無菌藥品風(fēng)險評估大全

1、無菌藥品風(fēng)險評估大全質(zhì)量 風(fēng)險管理本章將探討以下問題： 注射劑產(chǎn)品的特殊要求是什么？ 怎樣在注射劑產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中運(yùn)用風(fēng)險管理？ 對于注射劑車間的風(fēng)險管理需考慮哪些方面？ 非最終滅菌產(chǎn)品風(fēng)險管理有無特殊要求？藥品生產(chǎn)許可持有人必須制造確保適合預(yù)期用途，符合上市許可要求的藥品，不能由于 安全性、質(zhì)量或有效性不足而將患者置于風(fēng)險。達(dá)到該質(zhì)量目標(biāo)是高級管理者的職責(zé)，同時也需要企業(yè)內(nèi)部各層次、 各部門員工，以及企業(yè)的供應(yīng)商、銷售商共同參與并承擔(dān)義務(wù)。要可靠達(dá)到這樣的質(zhì)量目標(biāo)，必須有一個綜合設(shè)計、正確實(shí)施的質(zhì)量系統(tǒng)，整合GMP 法規(guī)、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證體系與質(zhì)量風(fēng)險管理。其應(yīng)當(dāng)全部文件化并對有效性進(jìn)行監(jiān)

2、測。應(yīng)配備勝任人員，合適和足夠的廠房、設(shè)備與設(shè)施。建立、實(shí)施并維護(hù)一個有效的質(zhì)量管理系統(tǒng)是為了持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品，從而實(shí)現(xiàn)公眾和個人的共同目標(biāo)，即：為患者提供高質(zhì)量的藥品，具體表現(xiàn)在以下方面。為生產(chǎn)符合法規(guī)要求、注冊標(biāo)準(zhǔn)，并滿足內(nèi)外部客戶的需求的產(chǎn)品提供保證。能夠減少或防止產(chǎn)品召回、退貨或損毀，以及有缺陷的產(chǎn)品進(jìn)人市場。為一系列新的概念和方法提供了實(shí)施的架構(gòu)，比如： 質(zhì)量源于設(shè)計 （指將質(zhì)量管理貫穿于從產(chǎn)品開發(fā)開始的整個生命周期）、持續(xù)改進(jìn)，以及藥品生產(chǎn)工藝中的風(fēng)險管理等。 企業(yè)可以根據(jù)自身的規(guī)模、工藝復(fù)雜程度和有限的資源等特定的條件，量身制定相應(yīng)的質(zhì)量系統(tǒng)。 使系統(tǒng)始終處于受

3、控狀態(tài)，即，通過對工藝運(yùn)行和產(chǎn)品質(zhì)量的有效監(jiān)控，為工藝能力及其穩(wěn)定性提供保障。 推動持續(xù)改進(jìn)，包括：產(chǎn)品質(zhì)量改進(jìn)、工藝改進(jìn)、降低不穩(wěn)定性、技術(shù)創(chuàng)新、加強(qiáng)企業(yè)的質(zhì)量系統(tǒng)管理等，增強(qiáng)企業(yè)不斷地滿足自身質(zhì)量需求的能力。另外， 建立并實(shí)施一個有效的質(zhì)量系統(tǒng)，同時深人理解生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品知識，并運(yùn)用風(fēng)險管理方法， 在這些措施的基礎(chǔ)上對設(shè)施、設(shè)備和工藝進(jìn)行變更， 有可能因此減少藥監(jiān)部門對企業(yè)的檢查次數(shù)或縮短檢査時間。本章重點(diǎn)討論無菌制劑風(fēng)險管理的要點(diǎn)與要求，質(zhì)量系統(tǒng)的構(gòu)建和管理等詳細(xì)內(nèi)容，請參考本叢書的質(zhì)量管理體系分冊。2. 1 質(zhì)量風(fēng)險點(diǎn)近年來， 歐美國家和 ICH 等國際組織或修訂其 GMP 規(guī)范或發(fā)布

