cpp關(guān)鍵工藝參數(shù)-QbD0001

1、一.定義藥品生產(chǎn)工藝通常是一系列的單元操作來(lái)得到所需要的產(chǎn)品。單元操作可在 批處理模式下或在連續(xù)生產(chǎn)工藝中進(jìn)行。每一個(gè)單元操作都是一個(gè)獨(dú)立的活動(dòng)， 其中包括物理或化學(xué)變化，如混合、研磨、造粒、煩躁、壓縮和包衣等?？蛇_(dá)成的目標(biāo)：1.識(shí)別和理解所有主要變異的來(lái)源 2.工藝能夠很好地控制 物料變異的影響。3準(zhǔn)確和可靠地預(yù)測(cè)產(chǎn)品質(zhì)量屬性。工藝參數(shù)定義：工藝步驟或單元操作的輸入運(yùn)行參數(shù)（速度、流速）或工藝 狀態(tài)變量（溫度、壓力）。當(dāng)工藝參數(shù)的實(shí)際變化能顯著影響產(chǎn)出物料的屬性時(shí)， 該工藝參數(shù)就是關(guān)鍵工藝參數(shù)。所以，工藝狀態(tài)取決于該工藝的關(guān)鍵工藝參數(shù)和輸入物料的關(guān)鍵物料屬性。工藝的穩(wěn)健性：在容忍工藝中和物料

2、輸入變異的情況下， 一個(gè)工藝可以傳遞 可接受的藥品質(zhì)量與性能的能力。對(duì)工藝參數(shù)的理解，步驟：1. 找出所有可能對(duì)工藝性能造成影響的物料屬性和工藝參數(shù)。2. 用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和科學(xué)知識(shí)來(lái)確定潛在的高風(fēng)險(xiǎn)屬性和 /或參數(shù)。3. 確定這些潛在高風(fēng)險(xiǎn)屬性和/或參數(shù)的水平與范圍。4. 設(shè)計(jì)和進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，合適時(shí)采用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DOE。5. 對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析來(lái)確定物料屬性或工藝參數(shù)是否關(guān)鍵。若實(shí)驗(yàn)中的 物料屬性/工藝參數(shù)的變化會(huì)顯著影響到產(chǎn)品的質(zhì)量， 該關(guān)鍵物料屬性/工藝參數(shù)是 關(guān)鍵的。6. 建立控制策略。為關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)制定可接受的范圍；而 對(duì)于非關(guān)鍵的屬性與參數(shù)，其接受范圍就是研究的范圍。當(dāng)涉及的工

3、藝 參數(shù)或物料屬性多于一個(gè)時(shí)，這些定義的可接受范圍可被稱為工藝設(shè)計(jì) 空間。二方法：通過(guò)參考文獻(xiàn)，以往經(jīng)驗(yàn)或通過(guò)一系列從申報(bào)到擬商業(yè)化工藝規(guī)模的實(shí)驗(yàn)性 研究來(lái)確定關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)。三實(shí)例仿制藥片劑的關(guān)鍵工藝參數(shù)。工藝參數(shù)對(duì)最終藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性主要集中在以下幾個(gè)因素：含量、含量 均勻度、溶出度和降解產(chǎn)物。工藝參數(shù)生產(chǎn)工藝步驟藥品質(zhì)量的關(guān)鍵屬性混料器類型干法輥壓制粒前混合與 潤(rùn)濕含量均勻度加料順序混料器填充水平（裝量水 平）轉(zhuǎn)速轉(zhuǎn)數(shù)增強(qiáng)桿存放時(shí)間出料方法從儲(chǔ)料桶到進(jìn)料斗轉(zhuǎn)移環(huán)境（溫度和相對(duì)濕度）原料藥的粒度分布干法輥壓制粒前混合物 存放時(shí)間干法輥壓制粒含量均勻度、溶出度干法輥壓制粒機(jī)機(jī)型

4、進(jìn)料螺桿速度排氣輥面設(shè)計(jì)輥壓輥速輥隙環(huán)境（溫度和相對(duì)濕度）整粒形式整粒含量均勻度刀構(gòu)造/類型/疋向振蕩度/速度篩網(wǎng)類型（孔徑）（整粒 篩目孔徑）篩網(wǎng)型號(hào)重復(fù)次數(shù)環(huán)境（溫度和相對(duì)濕度）整粒速度混料器類型總混與潤(rùn)滑溶出度加料順序混料器裝料水平轉(zhuǎn)數(shù)增強(qiáng)桿存放時(shí)出料方法從儲(chǔ)料桶到進(jìn)料斗轉(zhuǎn)移環(huán)境（溫度和相對(duì)濕度）壓片機(jī)類型及沖數(shù)壓片含量均勻度、溶出度沖模設(shè)計(jì)飼粉器漿速進(jìn)料器裝料深度預(yù)壓片力主片壓力壓片速度料斗設(shè)計(jì)料斗裝料水平成品片劑的掉落高度運(yùn)行時(shí)間環(huán)境（溫度和相對(duì)濕度）標(biāo)紅的為其關(guān)鍵工藝參數(shù) 高風(fēng)險(xiǎn)變量的依據(jù)。變量風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)估依據(jù)干法輥壓制粒前混合與 潤(rùn)濕原料藥的粒度分布粒度的直徑大小對(duì)于生 物等效性

5、是必須的，能夠 影響混合均勻度。轉(zhuǎn)數(shù)混合不足或過(guò)度混合導(dǎo) 致很合均勻度達(dá)不到最 佳值。混料器填充水平（裝量水 平）取決于設(shè)備容量，混料松 粒度，批量大小?？捎绊?混合動(dòng)力學(xué)。干法輥壓制粒和整粒輥壓薄片密度與輥壓直接相 關(guān)，直接影響粒度后的粒 度分布、流動(dòng)性、均勻性、 可壓性和壓實(shí)性。輥隙輥隙與薄片密度呈反比， 進(jìn)而影響整粒后顆粒的 粒度分布、流動(dòng)性、均勻 性、可壓性和壓實(shí)性。整粒速度整粒速度可能影響整粒 后顆粒的粒度分布，從而 潛在影響顆粒均勻度和 流動(dòng)性。整粒篩目孔徑直接影響整粒后顆粒的 粒度分布，從而潛在影響 顆粒的均勻度和流動(dòng)性?？偦炫c潤(rùn)滑轉(zhuǎn)數(shù)過(guò)度潤(rùn)滑可能使崩解和 溶出延遲。壓片飼粉器漿速超過(guò)最佳值的飼粉器槳 速可導(dǎo)致過(guò)度潤(rùn)滑。低于 最佳值的飼粉器槳速可 能造成磨具填料的不一 致。主片壓力未達(dá)到最佳值的壓片力 可影響片劑硬度和脆碎 度，最終影響溶出度。壓片速度高于最佳值的壓片速度 可導(dǎo)致磨具裝料水平不一致造成片重差異，可能 會(huì)影響含量均勻度和溶 出度