藥物不良反應的再認識

1、藥物不良反應的再認識 歐陽愛軍 南昌大學第一附屬醫(yī)院藥學部 2014.072時效性時效性特殊用途特殊用途合格與不合格合格與不合格福利性福利性專業(yè)性專業(yè)性雙刃劍雙刃劍多樣性多樣性藥物特性藥物特性生命攸關生命攸關藥物不良反應發(fā)生率越來越高國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告（2013年） 國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告（2013年） 常見引起不良反應的藥物分布比例醫(yī)藥導報醫(yī)藥導報.2002,21:100 常見的引起不良反應的抗菌藥物分布50萬人是嚴重adrwho評估：中國每年5000萬人住院250萬因adr住院每年死亡約20萬人藥品不良反應的發(fā)生率藥品不良反應的發(fā)生率十分常見：十分常見：1/10常見：常見：

2、1/1001/10偶見：偶見：1/10001/100罕見：罕見：1/10000 1/1000十分罕見：十分罕見：1/10000目錄認識藥物不良反應1重視藥物不良反應2監(jiān)測、上報藥物不良反應4解決藥物不良反應3藥物不良反應定義who定義：藥物不良反應是指在正常劑量的藥物用于預防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機能時出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關的反應。不包括錯誤用藥、超劑量用藥、病人不遵醫(yī)囑藥品管理法定義：合格藥品在正常用法用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無關的有害反應教材定義：凡是用藥后產(chǎn)生的跟用藥目的無關的，給病人帶來不適和痛苦的反應統(tǒng)稱為不良反應。17停藥綜合癥停藥綜合癥變態(tài)反應變態(tài)反應后遺效應后遺效應

3、副作用副作用三致反應三致反應繼發(fā)反應繼發(fā)反應 藥物不良反應表現(xiàn)類型毒性反應毒性反應藥物依賴性藥物依賴性acei治療高血壓引起刺激性干咳治療高血壓引起刺激性干咳特非那丁的心臟毒性特非那丁的心臟毒性鎮(zhèn)靜催眠藥品引起次晨的宿醉現(xiàn)象鎮(zhèn)靜催眠藥品引起次晨的宿醉現(xiàn)象青霉素引起過敏反應青霉素引起過敏反應長期使用廣譜抗生素引起腸道菌群失調(diào)長期使用廣譜抗生素引起腸道菌群失調(diào)肝細胞缺乏乙?；阜卯悷熾鲁霈F(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎肝細胞缺乏乙?；阜卯悷熾鲁霈F(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎長期使用杜冷丁后的依賴性長期使用杜冷丁后的依賴性首次服用降壓藥導致血壓驟降首次服用降壓藥導致血壓驟降長期使用糖皮質(zhì)激素停藥后病情惡化長期使用糖皮質(zhì)激素停藥

4、后病情惡化沙利度胺引起海豹肢畸形胎兒沙利度胺引起海豹肢畸形胎兒副作用副作用毒性作用毒性作用后遺效應后遺效應變態(tài)反應變態(tài)反應繼發(fā)反應繼發(fā)反應特異質(zhì)反應特異質(zhì)反應藥物依賴性藥物依賴性首劑效應首劑效應致畸作用致畸作用停藥綜合癥停藥綜合癥19a型b型c型不良反不良反應與藥應與藥理作用理作用的關系的關系 常見常見( (大于大于1%)1%) 劑量相關劑量相關 時間關系較明確時間關系較明確 可重復性可重復性 在上市前常可發(fā)現(xiàn)在上市前常可發(fā)現(xiàn) 如，感冒藥如，感冒藥- -嗜睡嗜睡 罕見罕見(1%)(1%) 非預期的非預期的 較嚴重較嚴重 時間關系明確時間關系明確 青霉素鈉青霉素鈉 - -過敏性休克過敏性休克 發(fā)

5、生率高發(fā)生率高 非特異性非特異性( (指藥物指藥物) ) 沒有明確的時間關系沒有明確的時間關系 潛伏期較長潛伏期較長 不可重現(xiàn)不可重現(xiàn) 機制不清機制不清藥物治療過程中出藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有它不一定與該藥有因果關系因果關系并發(fā)癥病情惡化死亡事故其他為了最大限度的降低人群的用藥風險，本著本著“可可疑即報疑即報”原則原則，對有重要意義的ade也要進行監(jiān)測藥品突發(fā)性群體不良事件藥品突發(fā)性群體不良事件同一地區(qū)同一地區(qū)同一時間段同一時間段同一種藥品同一種藥品診診 斷斷 預預 防防 治治 療療多人不良事多人不良事件件不同情況不同情況嚴重程度嚴重程度一級事件一級

