高職藥物藥物的雜質(zhì)檢查

1、第三章第三章 藥物的雜質(zhì)檢查藥物的雜質(zhì)檢查 Your company slogan LOGOLOGO目目 的的 要要 求求 【掌握】【掌握】藥物中雜質(zhì)檢查的要求，雜質(zhì)限量的檢查、藥物中雜質(zhì)檢查的要求，雜質(zhì)限量的檢查、 表示和計算方法；藥物中氯化物、重金屬、砷鹽等表示和計算方法；藥物中氯化物、重金屬、砷鹽等 一般雜質(zhì)檢查的原理、試驗條件和操作方法。一般雜質(zhì)檢查的原理、試驗條件和操作方法。 【熟悉】【熟悉】藥物純度、雜質(zhì)、雜質(zhì)限量的概念；特殊藥物純度、雜質(zhì)、雜質(zhì)限量的概念；特殊 雜質(zhì)的檢查原理和檢查方法。雜質(zhì)的檢查原理和檢查方法。 【了解】【了解】藥物中雜質(zhì)的來源和分類；一般雜質(zhì)檢查藥物中雜質(zhì)的來

2、源和分類；一般雜質(zhì)檢查 過程中的干擾及排除。過程中的干擾及排除。 3 第一節(jié)第一節(jié) 雜質(zhì)和雜質(zhì)的限量檢查雜質(zhì)和雜質(zhì)的限量檢查 第二節(jié)第二節(jié) 一般雜質(zhì)的檢查方法一般雜質(zhì)的檢查方法 第三節(jié)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)及其檢查方法特殊雜質(zhì)及其檢查方法 第三章第三章 藥物的雜質(zhì)檢查藥物的雜質(zhì)檢查 4 藥物的純度藥物的純度 藥物的雜質(zhì)藥物的雜質(zhì) 第一節(jié)第一節(jié) 5 藥物的純度：藥物的純度：指藥物純凈的程度指藥物純凈的程度 。是判定藥品質(zhì)量優(yōu)劣的一個重要。是判定藥品質(zhì)量優(yōu)劣的一個重要 指標(biāo)。指標(biāo)。 一、藥物的純度一、藥物的純度 6 二、藥物的雜質(zhì)二、藥物的雜質(zhì) 概念：概念：指藥物中存在的無治療作用、指藥物中存在的無治療

3、作用、 影響藥物的療效和穩(wěn)定性、甚影響藥物的療效和穩(wěn)定性、甚 至對人體健康有害的至對人體健康有害的微量微量物質(zhì)。物質(zhì)。 檢查雜質(zhì)、控制純度檢查雜質(zhì)、控制純度是保證藥品質(zhì)量、確保是保證藥品質(zhì)量、確保 用藥安全、有效的一個重要方面。用藥安全、有效的一個重要方面。 7 2. 2. 雜質(zhì)的分類雜質(zhì)的分類 (1)(1)按來源分：按來源分：一般雜質(zhì)一般雜質(zhì)和和特殊雜質(zhì)特殊雜質(zhì) 一般雜質(zhì)：一般雜質(zhì)：指在自然界中分布較廣泛，在多種指在自然界中分布較廣泛，在多種 藥物的生產(chǎn)和貯藏過程中容易引入的雜質(zhì)。如：藥物的生產(chǎn)和貯藏過程中容易引入的雜質(zhì)。如： H H+ +、OHOH- -、H H2 2O O、ClCl- -

4、、SOSO4 42- 2-、砷鹽、重金屬等 、砷鹽、重金屬等 特殊雜質(zhì)：特殊雜質(zhì)：指在該藥物的生產(chǎn)或貯存過程中指在該藥物的生產(chǎn)或貯存過程中, ,根根 據(jù)藥物的性質(zhì)、生產(chǎn)方法和工藝條件據(jù)藥物的性質(zhì)、生產(chǎn)方法和工藝條件, ,有可能引有可能引 入的雜質(zhì)入的雜質(zhì). . 如：阿司匹林中游離水楊酸如：阿司匹林中游離水楊酸 二、藥物的雜質(zhì)二、藥物的雜質(zhì) 8 按結(jié)構(gòu)分：按結(jié)構(gòu)分：無機(jī)雜質(zhì)無機(jī)雜質(zhì)和和有機(jī)雜質(zhì)有機(jī)雜質(zhì) 無機(jī)雜質(zhì)無機(jī)雜質(zhì) Cl-、S2-、CN-、重金屬。、重金屬。 有機(jī)雜質(zhì)有機(jī)雜質(zhì) 中間體、副產(chǎn)物、分解物、中間體、副產(chǎn)物、分解物、 異構(gòu)體、殘留溶劑異構(gòu)體、殘留溶劑. 二、藥物的雜質(zhì)二、藥物的雜質(zhì)