4、一系列指南性文件 , 核心內(nèi)容借鑒了 ISO 9001 質(zhì)量管理體系的概念和方法 , 以滿足 GMP 在建立質(zhì)量管理體系方面的要求。 2010 版 GMP 在“質(zhì)量管理”和“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”中也提出了一系列構(gòu)建全面質(zhì)量管理體系的新概念和新要求，諸如質(zhì)量目標(biāo)、高層管理者的責(zé)任、質(zhì)量風(fēng)險管理、質(zhì)量回顧、糾正和預(yù)防措施、 持續(xù)改進(jìn)，對 1998 版 GMP 中的某些要求進(jìn)行了深入和細(xì)化，如偏差管理、變更控制、審計、OOS 的處理、 驗(yàn)證 管理、投訴處理、產(chǎn)品召回等。一套有效的質(zhì)量風(fēng)險管理方法可以在開發(fā)和生產(chǎn)過程中提供一主動的方法以對可能的質(zhì)量問題進(jìn)行標(biāo)識和控制，以進(jìn)一步確?；颊咚盟幤返母哔|(zhì)量。

5、此外，運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險管理可以在出現(xiàn)質(zhì)量問題時促進(jìn)決策有效的質(zhì)量風(fēng)險管理可以促進(jìn)更好和更富有知識的決策，可以給管理者處理公司潛在風(fēng)險的能力提供更大的保障。 質(zhì)量風(fēng)險管理的兩大主要原則是：量風(fēng)險的評估應(yīng)基于科學(xué)知識并最終與保護(hù)患者相聯(lián)系；質(zhì)量風(fēng)險管理的資源投入、形式和文件應(yīng)與風(fēng)險的水平相適應(yīng)。風(fēng)險評估的一般方式見圖 2 - 1 ?！痉ㄒ?guī)要求】質(zhì)藥品生產(chǎn)成質(zhì)量管理規(guī)范(2010 年修訂 )第十三條 質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗(yàn)對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、

6、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)。無菌制劑是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)列有無菌檢査項(xiàng)目的制劑， 而注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的無菌溶液（包括乳濁液和混懸液）以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液，其質(zhì)量保證的重點(diǎn)在于無菌保證、 細(xì)菌內(nèi)毒素和微粒污染的控制， 也需要特別關(guān)注防止混淆和交叉污染。本章以注射劑為例探討無菌制劑風(fēng)險管理的要點(diǎn)與要求。生產(chǎn)人員的技能、 所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素， 設(shè)施和公共系統(tǒng)的驗(yàn)證需強(qiáng)調(diào)潔凈廠房的技術(shù)要求， 生產(chǎn)必須按以風(fēng)險分析和控制為基礎(chǔ)精心設(shè)計并經(jīng)驗(yàn)證的方法和規(guī)程進(jìn)行， 產(chǎn)品無菌或其他質(zhì)量特性也不能僅依賴于任何形式的最終處理或

7、成品檢驗(yàn)。因此，整個風(fēng)險管理的理念應(yīng)貫穿于生產(chǎn)與質(zhì)量管理的全過程。2 . 2 質(zhì)量風(fēng)險管理案例注射劑包含有多個常見的風(fēng)險因素。 具體的風(fēng)險因素， 不同的企業(yè)和生產(chǎn)線各不相同， 需要具體問題具體分析。 注射劑按照藥物制劑根據(jù)滅菌工藝不同分為最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品。因此以下分別論述最終滅菌、 非最終滅菌產(chǎn)品和注射劑車間常見的風(fēng)險因素及其控制方法。在具體案例的介紹中，最終滅菌案例從理論上對無菌、微粒和內(nèi)毒素的風(fēng)險進(jìn)行詳細(xì)論述，非最終滅菌案例以凍干產(chǎn)品為案例進(jìn)行風(fēng)險評估的運(yùn)用， 注射劑車間的風(fēng)險分析從設(shè)施和工藝的驗(yàn)證角度進(jìn)行論述。注射劑生產(chǎn)關(guān)鍵控制點(diǎn)見圖2-2。2.2.1最終滅菌產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險評

8、估案例A. 無菌保證風(fēng)險與質(zhì)量風(fēng)險控制點(diǎn)無菌保證的風(fēng)險主要來自于以下，即: 產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平 滅菌工藝的可靠性 容器密封完整性 無菌保證管理體系(1)產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平產(chǎn)品滅菌前通常都存在一定程度的微生物污染。微生物污染主要受以下因素影響： 原材料和包裝材料中的微生物風(fēng)險在于其可能進(jìn)入產(chǎn)品。質(zhì)量風(fēng)險控制方法： 制定原輔料采購標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定微生物限度。通常應(yīng)不超過100CFU/g，并不得檢出致病菌。 進(jìn)行供應(yīng)商的確認(rèn)時應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注供應(yīng)商的生產(chǎn)過程對微生物污染、細(xì)菌內(nèi)毒素污染、產(chǎn)品混淆和交叉污染風(fēng)險的控制措施。 對供應(yīng)商及其供應(yīng)的原料進(jìn)行年度質(zhì)量回顧分析，以評估其質(zhì)量狀況。對有質(zhì)量不良趨勢

