睪丸和輸精管，另一側(cè)為發(fā)內(nèi)一側(cè)有發(fā)育良好的睪丸和輸精管，另一側(cè)為發(fā) 育

49、不良的卵巢和輸卵管。育不良的卵巢和輸卵管。 （二） 假兩性畸形 假兩性畸形假兩性畸形: 患者體內(nèi)只有一種性腺，但外生殖器、患者體內(nèi)只有一種性腺，但外生殖器、 副性征介于兩性之間者，稱為假兩性畸副性征介于兩性之間者，稱為假兩性畸 形。根據(jù)患者體內(nèi)的性腺是睪丸還是卵形。根據(jù)患者體內(nèi)的性腺是睪丸還是卵 巢，假兩性畸形又分為男性假兩性畸形巢，假兩性畸形又分為男性假兩性畸形 和女性假兩性畸形兩類。和女性假兩性畸形兩類。 1男性假兩性畸形男性假兩性畸形 患者性腺為睪丸，外生殖器介于兩性之間患者性腺為睪丸，外生殖器介于兩性之間,副性征異副性征異 常，部分有女性化表型。常，部分有女性化表型。 (1)睪丸女性化

50、綜合征（睪丸女性化綜合征（testicular feminization syndrome） (2)不完全性雄激素不敏感綜合征不完全性雄激素不敏感綜合征 2女性假兩性畸形女性假兩性畸形 患者性腺為卵巢患者性腺為卵巢, ,但外生殖器及副性征發(fā)育有男性化傾向但外生殖器及副性征發(fā)育有男性化傾向 核型：核型：46，XX X染色質(zhì)陽性，染色質(zhì)陽性，Y染色質(zhì)陰性染色質(zhì)陰性 第三節(jié) 基因組病 一、基因組病概述一、基因組病概述 1978年年Lupski首先提出基因組病。首先提出基因組病。 基因組?。ɑ蚪M病（Genomic Discorders）：）： 是指由于人類基因組是指由于人類基因組DNA結(jié)構(gòu)重排結(jié)構(gòu)重

51、排 而導(dǎo)致表型性狀的一類疾病，它的致病而導(dǎo)致表型性狀的一類疾病，它的致病 基礎(chǔ)是基礎(chǔ)是DNA重組。重組。 （一）（一）基因組病的定義包含著兩種含義：基因組病的定義包含著兩種含義： 1. 基因組病是由于人類基因組結(jié)構(gòu)發(fā)生重基因組病是由于人類基因組結(jié)構(gòu)發(fā)生重 排排 而非而非DNA本身序列發(fā)生變化（即并不本身序列發(fā)生變化（即并不 是由于堿基突變或者單核苷酸多態(tài)改變是由于堿基突變或者單核苷酸多態(tài)改變 而致?。?；而致?。?； 2. 基因組的結(jié)構(gòu)引起了基因組的不穩(wěn)定性。基因組的結(jié)構(gòu)引起了基因組的不穩(wěn)定性。 （二）目前已發(fā)現(xiàn)的基因組疾病 A型腓骨肌萎縮癥 遺傳性壓迫易感性神經(jīng)病 面肩胛肱骨型肌營養(yǎng)不良 脊髓小腦共濟失調(diào)20型 成人型腦白質(zhì)營養(yǎng)不良 神經(jīng)纖維瘤型 戈謝病脊肌萎縮癥 佩梅氏病 先天性全身終毛增多癥 （三）基因組病發(fā)生的原因？ 同源重組 低拷貝重復(fù) 拷貝數(shù)變異 叉拖延和模板轉(zhuǎn)換 非同源末端連接 反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座 多AT的回文結(jié)構(gòu) B-DNA構(gòu)象 （四）基因組結(jié)構(gòu)變異導(dǎo)致臨床 表現(xiàn)的主要機制 是基因劑量效應(yīng)，主要包括基因拷貝數(shù)改 變、調(diào)控元件改變或者基因被打斷等。 （五）基因組病的檢測方法 G顯帶染色