食品添加劑基礎(chǔ)4

1、衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于2009年年 第二季度全國食物中毒事件情況的通報第二季度全國食物中毒事件情況的通報 第2頁/共40頁 中毒情況中毒情況 第3頁/共40頁 如何確定食品添加劑安全性？如何確定食品添加劑安全性？ 第4頁/共40頁 一、化學物質(zhì)的安全性一、化學物質(zhì)的安全性 毒毒 性性 毒性小毒性小 毒性大毒性大 第5頁/共40頁 毒毒 害害 第6頁/共40頁 與化學物質(zhì)本身的化學結(jié)構(gòu)、組成、與化學物質(zhì)本身的化學結(jié)構(gòu)、組成、 理化性質(zhì)有關(guān)；理化性質(zhì)有關(guān)； 與其有效濃度和劑量有關(guān)；與其有效濃度和劑量有關(guān)； 與作用的時間、次數(shù)、接觸的部位、與作用的時間、次數(shù)、接觸的部位、 進入機體的途徑有

2、關(guān)；進入機體的途徑有關(guān)； 第7頁/共40頁 第8頁/共40頁 構(gòu)成毒害的最基本的要素構(gòu)成毒害的最基本的要素 毒性毒性劑量劑量 效應效應 毒害毒害 第9頁/共40頁 生物同質(zhì)物生物同質(zhì)物 生物異質(zhì)物生物異質(zhì)物 化化 學學 物物 質(zhì)質(zhì) 第10頁/共40頁 蛋白質(zhì)、氨基酸、糖類、脂肪、蛋白質(zhì)、氨基酸、糖類、脂肪、 維生素等，這一類基本屬于食物的成維生素等，這一類基本屬于食物的成 分，這一類物質(zhì)與生物體的生理活動分，這一類物質(zhì)與生物體的生理活動 有著直接的關(guān)系。一般有益于生物體有著直接的關(guān)系。一般有益于生物體 的正常活動。的正?；顒印?生物同質(zhì)生物同質(zhì) 物物 第11頁/共40頁 第12頁/共40頁 是

3、根據(jù)人的年齡、體質(zhì)、化學物 質(zhì)的種類、攝取的方式等的不同而 有變化的。在這種“最大無作用量” 以下，即使是生物異質(zhì)物也不會對 人體造成危害。 第13頁/共40頁 如何判定或確定如何判定或確定“最大無作用量最大無作用量”？ 第14頁/共40頁 第15頁/共40頁 第16頁/共40頁 灌灌 胃胃 皮下注射皮下注射 第17頁/共40頁 第18頁/共40頁 試驗目的試驗目的 第19頁/共40頁 用霍恩氏法、機率單位法或寇氏法，測定經(jīng)口用霍恩氏法、機率單位法或寇氏法，測定經(jīng)口 半數(shù)致死量半數(shù)致死量LD50（使用這種劑量（使用這種劑量2448h內(nèi)使內(nèi)使 半數(shù)動物死亡）半數(shù)動物死亡）。（50% lethal

4、 dose） LD50是指能使一群試驗動物中毒死亡一半是指能使一群試驗動物中毒死亡一半 的投藥劑量，的投藥劑量，“ mg/kg ”。 必要時必要時沒有死亡的動物繼續(xù)喂養(yǎng)七天，觀察其沒有死亡的動物繼續(xù)喂養(yǎng)七天，觀察其 中毒表現(xiàn)，如發(fā)現(xiàn)有遲發(fā)性中毒效應者，則要延長中毒表現(xiàn)，如發(fā)現(xiàn)有遲發(fā)性中毒效應者，則要延長 觀察期至觀察期至24 4周。周。 第20頁/共40頁 1. 如如LD50劑量劑量小于人的可能攝入量的小于人的可能攝入量的1010倍，倍， 則放棄（不能夠作為食品添加劑使用），不再繼則放棄（不能夠作為食品添加劑使用），不再繼 續(xù)其他毒理學試驗。續(xù)其他毒理學試驗。 2. 如如大于大于10倍者，可進

