抗感染治療——ICU永恒的主題

1、主要內(nèi)容 一一例病例的思考 二感染？OR 定植？ 三抗感染治療策略 四小結(jié) 1 一、一例病例的思考 n患者女性，患者女性，5656歲，身高歲，身高1.59m1.59m，體重，體重62kg,62kg,農(nóng)民。因上腹痛農(nóng)民。因上腹痛3131小時(shí)小時(shí) 入院。主要表現(xiàn)為入院。主要表現(xiàn)為3131小時(shí)前進(jìn)食油膩食物后突感腹部脹痛，為上小時(shí)前進(jìn)食油膩食物后突感腹部脹痛，為上 腹部持續(xù)性脹痛，疼痛向背部放射，無緩解體位腹部持續(xù)性脹痛，疼痛向背部放射，無緩解體位; ;感惡心、乏力感惡心、乏力; ; 無嘔吐，無畏寒、發(fā)熱；無頭暈、胸悶、氣促；無黃疸。既往體無嘔吐，無畏寒、發(fā)熱；無頭暈、胸悶、氣促；無黃疸。既往體 健

2、，有膽囊結(jié)石病史健，有膽囊結(jié)石病史8 8年，否認(rèn)年，否認(rèn)“肝炎肝炎”、“肺結(jié)核肺結(jié)核”、“血吸血吸 蟲蟲”病史；無食物藥物過敏史。病史；無食物藥物過敏史。 n 查體：查體：T 39.2 P 126T 39.2 P 126次次/ /分分 R 32R 32次次/ /分分 BP 131/94mmHg BP 131/94mmHg 雙雙 肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心率尚齊，無雜音。腹部膨隆肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心率尚齊，無雜音。腹部膨隆 ，腹肌稍緊張，全腹壓痛及反跳痛，以左上腹為主，肝區(qū)無叩擊，腹肌稍緊張，全腹壓痛及反跳痛，以左上腹為主，肝區(qū)無叩擊 痛，墨菲氏征陰性，移動性濁音陽性，腸鳴音減

3、弱。痛，墨菲氏征陰性，移動性濁音陽性，腸鳴音減弱。 n輔助檢查：痰細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)：肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動桿菌、白輔助檢查：痰細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)：肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動桿菌、白 假絲酵母菌（少量）；腹水培養(yǎng)：屎腸球菌、糞腸球菌；血培養(yǎng)假絲酵母菌（少量）；腹水培養(yǎng)：屎腸球菌、糞腸球菌；血培養(yǎng) ：鮑曼不動桿菌；尿培養(yǎng)：肺炎克雷伯桿菌；：鮑曼不動桿菌；尿培養(yǎng)：肺炎克雷伯桿菌；PCTPCT：100ng/ml100ng/ml。 2 病例特點(diǎn) 3 思考 n是否存在感染？ n如何治療？ n療程？ 4 5 6 7 新病原體不斷出現(xiàn) HIV/AIDS、Ebola、Hantavirus 新型肝炎、新型克雅?。ǒ偱２。┠c桿菌

4、O157、霍亂 O139 環(huán)孢子菌病、隱孢子菌病、人類Ehrlichosis 老病卷土重來-肺結(jié)核、瘧疾、鼠疫、霍亂、黃熱病、登革熱 和登革出血熱 免疫缺陷人群不斷增加-機(jī)會性真菌和呼吸道病毒性肺炎 細(xì)菌耐藥愈演愈烈PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、 VISA/VERA ESBL、ampC、SSBL、金屬酶. MDR結(jié)核菌 Patients Elderly Chronic illness Malignancy Immunocompromised Multiple trauma Malnutrition . 8 ICU內(nèi)感染的特點(diǎn) ICU內(nèi)感染的特點(diǎn) 9 Severe sepsis