5、9 (3)(3) 按性質(zhì)分按性質(zhì)分: :信號雜質(zhì)信號雜質(zhì)和和有害雜質(zhì)有害雜質(zhì) 信號雜質(zhì)：信號雜質(zhì)：指本身一般無害指本身一般無害, ,但其含量多少但其含量多少 可反映藥物純度水平可反映藥物純度水平, ,指示生產(chǎn)工藝是否合指示生產(chǎn)工藝是否合 理理. . 如：如：氯化物、硫酸鹽氯化物、硫酸鹽等等. . 有害雜質(zhì)：有害雜質(zhì)：對人體有毒害的雜質(zhì)對人體有毒害的雜質(zhì). .在質(zhì)量標(biāo)在質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)中嚴(yán)加控制準(zhǔn)中嚴(yán)加控制, ,以保證用藥安全以保證用藥安全. . 如：如：重金屬、砷鹽、氰化物、氟化物重金屬、砷鹽、氰化物、氟化物等等. . 二、藥物的雜質(zhì)二、藥物的雜質(zhì) 10 (4)(4)無效或低效異構(gòu)體、晶形無效或低效

6、異構(gòu)體、晶形 a a 具有立體異構(gòu)體的藥物：具有立體異構(gòu)體的藥物：如：腎上腺素為如：腎上腺素為 左旋體，其升壓作用是右旋體的左旋體，其升壓作用是右旋體的1212倍。倍。 b b具有順反異構(gòu)體的藥物：具有順反異構(gòu)體的藥物：如：如：VAVA，以全反，以全反 式的生物活性為最高。式的生物活性為最高。 二、藥物的雜質(zhì)二、藥物的雜質(zhì) 1111 c c 具有不同晶型的藥物：具有不同晶型的藥物：其理化常數(shù)，溶解其理化常數(shù)，溶解 性，穩(wěn)定性、體內(nèi)的吸收和療效也有差異。性，穩(wěn)定性、體內(nèi)的吸收和療效也有差異。 如：驅(qū)蟲藥甲苯咪唑，有如：驅(qū)蟲藥甲苯咪唑，有3 3三種晶型。三種晶型。 C C晶型的驅(qū)蟲率晶型的驅(qū)蟲率9

7、0%90% B B晶型的驅(qū)蟲率晶型的驅(qū)蟲率4060%4060% A A晶型的驅(qū)蟲率晶型的驅(qū)蟲率20% E*0 七、溶液顏色檢查法七、溶液顏色檢查法 109 十二、易碳化物檢查法十二、易碳化物檢查法 1、目的：、目的：檢查藥物中遇檢查藥物中遇H2SO4易炭化易炭化 或易被氧化呈色的微量有機(jī)雜質(zhì)?；蛞妆谎趸噬奈⒘坑袡C(jī)雜質(zhì)。 2、操作：、操作： 對照管：對照管： 樣品管：樣品管： 對照液對照液+供試品供試品 H2SO4+供試品供試品 振搖振搖 振搖振搖 溶液溶液 溶液溶液 白色背景，平視比色白色背景，平視比色 110 十二、易碳化物檢查法十二、易碳化物檢查法 對照液對照液： （1）“溶液顏色檢查

8、溶液顏色檢查”項下的標(biāo)準(zhǔn)比色項下的標(biāo)準(zhǔn)比色 液液 （2）由）由CoCl2，K2Cr2O7，CuSO4液按規(guī)液按規(guī) 定方法配成的對照液定方法配成的對照液 （3 3）高錳酸鉀液）高錳酸鉀液 111 十三、澄清度檢查法十三、澄清度檢查法 1、目的：、目的：檢查藥物中的微量不溶性雜質(zhì)，檢查藥物中的微量不溶性雜質(zhì)， 用作注射劑的原料藥一般應(yīng)作此項檢查。用作注射劑的原料藥一般應(yīng)作此項檢查。 2、檢查方法、檢查方法：對照法：對照法 比較比較 供試品溶液供試品溶液供試品供試品 規(guī)定級號的濁度標(biāo)準(zhǔn)液規(guī)定級號的濁度標(biāo)準(zhǔn)液 3 3、判斷：、判斷： 供供澄清度 澄清度= = 溶劑溶劑澄清度 澄清度， ， 供供濁度 濁