6、事件二級事件二級事件出現(xiàn)人數(shù)超過出現(xiàn)人數(shù)超過5050人人3 3例以上死亡例以上死亡其他其他發(fā)生率超過已知的發(fā)生率超過已知的2 2倍倍出現(xiàn)人數(shù)超過出現(xiàn)人數(shù)超過3030人人出現(xiàn)死亡病例出現(xiàn)死亡病例其他其他新的藥品新的藥品不良反應不良反應藥品說明書中未載明的不良反應.但不良反應發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴重的，按照新的藥品不良反應處理 靜滴香丹注射液靜滴香丹注射液香丹注射液香丹注射液藥品說明書藥品說明書偶見過敏反偶見過敏反應應皮膚瘙癢屬于過敏反應的表現(xiàn)形式2627引起死亡引起死亡致癌、致畸、致出生缺陷致癌、致畸、致出生缺陷對生命有危險并能夠?qū)е氯梭w對生命有危險并能夠?qū)е氯?/p>

7、體永久的或顯著的傷殘永久的或顯著的傷殘對器官功能產(chǎn)生永久損傷對器官功能產(chǎn)生永久損傷導致住院或住院時間延長導致住院或住院時間延長患者出現(xiàn)對生命患者出現(xiàn)對生命有危險的不良反有危險的不良反應，若不及時救應，若不及時救治就可能導致人治就可能導致人體永久的或顯著體永久的或顯著的傷殘的傷殘28可控性可控性普遍性普遍性滯后性滯后性特異性特異性可塑性可塑性藥物不良藥物不良反應特點反應特點長期性長期性目錄認識藥物不良反應1重視藥物不良反應2監(jiān)測、上報藥物不良反應4解決藥物不良反應3 磺胺酏劑與腎衰； 1937年服藥后致358人中毒，其中107例死于尿毒癥。主要是二甘醇（工業(yè)用）在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝成草酸致腎損害所致

8、。國外藥品不良反應危害事件中國十大藥害事件 2001-8 “梅花k”事件-黃柏膠囊2003-4 關木通事件-馬兜鈴酸2006-4 奧美定事件- -聚丙烯酰胺水凝膠2006-5 齊二藥事件-亮菌甲素注射劑2006-6 魚腥草注射劑事件-魚腥草注射劑 2006-7 欣弗事件-克林霉素注射劑2007-7 華聯(lián)事件-甲氨蝶呤（阿糖胞苷）2008-5 博雅人免疫球蛋白事件-江西博雅2008-10 云南紅河事件-刺五加注射劑2009-9 糖脂寧事件-糖脂寧膠囊震驚世界的“反應停事件”l長期以來在醫(yī)藥界受到一種觀念的控制，一個藥只要有獨特的療效，即使偶爾有不良反應發(fā)生，仍然被認為是一種好藥l 60年代初期，

9、德國、加拿大、日本、歐洲、澳洲、南美洲等17國的妊娠婦女用沙立度胺（thalidomide）即 “反應?！敝委熑焉飮I吐。在歐洲等地被大量使用，僅在聯(lián)邦德國就有近100萬人服用過反應停。l 但隨即而來的是出生嬰兒的短肢畸形，全部長骨缺如，如無臂和腿，形同海豹“海豹肢畸形”共10000余例，其中德國6000例，日本1000例。l 由于婦女在懷孕時服用了當時被認為安全有效的“反應?！?，這一震驚世界的藥療慘劇，扭轉(zhuǎn)了人們“只重視藥物療效，而忽視其有害反應”的認識。33我國約有5000萬-8000萬殘疾人，1/3為聽力殘疾，其致聾原因60%-80%與使用過氨基甙類抗生素“千手觀音”21位演員中18人因

10、藥致聾 “臀肌攣縮癥”案例 2004年湖北恩施州鶴峰縣某鄉(xiāng)693人（2-29歲） 苯甲醇 青蛙腿環(huán)丙沙星致皮下出血環(huán)丙沙星致皮下出血蝮蛇抗栓酶致出血蝮蛇抗栓酶致出血靜脈炎的臨床表現(xiàn)靜脈炎條索狀靜脈炎藥物外滲的臨床表現(xiàn)外滲致穿刺部位腫脹靜脈外滲后局部壞死外滲后局部出現(xiàn)水皰部分破潰靜脈外滲后局部壞死結痂青霉素過敏性休克雙硫侖樣反應儀瓏人民醫(yī)院十幾名發(fā)生兒童輸液反應目錄認識藥物不良反應1重視藥物不良反應2監(jiān)測、上報藥物不良反應4解決藥物不良反應3藥物不良反應的臨床處理對策處理原則思想重視對癥處理及時處理預防為主一旦發(fā)生嚴重的不良反應應立即停藥!輸液反應案例患者，男，47歲，因咳嗽咳痰，咳黃膿痰，痰中

11、帶血6天入院。首程給予頭孢唑肟抗感染，第二天ct結果示：左下肺支氣管擴張。臨床藥師建議改為頭孢哌酮抗感染，10分鐘后患者出現(xiàn)畏寒、抽搐、高熱最高體溫39.4.患者，男，43歲，醫(yī)務工作者，因牙腫痛服用甲硝唑片，在吃飯時有喝酒，15分鐘后出現(xiàn)頭暈、頭痛，胸悶、心悸等癥狀。雙硫侖樣反應案例 停用一切可誘發(fā)雙硫侖樣反應的藥物監(jiān)測患者神志、四肢溫度、呼吸、血壓、心率等指標及心電圖動態(tài)變化對飲酒量較大者行催吐、洗胃等治療，對因酒精擦浴或皮膚接觸酒精而發(fā)病者用清水清洗皮膚50%葡萄糖注射液、葡萄糖酸鈣20ml 靜脈推注，10%葡萄糖注射液+胰島素+氯化鉀、維生素c靜脈滴注。對于出現(xiàn)昏睡或昏迷等神經(jīng)癥狀者，