5、 Septic shock Sepsis Death nInfections Infection+SIRS =Sepsis Severe Sepsis= Sepsis+Organ Dysfunction Septic Shock= Severe Sepsis+Shock MODS MOF 二、感染OR 定植？ n臨床癥狀？ n借助某些生物學(xué)指標(biāo)？ PCT 10 人體的正常菌群 11 部位 菌 群 皮膚 表葡、金葡、綠膿、念珠菌 口腔 表葡、鏈球菌、金葡、嗜血桿菌、厭氧菌、念珠菌 鼻咽腔 同上 眼結(jié)膜 表葡、肺炎鏈球菌、嗜血桿菌、厭氧菌 小腸 腸球菌、厭氧菌 大腸 腸球菌、厭氧菌、大腸/克雷伯/

6、產(chǎn)氣/變形、念珠菌 盆腔 表葡、嗜血桿菌、厭氧菌、念珠菌、支原體、衣原體 前尿道 表葡、腸球菌、大腸桿菌、支原體 12 地區(qū)和醫(yī)院感染的流行病學(xué)調(diào)查 13 質(zhì)量濃度（ng/ml） 臨床意義 處置建議 . 正常值 . 無或輕度全身反應(yīng)?？赡転榫植?炎癥或局部感染 建議查找感染者其他導(dǎo)致 增高的病 因。 .中度全身炎癥反應(yīng)?？赡?存在感染，也可能是其他 情況，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、大型 手術(shù)、心源性休克。 建議查找可能的感染因 素。如果發(fā)現(xiàn)感染， 建議后復(fù)查 很可能為膿毒癥、嚴(yán)重膿 毒癥或膿毒性休克。具有 高度器官功能障礙風(fēng)險(xiǎn)。 建議每日復(fù)查如果 持續(xù)高水平（）：重 新考慮膿毒癥治療方案。 幾乎均為嚴(yán)重細(xì)菌

7、性膿毒癥或膿毒 性休克。常伴有器官功能衰竭，具 有高度死亡風(fēng)險(xiǎn)。 建議每日檢測以 評價(jià)治療效果。 結(jié)果判讀的建議 14 在一次內(nèi)毒素刺激的人體試驗(yàn)中在一次內(nèi)毒素刺激的人體試驗(yàn)中 不同的標(biāo)志物的動力學(xué)變化不同的標(biāo)志物的動力學(xué)變化 快速、高特異性的增快速、高特異性的增 長長 在膿毒癥情況下，在膿毒癥情況下，3-6 小時(shí)即可檢測到其水平小時(shí)即可檢測到其水平 的增長的增長 快速衰減快速衰減 半衰期約半衰期約20-24 小時(shí)小時(shí) ， 可以快速反映治療效果可以快速反映治療效果 三、治療策略 1）局部非藥物治療 2）有效的抗感染藥物使用 a）早期有效的經(jīng)驗(yàn)性治療 提高成活率，減低耐藥率。 b）病因性治療（目

8、標(biāo)性治療） 經(jīng)驗(yàn)性治療盡早轉(zhuǎn)為目標(biāo)性治療。 c）階段性換藥（策略性換藥） 減少三代，鼓勵(lì)四代和酶抑制劑。 3）全身有力的營養(yǎng)支持治療 15 1）局部非藥物治療 16 病灶的引流 氣道管理 吸痰、刺激咳痰 胸部物理治療：翻身、拍背、振動排痰、體位引流 氣囊上滯留物的清除 口腔護(hù)理 手術(shù) 病灶切除 切開或穿刺引流 2）有效的抗感染藥物的使用 降階梯治療概念（ De-Escalation Therapy ） 近年來提出的一種對于嚴(yán)重細(xì)菌感染新的治 療策略。包括兩個(gè)階段： 1）第一階段使用最廣譜的抗生素目的在于 防止病情迅速惡化，避免產(chǎn)生耐藥性，防止器 官功能障礙，挽救生命，并縮短其住院天數(shù)。 2）第