9、度 0.5 0.5號濁度標(biāo)準(zhǔn)液。號濁度標(biāo)準(zhǔn)液。 澄清澄清 112 4、討論：、討論： 1. 1.）濁度標(biāo)準(zhǔn)液的配制）濁度標(biāo)準(zhǔn)液的配制 1.001.00硫酸肼溶液硫酸肼溶液+10+10烏洛托品溶液烏洛托品溶液( (等量等量) ) 濁度標(biāo)準(zhǔn)液濁度標(biāo)準(zhǔn)液 （5 5個級號：）個級號：） 濁度標(biāo)準(zhǔn)原液濁度標(biāo)準(zhǔn)原液 稀釋稀釋 (151000 (151000） 稀釋稀釋 濁度標(biāo)準(zhǔn)儲備液濁度標(biāo)準(zhǔn)儲備液 烏洛托品烏洛托品 H+ 水解水解 甲醛甲醛+ +肼肼 縮合縮合 甲醛腙甲醛腙 （白色渾濁）白色渾濁） 配制原理：配制原理： 十三、澄清度檢查法十三、澄清度檢查法 113 4、討論：、討論： 2 2）溶劑：）溶劑

10、：水、酸、堿、有機(jī)溶劑水、酸、堿、有機(jī)溶劑 3 3）注意：）注意：有機(jī)酸的堿金屬鹽類藥物強(qiáng)調(diào)用有機(jī)酸的堿金屬鹽類藥物強(qiáng)調(diào)用 “新沸過的冷水新沸過的冷水” 十三、澄清度檢查法十三、澄清度檢查法 十四、酸堿度檢查法十四、酸堿度檢查法 方法：方法： 酸堿滴定法酸堿滴定法 指示液法指示液法 pHpH測定法測定法 115 第三節(jié)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查法特殊雜質(zhì)檢查法 一一 物物 理理 性性 質(zhì)質(zhì) 差差 異異 p氣味及揮發(fā)性的差異 p顏色的差異 p溶解行為的差異 p旋光性質(zhì)的差異 p對光選擇吸收性質(zhì)的差異 p吸附或分配性質(zhì)的差異 116 第三節(jié)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查法特殊雜質(zhì)檢查法 二二 化化 學(xué)學(xué) 性性 質(zhì)

11、質(zhì) 差差 異異 p酸、堿性質(zhì)的差異 p氧化還原性的差異 p雜質(zhì)與一定試劑產(chǎn)生沉淀 p雜質(zhì)與一定試劑產(chǎn)生顏色反應(yīng) p雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生氣體 117 1、 薄層色譜法薄層色譜法(TLC) 2、 高效液相色譜法高效液相色譜法(HPLC) 3、氣相色譜法氣相色譜法(GC) 第三節(jié)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查法特殊雜質(zhì)檢查法 三三 色色 譜譜 法法 118 第三節(jié)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查法特殊雜質(zhì)檢查法 (一一) 薄層色譜法薄層色譜法(TLC) 雜質(zhì)對照品法雜質(zhì)對照品法結(jié)構(gòu)已知且有結(jié)構(gòu)已知且有 雜質(zhì)對照品雜質(zhì)對照品 判斷方法：比較雜斑判斷方法：比較雜斑數(shù)目 數(shù)目與雜斑 與雜斑顏色 顏色。 。 雜斑數(shù)雜斑數(shù)供 供

12、 斑數(shù)斑數(shù)雜對 雜對 雜顏色雜顏色供 供 雜顏色 雜顏色雜對 雜對 供供雜對雜對 Rf1 Rf2 1.1.薄層色譜法應(yīng)用薄層色譜法應(yīng)用( (Rf值的差異值的差異) 119 規(guī)定：規(guī)定： 如顯雜質(zhì)斑點，如顯雜質(zhì)斑點， 不得多于不得多于2 2個，其個，其 顏色與對照品主斑顏色與對照品主斑 點相比較，不得更點相比較，不得更 深。深。 地塞米松磷酸鈉地塞米松磷酸鈉 20mg/ml 地塞米松地塞米松 0.20mg/ml 120 2)2)供試品自身對照法供試品自身對照法雜質(zhì)結(jié)構(gòu)不確定雜質(zhì)結(jié)構(gòu)不確定 無雜質(zhì)對照品無雜質(zhì)對照品 例：氫化可的松中例：氫化可的松中“其他甾體其他甾體” 檢檢 查查 供試液供試液:3