9、的供應(yīng)商應(yīng)采取針對性的措施，如增加現(xiàn)場檢查的頻率，更嚴(yán)格的抽樣方案。 嚴(yán)格管理倉儲條件，確保原料儲存過程中質(zhì)量受控。如干燥、防蟲、防鼠等。包裝材料如玻璃瓶應(yīng)定點(diǎn)采購，其包裝應(yīng)能防止昆蟲進(jìn)入，儲存過程防止受潮長霉。 生產(chǎn)環(huán)境注射劑的生產(chǎn)從原料稱量開始直至完成密封，都分別在相應(yīng)的衛(wèi)生潔凈區(qū)中進(jìn)行。生產(chǎn)過程各步驟都可能存在藥物直接暴露于環(huán)境的環(huán)節(jié)，存在來自于生產(chǎn)環(huán)境中的微生物污染的風(fēng)險。為控制上述風(fēng)險，應(yīng)采用A 、B 、C、D 四個等級的潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)，分別對應(yīng)注射劑的各生產(chǎn)工序。如能證明在動態(tài)下生產(chǎn)區(qū)的潔凈度能符合上述標(biāo)準(zhǔn)，則來自環(huán)境的微生物污染風(fēng)險是較低的。質(zhì)量風(fēng)險控制方法： 潔凈區(qū)應(yīng)配置設(shè)計良好并

10、經(jīng)過驗(yàn)證、定期再驗(yàn)證且良好維護(hù)的空調(diào)凈化系統(tǒng)。潔凈區(qū)新風(fēng)和人員數(shù)量的關(guān)系，應(yīng)至少達(dá)到 GB 50457 2008醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。 空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)保證持續(xù)穩(wěn)定地運(yùn)行。 空調(diào)凈化系統(tǒng)停機(jī)超出規(guī)定時間后，應(yīng)重新進(jìn)行潔凈區(qū)的驗(yàn)證。 精心設(shè)計、實(shí)施動態(tài)環(huán)境監(jiān)控方案，保證監(jiān)控數(shù)據(jù)能反映潔凈區(qū)的實(shí)際情況。 對環(huán)境監(jiān)控結(jié)果進(jìn)行環(huán)境質(zhì)量統(tǒng)計分析。 根據(jù)環(huán)境質(zhì)量統(tǒng)計結(jié)果制定、修訂環(huán)境監(jiān)控警戒標(biāo)準(zhǔn)和糾偏標(biāo)準(zhǔn)，確保能及時發(fā)現(xiàn)、糾正環(huán)境惡化的趨勢。 養(yǎng)成良好的個人衛(wèi)生習(xí)慣和意識，即環(huán)境監(jiān)控取樣時段與非取樣時段的行為一致。 制定 SOP 明確規(guī)定發(fā)生諸如停電、空調(diào)凈化系統(tǒng)故障、環(huán)境超標(biāo)等偏差應(yīng)對措施。

11、 生產(chǎn)設(shè)備注射劑通常采用固定的設(shè)備，安裝了生產(chǎn)及在線清洗、消毒等多種工藝管道。因此設(shè)備存在殘留物或微生物的可能，對產(chǎn)品有潛在風(fēng)險。質(zhì)量風(fēng)險控制方法： 設(shè)備在線清潔和在線滅菌的方法應(yīng)足夠詳細(xì)，應(yīng)包含所有影響清潔效果的參數(shù)，如水溫、清潔劑濃度、流速、時間、閥門的開閉次序和時間、蒸汽溫度、壓力等的書面規(guī)定，以確保清潔效果的重現(xiàn)性。 清潔與滅菌方法，包括清潔、滅菌后最長存放時間應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。 認(rèn)真執(zhí)行、記錄清潔和滅菌過程，發(fā)生偏差應(yīng)及時調(diào)査、糾正。 最好采用經(jīng)驗(yàn)證的計算機(jī)化系統(tǒng)，自動執(zhí)行、記錄清潔和滅菌程序，設(shè)備狀態(tài)管理由計算機(jī)完成。 與藥品接觸的公用介質(zhì)（如壓縮空氣、惰性氣體等），將對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生直接

