原料藥生產(chǎn)記錄按新版GMP

1、原料藥生產(chǎn)記錄按新版GMPXXXXXX 有限公司XXXXX 批生產(chǎn)記錄產(chǎn)品名稱：批 號(hào)：生產(chǎn)日期：車(chē)間主任：生產(chǎn)技術(shù)部： 質(zhì)量保證部:號(hào)生產(chǎn)指 令號(hào)第 號(hào)指令下 達(dá)時(shí)間年 月日 時(shí)限定指 令完成 時(shí)間年 月日 時(shí)產(chǎn)品名 稱替比培 南酯批號(hào)批量代碼生產(chǎn)車(chē) 間合成車(chē) 間發(fā)放 部門(mén)生產(chǎn) 技術(shù) 部制表 人審核 人批準(zhǔn) 人物料配料單代碼物料名 稱丿號(hào) 進(jìn)批包裝規(guī)格生產(chǎn) 廠家含量批準(zhǔn)用量6 MAP側(cè)鏈二異丙基 乙胺乙腈io%e 炭正丁醇異丙醇丙酮乙酸乙酯DMAP特戊酸碘 甲酯碳酸鉀DMF水分V 0.2%)活性炭標(biāo)簽熱封塑料 袋備料核料單編號(hào)生 產(chǎn) 指 令 號(hào)產(chǎn)產(chǎn)替書(shū)號(hào)批代物稱名進(jìn) 號(hào) 號(hào)17生家產(chǎn)理用實(shí)量

2、操?gòu)?fù)6 MAP側(cè)鏈二異丙 基乙胺乙腈10%鈀炭乙酸乙 酯DMAP特戊1 碘甲-酸 酯碳酸,鉀DMF（水 分V0.2%）活性炭標(biāo)簽藥用, 密度! 乙烯1低 聚 袋操作方法：1、檢查物料的包裝情況，包裝完好口包裝不完好口2、核對(duì)物料的品名、規(guī)格、批號(hào)、 數(shù)量及檢驗(yàn)合格證情況3、按原輔料預(yù)處理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中有關(guān)操作執(zhí)行，將領(lǐng)料單附本記錄上。4、在“凈皮室”去皮的物料，須在“備注”欄QA檢查員:開(kāi)工前現(xiàn)場(chǎng)檢查表檢查日期：年 月曰原生產(chǎn)產(chǎn)品批號(hào)待生產(chǎn)產(chǎn)品批號(hào)檢查項(xiàng)目檢查情況（打“）合格不合格門(mén)窗清潔、明亮天花板清潔、無(wú)剝落物墻面清潔、無(wú)剝落物:地面清潔、無(wú)剝落物臺(tái)面清潔物料外包裝清潔清潔狀態(tài)標(biāo)志清潔場(chǎng)合

3、格證設(shè)備清潔、光亮操作工人著裝符合要求:按凈化程序進(jìn)行凈化無(wú)上次生產(chǎn)遺留物檢查結(jié)果經(jīng)檢查符合生產(chǎn)要求，同意開(kāi)工。不符合生產(chǎn)要求，請(qǐng)按“檢查項(xiàng)目” 要求重新整理?？趥渥⒐?序 負(fù) 責(zé) 人QA檢查員：替比培南酯中間體1的制備生產(chǎn)記錄產(chǎn)品名 稱批號(hào)規(guī)格生產(chǎn)日 期本工序開(kāi)始時(shí)間：年 月日時(shí)分1備料，清校復(fù) 魏糜料， 否“;外備 !清備3原產(chǎn) 查設(shè)M查生 復(fù)余復(fù)按 1匯按2255*房間掛識(shí),！場(chǎng)合器E驗(yàn)合格期內(nèi)。，有否異常。核。 人日 料14月 備年人日 核弓月 復(fù)年號(hào) LZJ 撲量 投料量操作人復(fù)核人P A M-6亠鏈 側(cè)乙基殳 丙胺 異二睛醇 丙 異水 化 純計(jì)算人：復(fù)核人：車(chē)間審核年 月 日QA審