9、二階段注重降級換用相對窄譜的抗菌方 案以減少耐藥菌發(fā)生的可能，并優(yōu)化治療的 成本效益比。 17 經(jīng)驗(yàn)性用藥原則 n降階梯治療抗菌素選擇： 1.如懷疑G-性菌為主，選用頭孢三代（舒譜深 等)或四代（馬斯平等) 2.若懷疑產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染，選用 碳青霉烯類（泰能或美平) 3.如懷疑G+性球菌感染，如金黃色葡萄球菌或 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，應(yīng)選用萬古霉 素 18 19 n選擇哪種抗菌藥物(which antibiotic?) 感染部位的常見病原學(xué)(possible pathogens on site of infection) 選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibiotics r

10、equirement) -抗菌譜/組織穿透性/耐藥性/安全性/費(fèi)用 n考慮藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)(PK/PD) n考慮病人生理和病理生理狀態(tài)( physiologic and pathophysiology) 高齡/兒童/孕婦/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/heptic dysfunction/combined) n其它因素(other considerations) 殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程 (cidal vs static/ mono vs

11、 combination/ IV vs PO/ duration) 經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療合理選擇藥物 20 血腦屏障： n多數(shù)抗菌藥物腦脊液濃度很低 n脂溶性溶性較高、非極性、蛋白結(jié)合率低者易通過血腦屏障 n炎癥時(shí)血腦屏障通透性可增加 胎盤屏障： 幾乎所有抗菌藥物都能穿透胎盤屏障進(jìn)入胚胎循環(huán) 在妊娠期應(yīng)避免使用對胎兒發(fā)育有影響的抗菌藥物 氯霉素、氨基糖苷類、四環(huán)素類、磺胺類、氟喹諾酮類、利福平 等 體內(nèi)特殊生理屏障 21 骨組織分布： 氟喹諾酮類、磷霉素類、林可霉素/克林霉素 等少數(shù)藥物可在骨組織中達(dá)到有效濃度 前列腺分布： 氟喹酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、SMZ/TMP、四環(huán)素類在前列腺液或 組織中可達(dá)有

12、效濃度 漿膜腔和關(guān)節(jié)腔： 抗菌藥物全身用藥后大多可分布至各體腔和關(guān)節(jié)腔中，但 若有包裹性積液或膿腔壁厚者，有時(shí)需腔內(nèi)局部注入藥物 體內(nèi)特殊生理屏障 22 肝功嚴(yán)重不全：將肝排泄抗生素減量50 換用以腎臟失活或者排泄為主的藥物 腎 功 不 全：CCr40-69ml/min-減少腎排泄藥物劑量50，間隔不變 CCr10-40ml/min-減少腎排泄藥物劑量50，雙倍間隔 換用肝臟失活或者排泄的藥物 聯(lián) 合 不 全：無合宜建議。平衡兩者病變的程度 腎功能不全腎功能不全/ /肝功能不全肝功能不全/ /肝腎功能聯(lián)合不全肝腎功能聯(lián)合不全 23 肝功能減退時(shí)適用的抗菌藥 -內(nèi)酰胺類多粘菌類 氨基糖苷類磷霉素

13、 萬古霉素類 莫西沙星（child A/B） 24 可選用，按原治療量或略減量可選用，按原治療量或略減量 莫西沙星，紅霉素、利福平、多西環(huán)素、克林霉素、氨芐西林、阿莫、哌拉西林、莫西沙星，紅霉素、利福平、多西環(huán)素、克林霉素、氨芐西林、阿莫、哌拉西林、 美洛西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、兩性霉素美洛西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、兩性霉素B B、異煙肼、異煙肼、 乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑 可選用，劑量需中等度減少者可選用，劑量需中等度減少者 青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、青霉素、羧芐西林、

14、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、 頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟、 氨曲南、亞胺培南、氨曲南、亞胺培南、SMZ+TMPSMZ+TMP* * 避免應(yīng)用，確有指征應(yīng)用時(shí)在血藥濃度監(jiān)測下顯著減量應(yīng)用避免應(yīng)用，確有指征應(yīng)用時(shí)在血藥濃度監(jiān)測下顯著減量應(yīng)用 慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等 氨基糖苷類、萬古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶氨基糖苷類、萬古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶 不宜用者不宜用者 四環(huán)素類四環(huán)素