12、影響，因此需要對公用介質(zhì)的質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格控制，要求其質(zhì)量等級應(yīng)滿足ISO8573.1 (GB/T13277 91) 的要求，即露點(diǎn) - 40。C , 塵粒數(shù) 0.1mg/m3 ( 藥品生產(chǎn)企業(yè)可按照A 級空氣標(biāo)準(zhǔn)評定），含油量 0.1mg/m3。 人員與生產(chǎn)操作人員及其活動被視為最大的污染源。一方面通過人員對環(huán)境的污染間接影響產(chǎn)品帶菌量，另一方面，某些生產(chǎn)操作中，人員與物料或藥液有可能相互接觸，從而直接污染產(chǎn)品。生產(chǎn)設(shè)備的狀況、 尤其是對降低藥液帶菌量有顯著作用的過濾器、清洗輸液瓶和膠塞的設(shè)備、滅菌設(shè)備等狀態(tài)和性能，都對產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平產(chǎn)生影響。質(zhì)量風(fēng)險控制方法： 生產(chǎn)操作人員應(yīng)掌握微生

13、物的基本知識，養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣。 應(yīng)配備質(zhì)地良好的個人防護(hù)服裝。所有進(jìn)入潔凈室的人員需經(jīng)過更衣程序培訓(xùn)，制定合理的工作服管理制度。 工藝及生產(chǎn)操作設(shè)計應(yīng)能盡量降低人員和生產(chǎn)操作導(dǎo)致污染的風(fēng)險。 選用質(zhì)量可靠的藥液終端過濾器，配合使用適當(dāng)?shù)念A(yù)過濾器，以截留藥液中的微生物。終端過濾器使用后須經(jīng)完整性測試，使用周期經(jīng)過驗(yàn)證。 滅菌前各工序的最長時限應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。 生產(chǎn)設(shè)備或生產(chǎn)過程發(fā)生偏差后應(yīng)分批，并增補(bǔ)產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平樣品為質(zhì)量評價提供依據(jù)。， 包裝材料的清洗設(shè)備，如洗瓶機(jī)應(yīng)經(jīng)清洗效果和微生物殘留驗(yàn)證。設(shè)置設(shè)備關(guān)鍵參數(shù)監(jiān)控和報警裝置。 微生物在產(chǎn)品中的增殖活微生物在適宜的條件下能迅速繁殖而

14、使產(chǎn)品帶菌量急劇增加。充足的水分是必要條件， 不同的微生物適宜的繁殖溫度跨度很大。藥液的性質(zhì)，如有無抑菌性、PH 等也能顯著影響微生物的繁殖速度。 通?？蓪⒃虾退旌献鳛樯a(chǎn)的起始時間。一般分為配制時間，從配制結(jié)束到灌裝結(jié)束的時間， 從灌裝開始到最后一瓶產(chǎn)品滅菌的時間等。在配制罐或灌裝前的儲罐中的藥液的微生物和內(nèi)毒素污染可視為均勻的，但經(jīng)過灌裝后， 就有可能存在污染不均勻的情況。質(zhì)量風(fēng)險控制方法： 根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和驗(yàn)證制定各步驟的時限。對每一種產(chǎn)品都應(yīng)進(jìn)行微生物繁殖驗(yàn)證。通過在產(chǎn)品中接人有代表性的菌株并在生產(chǎn)工藝溫度下培養(yǎng)，可直觀地獲得微生物數(shù)量和時間的關(guān)系曲線。 生產(chǎn)過程中嚴(yán)格執(zhí)行各步驟時限。發(fā)

15、生偏差后應(yīng)分批、取樣。 對以上各風(fēng)險因素和風(fēng)險控制方法效果的評價，可通過對一定周期內(nèi)產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計分析而進(jìn)行，如果超過95% 的樣品為低污染水平（如藥液不超過 10CFU/100ml) ，則說明生產(chǎn)過程整體上微生物污染風(fēng)險控制措施是有效的。 微生物耐熱性檢查從滅菌原理可知， 產(chǎn)品無菌保證水平不僅與滅菌前產(chǎn)品中的污染數(shù)量有關(guān)，也與污染菌的耐熱參數(shù)相關(guān)。耐熱參數(shù)值（ D 值）的測定是非常繁瑣且費(fèi)時的工作，僅在滅菌工藝驗(yàn)證的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)中進(jìn)行， 很難用在日常質(zhì)量控制。 由于日常生產(chǎn)中產(chǎn)品污染的微生物絕大多數(shù)是不耐熱的，因此可以通過簡便可行的耐熱性檢查作為日常監(jiān)控手段。耐熱