4、核年 月日備注:工序負(fù)責(zé)人:QA檢查員:替比培南酯中間體1的制備生產(chǎn)記錄產(chǎn)品名稱批號(hào)規(guī)格生產(chǎn)日期操作步 驟工藝參 數(shù)操作記錄操作 人復(fù)核人檢查環(huán) 境干凈無(wú) 異物-日 結(jié)果一時(shí)分 z x檢查反 應(yīng)罐潔凈完 好結(jié)設(shè)備編號(hào)：向 100L 反應(yīng)罐 加入乙 腈、MAP、側(cè) 鏈睛占鏈Xkk 品、33k加入 加入 加入乙腈時(shí)二分 側(cè)鏈時(shí)!k分啟動(dòng) 攪拌 降溫降溫W-10C啟動(dòng) 日 降溫 日 溫度 日 溫度E時(shí)分勺攪拌 _3時(shí)分a 1時(shí)分匸T 時(shí) 分 E二_八滴異 異基溫2|g，溫0度業(yè)胺度基異丙基始 完畢時(shí)_滴加 _日日時(shí)十/分T (LC溫 傭5:1)反仿， 仿開(kāi)-io C溫度_C： 八 溫度分 溫度檢測(cè)反

5、應(yīng)。升溫升溫至0C溫度 溫度；J寸分 扌寸_分滴加純 化水純化水13.6L日_時(shí)_分溫 度C開(kāi)始滴 加純化水。日 時(shí) 分 溫度C滴加 完畢保溫?cái)嚢?30min保溫05C_日_時(shí)分溫 度 C日 時(shí) 分 溫度 C過(guò)濾用乙腈 和水混 合液打漿1h乙腈1.4L/ 水1.4L日時(shí)分開(kāi)始過(guò)濾日時(shí)分過(guò)濾完畢日時(shí)分開(kāi)始打漿日時(shí)分打漿結(jié)束生產(chǎn)管理員：QA檢查員：替比培南酯中間體1的制備生產(chǎn)記錄產(chǎn)品名稱批號(hào)規(guī)格生產(chǎn)日期操作步 驟工藝參 數(shù)操作記錄操作 人復(fù)核人過(guò)濾用異丙 醇打漿30min異丙 醇 1.6L_日時(shí)分分 分分_ - 時(shí) 時(shí)時(shí)濾_抽一捋繚 開(kāi)潯開(kāi)捋過(guò)濾日時(shí)分開(kāi)始抽濾 _日時(shí)分濾畢本工序結(jié)束時(shí)間：年 月

6、日 時(shí)分異常事件：偏差情況：收率范 收率核算:圍：93.4%96.7%生產(chǎn)管理員：QA檢查員：替比培南酯中間體2的制備生產(chǎn)記錄產(chǎn)品名批號(hào)規(guī)格生產(chǎn)日期分 時(shí) 日 月 年備料格好沆, 臺(tái)完話觀料 否“;外備 湮躺原產(chǎn) 查設(shè)M查生 復(fù)余復(fù)按 1匯按2255 嚴(yán) 亠S命 合衡 場(chǎng)杳一 清o O ，內(nèi)o 有識(shí)期畀 圭一S格否 間”眷。 雇邂，核 人日 料14月 備年 人日 核弓月 復(fù)年材1批號(hào)量 投料量操作人復(fù)核人亠水 化 純碳 巴 %O醇P A M D丙=口 r 酉計(jì)算人：復(fù)核人：車(chē)間審核年 月 日QA審核年 月日備注:生產(chǎn)管理員:QA檢查員：替比培南酯中間體2的制備生產(chǎn)記錄產(chǎn)品名 稱批號(hào)規(guī)格生產(chǎn)日期

7、操作步驟工藝參 數(shù)操作記錄操作 人復(fù)核人檢查環(huán)境干凈無(wú) 異物-日 結(jié)果一時(shí)分dr 、.卜*- t檢查反應(yīng) 罐潔凈完 好結(jié)設(shè)備編號(hào)向50L高正丁醇?jí)悍磻?yīng)罐14L、加入正丁TPZ-1醇、1.4kg、TPZ-1、DMAPDMAP ,70g、將 10%10%鈀鈀碳加入碳 70g、到水中，純化水并轉(zhuǎn)移至11.2L高壓反應(yīng)罐中加入正TP醇 屮一時(shí)1加入DM時(shí)L減壓排空 氣，通氮 氣通氫氣置 換氮?dú)馔?次 氫氣置 換_日時(shí)分減壓排空氣通氮 氣_日_時(shí)分第次通氫氣置 換氮?dú)鈅日_時(shí)分 第次通氫氣置 換氮?dú)鈅日_時(shí)分第-次通氫氣置 換氮?dú)鈅日_時(shí)分第四次通氫氣置 換氮?dú)鈅日_時(shí)分 第五次通氫氣置 換氮?dú)馔錃饧?/p>