5、入下一階段試驗。為倍者，可進入下一階段試驗。為 慎重起見，凡在慎重起見，凡在10倍左右時，應進行重復試驗，倍左右時，應進行重復試驗， 或用另一種方法進行驗證?；蛴昧硪环N方法進行驗證。 第21頁/共40頁 經(jīng)口經(jīng)口LD50與毒性分級與毒性分級（mg/kg體重，大白鼠）體重，大白鼠） 毒性級別毒性級別 第22頁/共40頁 1. 鼠傷寒沙門氏菌鼠傷寒沙門氏菌/哺乳動物微粒體酶試驗（哺乳動物微粒體酶試驗（Ames試試 驗）或驗）或V79/HGPRT基因突變，基因突變， Ames試驗為首選項目試驗為首選項目。 2. 骨髓細胞微核試驗或哺乳動物骨髓細胞染色體畸變骨髓細胞微核試驗或哺乳動物骨髓細胞染色體畸變

6、 試驗。試驗。 3. TK基因突變試驗或小鼠精子畸形分析或睪丸染色體基因突變試驗或小鼠精子畸形分析或睪丸染色體 畸變分析?；兎治觥?4. 其他備選遺傳毒性試驗：顯性致死試驗、果蠅伴性其他備選遺傳毒性試驗：顯性致死試驗、果蠅伴性 隱性致死試驗、非程序性隱性致死試驗、非程序性DNA合成試驗。合成試驗。 第23頁/共40頁 GB 15193.1- 2003 1. 如三項試驗中，如三項試驗中，體內(nèi)、體外體內(nèi)、體外各有一項或以上試驗陽性，則表各有一項或以上試驗陽性，則表 示該受試物很可能具有遺傳毒性和致癌作用，一般應放棄該受試示該受試物很可能具有遺傳毒性和致癌作用，一般應放棄該受試 物應用于食品。物應

7、用于食品。 2. 如三項試驗中一項體內(nèi)試驗為陽性如三項試驗中一項體內(nèi)試驗為陽性或或兩項體外試驗陽性，則兩項體外試驗陽性，則 再選兩項備選試驗（至少一項為體內(nèi)試驗）。如再選的試驗均為再選兩項備選試驗（至少一項為體內(nèi)試驗）。如再選的試驗均為 陰性，則可繼續(xù)進行下一步的毒性試驗；如其中有一項試驗陽性，陰性，則可繼續(xù)進行下一步的毒性試驗；如其中有一項試驗陽性， 則結(jié)合其他試驗結(jié)果，經(jīng)專家討論決定，再作其他備選試驗或進則結(jié)合其他試驗結(jié)果，經(jīng)專家討論決定，再作其他備選試驗或進 入下一步的毒性試驗。入下一步的毒性試驗。 3. 如三項試驗均為陰性，則可繼續(xù)進行下一步的毒性試驗。如三項試驗均為陰性，則可繼續(xù)進行

8、下一步的毒性試驗。 第24頁/共40頁 觀察受試物以不同劑量水平較長期喂養(yǎng)后對動物的觀察受試物以不同劑量水平較長期喂養(yǎng)后對動物的 毒性作用性質(zhì)和作用的靶器官。毒性作用性質(zhì)和作用的靶器官。 了解受試物對動物繁殖及對子代的發(fā)育毒性，觀察了解受試物對動物繁殖及對子代的發(fā)育毒性，觀察 對生長發(fā)育的影響。對生長發(fā)育的影響。 初步確定最大無作用劑量和致癌的可能性。初步確定最大無作用劑量和致癌的可能性。 為慢性毒性和致癌試驗的劑量選擇提供依據(jù)。為慢性毒性和致癌試驗的劑量選擇提供依據(jù)。 試驗目的試驗目的 9090 第25頁/共40頁 根據(jù)以上試驗中的最敏感指標的最大無作用劑量根據(jù)以上試驗中的最敏感指標的最大無

9、作用劑量 （以（以mgkg體重計）：體重計）： 小于或等于人的可能攝入量的小于或等于人的可能攝入量的100100倍者，表示毒性倍者，表示毒性 較強，應予以放棄。較強，應予以放棄。 大于大于100100倍而小于倍而小于300300倍者，可進行慢性毒性試驗。倍者，可進行慢性毒性試驗。 大于或等于大于或等于300300倍者，則不必進行慢性試驗，可進倍者，則不必進行慢性試驗，可進 行評價。行評價。 第26頁/共40頁 了解在體內(nèi)的吸收、分布和排泄速度以了解在體內(nèi)的吸收、分布和排泄速度以 及蓄積性。及蓄積性。 尋找可能的靶器官。尋找可能的靶器官。 為選擇慢性毒性試驗的合適動物種系提供為選擇慢性毒性試驗的