12、醫(yī)生可靜推或肌注納絡酮0.8 mg；對于出現(xiàn)低血壓、呼吸抑制、心律失常、心力衰竭、休克等患者，醫(yī)生可采用多巴胺升壓、尼可剎米興奮呼吸及地塞米松等多種急救措施雙硫侖樣反應治療方法 立即停止注射，用空針盡量回抽漏出的藥液，2448小時內(nèi)抬高受累部位 冷敷（阿霉素用碳酸氫鈉） 溫濕敷（長春新堿） 皮下注射拮抗劑：透明質(zhì)酸酶、硫代硫酸鈉、碳酸氫鈉（阿霉素） 0.5或1普魯卡因注射液封閉。 藥物漏液的處理目錄認識藥物不良反應1重視藥物不良反應2監(jiān)測、上報藥物不良反應4解決藥物不良反應3“反應停事件” 震驚了世界，1968年who成立了adr監(jiān)測合作計劃中心，中國1998年3月參加，成為第68個成員國藥品

13、adr監(jiān)測試點1988年1998年2001年2004年加入who監(jiān)測合作中心發(fā)布報告與監(jiān)測管理辦法定期發(fā)布adr通報2011年重新修訂辦法藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法第三條 國家實行藥品不良反應報告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)，藥品經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生機構應按規(guī)定報告所發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應61adr報告原則報告原則可疑即報可疑即報你認為可疑藥品不良反應你認為可疑藥品不良反應/ /事件請盡快報告！事件請盡快報告！死亡病例死亡病例嚴重的或新的嚴重的或新的一般的一般的及時報告及時報告15日之內(nèi)日之內(nèi)每月匯總每月匯總adr報告時間報告時間中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品管理法第71條： 國家實行藥品不良

14、反應報告制度。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構必須經(jīng)常考察本單位所生產(chǎn)、經(jīng)營、使用的藥品療效和反應”，所有的醫(yī)療、護理專業(yè)人員均有責任和義務把他們發(fā)現(xiàn)的臨床上重要的藥物不良反應（即使認識欠缺，因果關系不明）告知同事，將已經(jīng)發(fā)生的不良反應及其診斷方法等信息上報國家藥物不良反應中心。拜斯亭拜斯亭 工作背景工作背景美國美國fda生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)企業(yè) 國家中心對此提出關注國家中心對此提出關注兩次蒸餾兩次蒸餾meansmeans ? ? 我國現(xiàn)行法律法規(guī)不支持單純以adr提起醫(yī)療訴訟的原則立場 “藥品不良反應報告的內(nèi)容和統(tǒng)計資料是加強藥品監(jiān)督藥品不良反應報告的內(nèi)容和統(tǒng)計資料是加強藥品監(jiān)督管理、指導合理用

15、藥的依據(jù)。管理、指導合理用藥的依據(jù)。不作為醫(yī)療事故、醫(yī)療訴不作為醫(yī)療事故、醫(yī)療訴訟和處理藥品質(zhì)量事故的依據(jù)訟和處理藥品質(zhì)量事故的依據(jù)” - -新修版新修版藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法“在醫(yī)療活動中由于患者病情異常或者患者體質(zhì)特殊而發(fā)在醫(yī)療活動中由于患者病情異常或者患者體質(zhì)特殊而發(fā)生醫(yī)療以外的生醫(yī)療以外的”，和，和“在現(xiàn)有醫(yī)學科學技術條件下，發(fā)生在現(xiàn)有醫(yī)學科學技術條件下，發(fā)生無法預料或者不能防范的不良后果的無法預料或者不能防范的不良后果的”不屬于醫(yī)療事故。不屬于醫(yī)療事故。 - -醫(yī)療事故處理條例醫(yī)療事故處理條例患者，女，56歲，青霉素過敏，因發(fā)熱臨床給予注射用氨曲南后，出現(xiàn)皮疹、胸悶、心悸、呼吸困難等癥狀。案例1患者，男，57歲，臨床診斷性抗結核治療，4天后出現(xiàn)中重度肝功能損害，經(jīng)住院保肝治療后出院。案例2 藥師藥師護師護師醫(yī)師醫(yī)師患者及親屬患者及親屬學術會議學術會議各地各地adradr監(jiān)測中心監(jiān)測中心計算機聯(lián)網(wǎng)查詢計算機聯(lián)網(wǎng)查詢報刊雜志報刊雜志醫(yī)藥公司醫(yī)藥公司上級上級adradr通報通報 醫(yī)院常是發(fā)現(xiàn)醫(yī)院常是發(fā)現(xiàn)adr的的第一個地