8、 壓反應(yīng) 反應(yīng)1.53h（以15min 內(nèi) 壓力不下 降為準(zhǔn)） 用氮?dú)庵?換氫氣拌拌二MPa啟動(dòng)攪 哼時(shí)_呼嚴(yán)時(shí),生產(chǎn)管理員:QA檢查員:替比培南酯中間體2的制備生產(chǎn)記錄產(chǎn)品名 稱批號(hào)規(guī)格生產(chǎn)日 期操作步驟工藝參 數(shù)操作記錄操作 人復(fù)核人過(guò)濾_日時(shí)分 過(guò)濾分出水層 將水層加 入 到200L 反應(yīng)罐中， 加入一部 分丙酮， 攪拌降丙 酮22.4L降溫至05C日時(shí)分 分出水層日時(shí)分 將水層加入到200L反應(yīng)罐中分 分 一酮 一 時(shí)丙時(shí) -L- - C 日入日 一加 一T=oc滴加丙酮丙酮56L曰&-&-_尸 一一十十罵八 J分分2口口05 C降溫析析晶2h晶日時(shí)分T= C日時(shí)分T=_C一日時(shí)分T=

9、_C日 時(shí) 分T=C結(jié)束析晶過(guò)濾日時(shí)分 抽濾_日_時(shí)分濾畢烘料收料壓力P-0.85MPaT=3540 c分 分分 日一料日-甘誨 -烘方聾11本工序結(jié)束時(shí)間：年 月日時(shí)分異常事件：偏差情況：收率范圍：71.5%79.7%收率核算：生產(chǎn)管理員:QA檢查員：產(chǎn)品名 稱批號(hào)分 時(shí) 日 月 年備料格好沆， 合完話觀料 您;外備 曰疋有料令 筆莊輔指 查設(shè)M查生 復(fù)余復(fù)按 1匯按225* 亠命 合衡 場(chǎng)杳一 清o O ，內(nèi)瓠 有識(shí)期畀 圭標(biāo)栄口 間”冶存。 罷邂，核 人日 料14月 備年 人日 核弓月 復(fù)年批號(hào)量 投料量操作人復(fù)核人水 化 純碳 巴 %O醇P A M D丙=口 r 酉規(guī)格生產(chǎn)日 期核計(jì)算

10、人：車(chē)間年 月 日丨復(fù)核人: 審QA審核年 月 日備注：生產(chǎn)管理員:QA檢查員：替比培南酯中間體2的制備生產(chǎn)記錄產(chǎn)品名 稱批號(hào)規(guī)格生產(chǎn)日 期操作步驟工藝參 數(shù)操作記錄操作 人復(fù)核人一檢查環(huán)境干凈無(wú) 異物-日- 結(jié)果-時(shí)分L；.1r八檢查反應(yīng) 罐潔凈完 好結(jié)設(shè)備編口，設(shè)備編號(hào)：向50L高正丁醇?jí)悍磻?yīng)罐14L、加入正丁TPZ-1醇、1.4kg、TPZ-1、DMAPDMAP ,70g、將 10%10%鈀鈀碳加入碳 70g、到水中，純化水并轉(zhuǎn)移至11.2L高壓反應(yīng)罐中加入正TP醇 屮一時(shí)1加入DM時(shí)L減壓排空 氣，通氮 氣通氫氣置 換氮?dú)馔?次 氫氣置 換_日時(shí)分減壓排空氣通氮 氣_日_時(shí)分第次通氫氣

11、置 換氮?dú)鈅日_時(shí)分 第次通氫氣置 換氮?dú)鈅日_時(shí)分第-次通氫氣置 換氮?dú)鈅日_時(shí)分第四次通氫氣置 換氮?dú)鈅日_時(shí)分 第五次通氫氣置 換氮?dú)馔錃饧?壓反應(yīng) 反 應(yīng)1.53H（ 以 15min 內(nèi) 壓力不下 降為準(zhǔn)） 用氮?dú)庵?換氫氣拌拌二MPa啟動(dòng)攪 哼時(shí)_呼嚴(yán)時(shí),生產(chǎn)管理員:QA檢查員:替比培南酯中間體2的制備生產(chǎn)記錄產(chǎn)品名 稱批號(hào)規(guī)格生產(chǎn)日 期操作步驟工藝參 數(shù)操作記錄操作 人復(fù)核人過(guò)濾_日時(shí)分 過(guò)濾分出水層 將水層加 入 到200L 反應(yīng)罐中， 加入丙 酮，攪拌 降溫。丙 酮22.4L降溫至05C日時(shí)分 分出水層日時(shí)分 將水層加入到200L反應(yīng)罐中分 分 一酮 一 時(shí)丙時(shí) -L- -