15、類* * *、呋喃妥因、萘啶酸、呋喃妥因、萘啶酸 腎功能損傷者感染時(shí)抗菌藥物的選用 25 引入引入PK/PDPK/PD概念概念 合理用藥合理用藥 n時(shí)間依賴性時(shí)間依賴性(time-dependent) 內(nèi)酰胺類 PAE短或無 血及體液濃度低于MIC時(shí)，細(xì) 菌可生長繁殖 體內(nèi)藥物濃度超過MIC時(shí)間40%給藥間期，可達(dá)85 臨床療效，超過6070給藥間期，可達(dá)最大殺菌 作用 n濃度依賴性濃度依賴性(concentration-dependent) 氨基糖苷類、喹諾酮類 PAE長 Cmax/MIC 8-10 AUC 24/MIC 2563(肺炎鏈球菌等下呼吸道感染) 嚴(yán)重g-b感染 100125 減

16、少耐藥性產(chǎn)生 Cmax/MIC10,AUC/MIC100(g- b)30(g+c) 26 TMIC模式圖模式圖 27 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 02468101214 時(shí)間 (h) 血漿濃度 (mg/L) TMIC大于給藥間隔的大于給藥間隔的40， 則可達(dá)到大于則可達(dá)到大于85的臨床療效的臨床療效 TMIC 最低抑菌濃度 （MIC） 藥時(shí)曲線（AUC） 給藥間隔（h） TMIC(h) 100%=? 28 殺菌 vs 抑菌(Cidal vs static) 嚴(yán)重/復(fù)雜感染選殺菌劑 cidal for serious and compicated infections

17、 單藥 vs 聯(lián)合(monotherapy vs combination)： 靜脈 vs 口服(IV vs oral) 療程(duration) 選擇抗菌藥物時(shí)應(yīng)考慮的其它因素選擇抗菌藥物時(shí)應(yīng)考慮的其它因素 Other considerations in choosing Abx 29 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成 抑制蛋白質(zhì)合成抑制蛋白質(zhì)合成 抑制核酸代謝抑制核酸代謝 影響胞漿膜的通透性影響胞漿膜的通透性 30 細(xì)菌耐藥發(fā)生機(jī)制 1.細(xì)菌耐藥的遺傳機(jī)制 n天然耐藥指細(xì)菌對某種或某類抗菌藥物固有耐藥。 n間接耐藥指細(xì)菌在體外敏感試驗(yàn)對抗菌藥物敏感， 但在體內(nèi)治療無效。 n獲得性耐藥（主

18、要）指細(xì)菌由于獲得某種耐藥基因 對原本敏感的抗菌藥物發(fā)生耐藥。 獲得性耐藥原因： n染色體DNA突變這種耐藥在以往不常見，耐藥菌常 帶有一定缺陷。但隨著強(qiáng)大的抗生素選擇壓力近年來 迅速增長。 n獲得帶有新耐藥基因的外源DNA可以來源于染色體 外如質(zhì)粒，也可來源于染色體DNA。 31 2.細(xì)菌耐藥的化學(xué)機(jī)制 n抗菌藥物向無活性形式轉(zhuǎn)化產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶（代表酶 AmpC 染色體介導(dǎo)為主，可被-內(nèi)酰胺類誘導(dǎo)+選擇； ESBLs 質(zhì)粒介 導(dǎo)，不被誘導(dǎo)，但可選擇)和鈍化酶。 n對抗菌藥物的作用靶位的修飾PBPs位點(diǎn)改變介導(dǎo)的耐藥是細(xì)菌 對-內(nèi)酰胺抗生素耐藥的另一重要機(jī)制。DNA螺旋酶是喹喏酮類 的作用靶位