10、合適動物種系提供 依據(jù)。依據(jù)。 了解有無毒性代謝產(chǎn)物的形成。了解有無毒性代謝產(chǎn)物的形成。 代謝試驗目的代謝試驗目的 第27頁/共40頁 胃腸道吸收。胃腸道吸收。 測定血濃度，計算生物半減期和其他動力測定血濃度，計算生物半減期和其他動力 學指標。學指標。 主要器官和組織中的分布。主要器官和組織中的分布。 排泄（尿、糞、膽汁）。排泄（尿、糞、膽汁）。 代謝試驗代謝試驗 第28頁/共40頁 發(fā)現(xiàn)只有長期接觸受試物后才出現(xiàn)發(fā)現(xiàn)只有長期接觸受試物后才出現(xiàn) 的毒性作用，尤其是的毒性作用，尤其是進行性進行性或或不可不可 逆逆的毒性作用以及的毒性作用以及致癌致癌作用。作用。 確定最大無作用劑量，對最終評價確定

11、最大無作用劑量，對最終評價 受試物能否應用于食品提供依據(jù)。受試物能否應用于食品提供依據(jù)。 試驗試驗 目的目的 第29頁/共40頁 第30頁/共40頁 三、每日允許攝入量三、每日允許攝入量ADI值的確定值的確定 ADI值值(acceptable daily intake) ：每日：每日 允許攝入量，允許攝入量，是指人類每天攝入該受測食是指人類每天攝入該受測食 品添加劑直到終生，對健康無任何毒性作品添加劑直到終生，對健康無任何毒性作 用或不良影響的劑量。用或不良影響的劑量。 ADI值的確定對于食品添加劑值的確定對于食品添加劑 的使用衛(wèi)生安全是十分重要的的使用衛(wèi)生安全是十分重要的 第31頁/共40頁

12、 是在亞慢性或慢性毒理學試驗中以是在亞慢性或慢性毒理學試驗中以 最敏感指標衡量時，最敏感指標衡量時，不能夠?qū)υ囼瀯游锊荒軌驅(qū)υ囼瀯游?產(chǎn)生任何有毒害影響的最大劑量產(chǎn)生任何有毒害影響的最大劑量。 最大無作用劑量（最大無作用劑量（MNL） 第32頁/共40頁 最大無作用劑量（最大無作用劑量（MNLMNL）不能直接使用）不能直接使用: : 人與動物之間存在著種間差異，對物質(zhì)的感人與動物之間存在著種間差異，對物質(zhì)的感 受性能不同，所處的外部環(huán)境也不同；受性能不同，所處的外部環(huán)境也不同； 就相同的動物及人也因老幼、強弱等的不同就相同的動物及人也因老幼、強弱等的不同 存在個體差異。因此，為了安全起見，國際

13、上存在個體差異。因此，為了安全起見，國際上 在確定在確定ADI值時，要將最大無作用劑量縮小值時，要將最大無作用劑量縮小100 倍（安全率）。倍（安全率）。 ADI值值MNL（1/100） 第33頁/共40頁 1. 根據(jù)動物毒性試驗確定最大無作用劑量；根據(jù)動物毒性試驗確定最大無作用劑量； 2. 根據(jù)根據(jù)MNL定出人體每日允許攝入量定出人體每日允許攝入量ADI值。值。 3. 將將ADI值乘以平均體質(zhì)量求得每人每日允許值乘以平均體質(zhì)量求得每人每日允許 攝入總量。攝入總量。 4. 根據(jù)膳食調(diào)查，搞清膳食中含有該物質(zhì)的各根據(jù)膳食調(diào)查，搞清膳食中含有該物質(zhì)的各 種食品的每日攝入量，然后即可分別算出其種食品

14、的每日攝入量，然后即可分別算出其 中每種食品中含有該物質(zhì)的最高允許量。中每種食品中含有該物質(zhì)的最高允許量。 5. 根據(jù)該物質(zhì)在食品中的最高允許量制定出該根據(jù)該物質(zhì)在食品中的最高允許量制定出該 種添加劑在每種食品中的最大使用量。種添加劑在每種食品中的最大使用量。 第34頁/共40頁 苯甲酸：苯甲酸： MNL值為值為500mg/kg ADI= =MNL/100=500/100=/100=500/100=5mg/kg 如：人的體重為如：人的體重為60kg60kg，那么每人每天允，那么每人每天允 許攝入苯甲酸總量為：許攝入苯甲酸總量為：5 56060300mg300mg 最大使用量最大使用量E：根據(jù)膳