12、C 日入日 一加 一T=oc滴加丙曰&-&-_尸 一一十十罵八 J分分z口口56L降溫析晶05 C析 晶2h日時(shí)分T= C日時(shí)分T=_C一日時(shí)分T=_C日 時(shí) 分T=C結(jié)束析晶過(guò)濾日時(shí)分 抽濾_日_時(shí)分濾畢烘料收料壓力P-0.85MPaT=3540 c分 分分 日一料日-甘誨 -烘方聾本工序結(jié)束時(shí)間：年 月日時(shí)分異常事件：偏差情況：收率范圍：71.5%79.7收率核算：生產(chǎn)管理員:QA檢查員：產(chǎn)品名 稱批號(hào)分 時(shí) 日 月 年備料，清校復(fù) 格好沆, 臺(tái)完話觀料 否“;外備 湮躺原產(chǎn) 查設(shè)M查生 復(fù)余復(fù)按 1匯按2255* 亠囂 合衡場(chǎng)杳一清 o O ，內(nèi)o 有識(shí)期畀 圭標(biāo)栄口 間”治存。 曙遐，

13、核 人日 料14月 備年 人日 核弓月 復(fù)年材1批號(hào)量 投料量操作人復(fù)核人期理 皴處 特酯烷 甲 氯 二不內(nèi) 充辛 涉酸水 化 純9P A M D水 無(wú)鈉酸硫 .rLn甲 碘 酸 戊 特規(guī)格生產(chǎn)日 期酯（處理后）碳酸鉀DMF （無(wú)水）乙酸乙酯2%硫代硫酸 鈉1M檸檬酸飽和碳酸氫 鉀飽和食鹽水無(wú)水硫酸鈉活性炭計(jì)算人：復(fù)核人:車(chē)間審核：年 月 日 QA審核：年 月 日生產(chǎn)管理員：QA檢查員：替比培南酯的制備生產(chǎn)記錄產(chǎn)品名 稱批號(hào)規(guī)格生產(chǎn)日 期操作步驟工藝參 數(shù)操作記錄操作 人復(fù)核人檢查環(huán)境干凈無(wú) 異物日時(shí)分結(jié)果：時(shí) 八檢查反應(yīng) 罐潔凈完 好結(jié)設(shè)備編號(hào)：向50L反應(yīng)罐中加 入二氯甲 烷、特戊 酸碘甲

14、酯（未處 理）二氯甲 烷 6.8L 特戊酸 碘甲酯1.8kg加入二氯甲烷 加入特戊酸碘甲八先用水 洗，然后 用 25% 硫代硫酸 鈉洗，再 用水洗， 最后用無(wú) 水硫酸鈉 干燥有機(jī) 相 30min水6.8L+6.8L25%硫 代硫酸 鈉溶液6.8L無(wú)水硫 酸 鈉720g_日_時(shí)分 加水_L洗有機(jī) 相_日_時(shí)分 分出水相_日_時(shí)分加25%硫代硫酸 鈉_L洗有機(jī)相_日_時(shí)分 分出水相_日_時(shí)分加水_L洗有機(jī) 相_日_時(shí)分 分出水相_日_時(shí)分 加入 g無(wú)水碳 酸鈉干燥有機(jī)相_日_時(shí)分 干燥完畢過(guò)濾 常壓蒸出常壓度一氯甲 烷，然后 減壓蒸餾 得主餾分 特戊酸碘 甲酯減壓壓蒸pa85M向 100L設(shè)備編反

15、應(yīng)罐中號(hào)：加入TPZ-2TPZ-2、1.8kgDMFMDF18L日時(shí)分 加入 TPZ-2_kg日時(shí)分 加入DMF_kg生產(chǎn)管理員:QA檢查員:替比培南酯的制備生產(chǎn)記錄產(chǎn)品名丨批號(hào)生產(chǎn)日 期稱 規(guī)格操作步驟工藝參 數(shù)操作記錄操作 人復(fù)核人攪拌降溫-15C -10C_日_時(shí)分啟動(dòng)攪拌降溫_日_時(shí)分 TC“,八加入碳酸 鉀，保溫 攪拌30min碳酸鉀764.4g_日亠時(shí)T=日二時(shí)T=_C1rrrU分分八保溫滴加 特戊酸碘 甲酯保 溫-15 C -10 C特戊酸 碘甲酯1.53kgT=日C 時(shí)開(kāi)- 加特戊酸碘甲 加特戊酸持甲 戊酸碘甲滴始酯分 續(xù)酯滴 加分保溫?cái)嚢?反應(yīng)2.5h4.0 h , TLC檢