19、點(diǎn)。 n細(xì)胞外膜通透性降低膜孔蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)通透性降低常涉及多種結(jié)構(gòu) 完全不同的抗生素之間交叉耐藥。 n主動外排耐藥 n代謝旁路耐藥 n細(xì)菌耐受 32 n因此，基因突變和抗生素的選擇是細(xì)菌 耐藥性發(fā)生的主要原因耐藥基因自然 突變率低，但抗生素可起選擇試劑作用 。 n抗生素的選擇壓力與使用量、過度使用 一種、預(yù)防性使用過多、單方使用比例 過高以及抗生素管理不力有關(guān)。 n通過染色體外遺傳物質(zhì)質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥 性傳播是臨床間耐藥性擴(kuò)散的主要原因 。 33 n青霉素類、頭孢菌素類等應(yīng)一日多次給 藥(t1/2ke長者例外) 哌拉西林、頭孢唑啉、頭孢噻肟等qd給 藥影響療效 n氨基糖苷類、氟喹諾酮類，每日12次

20、給藥 重癥感染仍可q8h給藥(氨基糖苷類) 34 35 36 37 ICU感染易患因素 病情危重且不可逆因素較多 有創(chuàng)性診療措施多 人工氣道 靜脈導(dǎo)管 導(dǎo)尿管 胃管 引流管 有效的醫(yī)院感染的防控措施 38 nICU病房的防控措施 n無菌操作 n盡可能縮短侵入性物品留置時(shí)間 n定期更換、消毒 n避免交叉感染 39 糾正內(nèi)環(huán)境紊亂 水電解質(zhì)平衡 酸堿平衡 血液凈化 控制體溫 呼吸和循環(huán)支持 增強(qiáng)患者免疫功能 營養(yǎng)支持 全身支持治療 n病人經(jīng)過加強(qiáng)局部換藥及外科手術(shù)治療 后，給予抗感染（舒普生聯(lián)合萬古霉素 ）治療14天。 n逐步加強(qiáng)腸內(nèi)營養(yǎng)，逐步鍛煉呼吸功能 ，20天脫除呼吸機(jī)后成功轉(zhuǎn)回普外科繼 續(xù)

21、治療。 40 四、小結(jié) n借助臨床及生物學(xué)指標(biāo)確定感染的存在 n局部非藥物治療 n合理、個(gè)性化的使用抗感染藥物 n全身支持治療 41 42 Patients Elderly Chronic illness Malignancy Immunocompromised Multiple trauma Malnutrition . 43 ICU內(nèi)感染的特點(diǎn) 人體的正常菌群 44 部位 菌 群 皮膚 表葡、金葡、綠膿、念珠菌 口腔 表葡、鏈球菌、金葡、嗜血桿菌、厭氧菌、念珠菌 鼻咽腔 同上 眼結(jié)膜 表葡、肺炎鏈球菌、嗜血桿菌、厭氧菌 小腸 腸球菌、厭氧菌 大腸 腸球菌、厭氧菌、大腸/克雷伯/產(chǎn)氣/變形、

22、念珠菌 盆腔 表葡、嗜血桿菌、厭氧菌、念珠菌、支原體、衣原體 前尿道 表葡、腸球菌、大腸桿菌、支原體 2）有效的抗感染藥物的使用 降階梯治療概念（ De-Escalation Therapy ） 近年來提出的一種對于嚴(yán)重細(xì)菌感染新的治 療策略。包括兩個(gè)階段： 1）第一階段使用最廣譜的抗生素目的在于 防止病情迅速惡化，避免產(chǎn)生耐藥性，防止器 官功能障礙，挽救生命，并縮短其住院天數(shù)。 2）第二階段注重降級換用相對窄譜的抗菌方 案以減少耐藥菌發(fā)生的可能，并優(yōu)化治療的 成本效益比。 45 46 骨組織分布： 氟喹諾酮類、磷霉素類、林可霉素/克林霉素 等少數(shù)藥物可在骨組織中達(dá)到有效濃度 前列腺分布： 氟喹酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、SMZ/TMP、四環(huán)素類在前列腺液或 組織中可達(dá)有效濃度 漿膜腔和關(guān)節(jié)腔： 抗菌藥物全身用藥后大多可分布至各體腔和關(guān)節(jié)腔中，但 若有包裹性積液或膿腔壁厚者，有時(shí)需腔內(nèi)局部注入藥物 體內(nèi)特殊生