15、食調(diào)查：根據(jù)膳食調(diào)查 例例 如如 第35頁/共40頁 四、如何確定食品添加劑是否需要進四、如何確定食品添加劑是否需要進 行毒理學試驗行毒理學試驗 1、凡屬于、凡屬于我國創(chuàng)制的新的我國創(chuàng)制的新的化學物質(zhì)，用作化學物質(zhì)，用作 添加劑的一般都需要進行四個階段的毒性試驗，添加劑的一般都需要進行四個階段的毒性試驗， 特別是對其中化學結(jié)構(gòu)提示有慢性毒性或致癌作特別是對其中化學結(jié)構(gòu)提示有慢性毒性或致癌作 用可能性，或使用面廣、攝入機會多者。用可能性，或使用面廣、攝入機會多者。 2、凡屬與已知物質(zhì)（指經(jīng)過安全性評價、凡屬與已知物質(zhì)（指經(jīng)過安全性評價、 允許使用者）的分子結(jié)構(gòu)基本相同的衍生物，可允許使用者）的分

16、子結(jié)構(gòu)基本相同的衍生物，可 以根據(jù)第一、二、三階段試驗結(jié)果，由專家評定以根據(jù)第一、二、三階段試驗結(jié)果，由專家評定 是否需要進行第四階段試驗。是否需要進行第四階段試驗。 第36頁/共40頁 3、凡屬于我國、凡屬于我國仿制的仿制的又有一定毒性的又有一定毒性的 化學物質(zhì)，如果多數(shù)國家允許使用于食品，化學物質(zhì)，如果多數(shù)國家允許使用于食品， 并有安全證據(jù)、或者并有安全證據(jù)、或者FAO/WHO已經(jīng)公布有已經(jīng)公布有 ADI值，并且生產(chǎn)單位能證明這些產(chǎn)品的理值，并且生產(chǎn)單位能證明這些產(chǎn)品的理 化性質(zhì)、純度、雜質(zhì)含量與國外產(chǎn)品一致，化性質(zhì)、純度、雜質(zhì)含量與國外產(chǎn)品一致， 則可以只進行第一、二階段試驗。如果不則可

17、以只進行第一、二階段試驗。如果不 太一致，需要做第三階段試驗。太一致，需要做第三階段試驗。 第37頁/共40頁 五、一般公認安全（五、一般公認安全（GRAS） Generally Recognized as Safety 美國食品與藥物管理局（美國食品與藥物管理局（FDA）曾將）曾將1958 年以前就已實際使用的年以前就已實際使用的300多種食品添加劑多種食品添加劑 （不包括香料不包括香料）列為）列為GRAS物質(zhì)。又根據(jù)物質(zhì)。又根據(jù) FEMA的推薦將的推薦將1754種香料列入種香料列入GRAS名單。名單。 凡屬凡屬GRAS物質(zhì)一般均以良好生產(chǎn)規(guī)范（物質(zhì)一般均以良好生產(chǎn)規(guī)范（GMP） 生產(chǎn)為限。

18、生產(chǎn)為限。 Good Manufacturing Practice 第38頁/共40頁 按按FDA規(guī)定，它應屬于下述一種或幾種情況：規(guī)定，它應屬于下述一種或幾種情況： 第39頁/共40頁 第40頁/共40頁 毒毒 害害 第6頁/共40頁 構(gòu)成毒害的最基本的要素構(gòu)成毒害的最基本的要素 毒性毒性劑量劑量 效應效應 毒害毒害 第9頁/共40頁 生物同質(zhì)物生物同質(zhì)物 生物異質(zhì)物生物異質(zhì)物 化化 學學 物物 質(zhì)質(zhì) 第10頁/共40頁 蛋白質(zhì)、氨基酸、糖類、脂肪、蛋白質(zhì)、氨基酸、糖類、脂肪、 維生素等，這一類基本屬于食物的成維生素等，這一類基本屬于食物的成 分，這一類物質(zhì)與生物體的生理活動分，這一類物質(zhì)與生物體的生理活動 有著直接的關(guān)系。一般有益于生物體有著直接的關(guān)系。一般有益于生物體 的正?；顒?。的正?；顒?。 生物同質(zhì)生物同