13、mg/ml 對照液對照液:60 g/ml(供試液稀釋供試液稀釋50倍倍) 判斷判斷:雜斑數(shù)雜斑數(shù)供 供 3個 個, 雜顏色雜顏色供 供 主斑顏色 主斑顏色對 對 高低濃度對比法高低濃度對比法 第三節(jié)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查法特殊雜質(zhì)檢查法 121 3) 3) 藥物對照法藥物對照法雜質(zhì)結(jié)構(gòu)不確定雜質(zhì)結(jié)構(gòu)不確定 無雜質(zhì)對照品無雜質(zhì)對照品 方法：方法：選用質(zhì)量符合規(guī)定的與供試品相同的選用質(zhì)量符合規(guī)定的與供試品相同的 藥物作為對照品藥物作為對照品. 對對供供 要求：供試品如顯雜質(zhì)斑點，供試品如顯雜質(zhì)斑點， 不得多于對照藥物中雜質(zhì)斑點不得多于對照藥物中雜質(zhì)斑點 書，顏色也不得更深。書，顏色也不得更深。 第三

14、節(jié)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查法特殊雜質(zhì)檢查法 122 靈敏、簡便、快速；靈敏、簡便、快速； 不需特殊的設(shè)備、費用低；不需特殊的設(shè)備、費用低； 分離和鑒定同步進(jìn)行分離和鑒定同步進(jìn)行. 2. TLC2. TLC法特點法特點 (一一) 薄層色譜法薄層色譜法(TLC) 第三節(jié)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查法特殊雜質(zhì)檢查法 123 (二二) 液相色譜法液相色譜法(HPLC) 第三節(jié)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查法特殊雜質(zhì)檢查法 峰面積歸一化法峰面積歸一化法 不加校正因子的主成分自身對照法不加校正因子的主成分自身對照法 加校正因子的主成分自身對照法：用于加校正因子的主成分自身對照法：用于有雜質(zhì)有雜質(zhì) 對照品對照品時時雜質(zhì)的含量測定

15、雜質(zhì)的含量測定. 內(nèi)標(biāo)法加校正因子測定供試品中雜質(zhì)的含量：內(nèi)標(biāo)法加校正因子測定供試品中雜質(zhì)的含量： 用于用于有雜質(zhì)對照品有雜質(zhì)對照品時，時，雜質(zhì)的含量測定。雜質(zhì)的含量測定。 外標(biāo)法測定供試品中某個雜質(zhì)或主成分的含量：外標(biāo)法測定供試品中某個雜質(zhì)或主成分的含量： 用于用于有雜質(zhì)對照品有雜質(zhì)對照品或雜質(zhì)對照品易制備的情況?；螂s質(zhì)對照品易制備的情況。 。 124 分離效能高、應(yīng)用范圍廣，分離效能高、應(yīng)用范圍廣， 能準(zhǔn)確、快速、分離分析同時進(jìn)行能準(zhǔn)確、快速、分離分析同時進(jìn)行. 2005版藥典二部版藥典二部848種種 2. HPLC2. HPLC法特點法特點 第三節(jié)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查法特殊雜質(zhì)檢查法 125 (三三)氣相色譜法氣相色譜法(GC) 用于揮發(fā)性藥物及藥物中揮發(fā)性用于揮發(fā)性藥物及藥物中揮發(fā)性 雜質(zhì)的檢查雜質(zhì)的檢查, , 如藥物中殘留溶劑、農(nóng)如藥物中殘留溶劑、農(nóng) 藥殘留量等藥殘留量等. . 第三節(jié)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查法特殊雜質(zhì)檢查法 126 四、分光光度法四、分光光度法 p紫外分光光度法紫外分光光度法 p比色法比色法 p原子吸收分光光度法原子吸收分光光度法 p紅外分光光度法紅外分光光度法 第三節(jié)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查法特殊雜質(zhì)檢查法 127 習(xí)習(xí) 題題 和和