16、測(cè)反應(yīng)（展開(kāi) 劑：氯仿： 甲醇=1:2）日時(shí)分T= C_日_時(shí)分T= C_日_時(shí)分T= C_日_時(shí)分T= C_日_時(shí)分T= C_日_時(shí)分 T=_ C TLC 檢 測(cè)反應(yīng)。_日_時(shí)分 T=_ C TLC 檢 測(cè)反應(yīng)完全，結(jié) 束反應(yīng) ,八加入乙酸 乙酯，攪拌 15min過(guò)濾眄1加入W 乙分 過(guò)濾一時(shí)一分收集濾 液，濾液 加水洗 滌，分層， 水層用乙 酸乙酯萃 取3次， 合并乙酸 乙酯層水18L乙酸乙 酯4.5L*3日時(shí)分 收集濾液，加入 _L水洗滌_日_時(shí)分 分層，分出乙酸 乙酯層和水層_日_時(shí)分 用_L乙酸乙酯 第一次萃取水層_日_時(shí)分 用_L乙酸乙酯 第二次萃取水層_日_時(shí)分 用_L乙酸乙酯

17、第三次萃取水層_日_時(shí)分 合并有機(jī)相生產(chǎn)管理員：QA檢查員：替比培南酯的制備生產(chǎn)記錄產(chǎn)品名 稱批號(hào)規(guī)格操作步驟乙酸乙酯 層加水， 攪拌降 溫，用1M 檸檬酸調(diào) pH分層，水 層用乙酸 乙酯洗滌2次生產(chǎn)日 期工藝參數(shù)水9L,降溫至05 C,調(diào)PH=4.041乙酸乙 酯4.5L*2操作記錄日時(shí)分 乙酸乙酯相加入水，攪拌降溫日時(shí)分T=_C日時(shí)分T=_ C ,用 1M 檸檬酸調(diào)pH=分操作人時(shí)水層加入 乙酸乙 酯，攪拌 降溫，用 飽和碳酸 氫鉀調(diào) pH.乙酸乙 酯 18L, 降溫至05 C, 調(diào)pH=7.47.5溫層加入攪拌降 溫。日時(shí)分T= C_日_時(shí)分 T=_ C用飽和 碳酸氫鉀調(diào)PH=_靜置分

18、層，乙酸 乙酯層用 飽和食鹽 水洗滌2 次飽和食 鹽 水4.5L*2_日_時(shí)分 分層，收集乙酸 乙酯相_日_時(shí)分 用飽和食鹽水 _L第一次洗滌 乙酸乙酯相_日_時(shí)分 用飽和食鹽水 _L第二次洗滌 乙酸乙酯相乙酸乙酯 層用無(wú)水 硫酸鈉和 活性炭攪 拌干燥脫 色1h.無(wú)水硫 酸 鈉1.8kg活性炭180g入日乙酯硫廖鈉 攪拌干性脫色1分過(guò)濾，濾 液轉(zhuǎn)入潔 凈區(qū)濃縮乙酸 乙酯相濃縮至4.5L 左右_日_時(shí)分 過(guò)濾，濾液轉(zhuǎn)入 潔凈區(qū)_日_時(shí)分 濃縮乙酸乙酯相 濃縮完畢時(shí)一刀生產(chǎn)管理員:QA檢查員：替比培南酯的制備生產(chǎn)記錄產(chǎn)品名 稱批號(hào)規(guī)格生產(chǎn)日 期操作步驟工藝參 數(shù)操作記錄操作 人復(fù)核人一攪拌降溫 析晶12h析晶溫 度05C溫=日 C 時(shí)攪 拌分 晶=日C時(shí)開(kāi)始分 工日時(shí) 分二時(shí) 分 二曰二時(shí)分 二日二時(shí)分二時(shí) 分 二曰二時(shí)分 二曰二時(shí) 分 K時(shí)一分抽濾，收 集濾餅， 加入到干 燥后的冷 乙酸乙酯 中打漿洗 滌抽濾乙酸乙 酯360mlT=_ C抽時(shí)分 冷乙濾餅酯中分l 抽濾時(shí)分收集濾 餅，減壓干燥3h收料送檢T=4045 CP-0.85MPa日時(shí)分 收集濾餅放入真 空干燥箱_日_時(shí)分T= C, P= MP;_日_時(shí)分 T= C, P= MP;_日_時(shí)分T=_C, P=_M