16、性檢査的步驟如下（應(yīng)遵循無菌操作的要求）。 將 100ml 滅菌前的產(chǎn)品經(jīng)0.45 m 濾膜過濾。 濾膜浸沒于裝有產(chǎn)品的試管中，將試管置于沸水浴中，保持15 分鐘，迅速冷卻。 試管中加入一定量的液體培養(yǎng)基，于30。 C 35 。 C 培養(yǎng) 7 天。 如無生長，則通過。如有生長，則說明可能存在耐熱菌，需做進(jìn)一步確認(rèn)，如：測定值或與驗(yàn)證用生物指示劑做耐熱性比較，以確定產(chǎn)品是否達(dá)到無菌保證水平。(2)滅菌工藝的可靠性D滅菌工藝的目的是使具有一定微生物污染水平的產(chǎn)品， 經(jīng)滅菌后達(dá)到殘存微生物概率不超過百萬分之一的水平。滅菌工藝的可靠性通過以下四個環(huán)節(jié)保證。 滅菌設(shè)備的適用性滅菌設(shè)備的適用性是指滅菌設(shè)備

17、執(zhí)行滅菌工藝的能力，即滅菌設(shè)備對滅菌工藝各參數(shù)的控制準(zhǔn)確度和精確度能否使任意位置的產(chǎn)品的實(shí)際F0 值符合滅菌工藝規(guī)定的F0 值范圍。例如：某 500ml 規(guī)格的氯化鈉注射液的滅菌工藝為 121。C1。 C， F0 值為 1220 分鐘，通過執(zhí)行特定的滅菌程序，滅菌設(shè)備如能保證一定的裝載方式下腔室內(nèi)任意位置的產(chǎn)品實(shí)際達(dá)到的F0值在 1220 分鐘內(nèi)，就說明該設(shè)備的適用性良好。顯然，滅菌工藝允許的F0值范圍越窄，對滅菌設(shè)備的控制精確度、熱分布均勻的要求越高?，F(xiàn)代化的滅菌設(shè)備為加熱、冷卻介質(zhì)的流量，以實(shí)現(xiàn)預(yù)定的滅菌工藝，計算機(jī)同時自動記錄整個滅菌過程數(shù)據(jù)。 影響滅菌設(shè)備適用性的因素主要為滅菌設(shè)備的設(shè)

18、計制造， 安裝、傳感器的準(zhǔn)確性和精確度、計算機(jī)程序、設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)等。質(zhì)量風(fēng)險控制方法： 通過滅菌設(shè)備的設(shè)計確認(rèn)，使滅菌設(shè)備以預(yù)定的滅菌工藝為設(shè)計目標(biāo)。 通過安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)、滅菌工藝驗(yàn)證，證明設(shè)備性能達(dá)到設(shè)計要求適用于滅菌工藝。 至少每半年校驗(yàn)一次關(guān)鍵參數(shù)傳感器，如溫度傳感器，至少每年進(jìn)行一次滅菌設(shè)備再確認(rèn)。 滅菌工藝的驗(yàn)證滅菌工藝的驗(yàn)證都要經(jīng)以下四個步驟，因此質(zhì)量風(fēng)險控制方法需確保各步驟的有效性。 選擇能抵抗滅菌工藝的生物指示劑。 考察各種變量對生物指示劑耐受性的影響（例如，生物指示劑的繁殖，生物指示劑與被滅菌物質(zhì)之間的相互影響）。 建立生物指示劑在滅菌過程中破壞的定量指標(biāo)。

19、測定被滅菌物質(zhì)在特定工藝條件下實(shí)現(xiàn)無菌的可能性。 滅菌工藝的執(zhí)行應(yīng)確保滅菌設(shè)備執(zhí)行了滅菌程序，完成了滅菌工藝。主要風(fēng)險在于： 滅菌設(shè)備中的溫度傳感器準(zhǔn)確度發(fā)生漂移，使記錄的滅菌數(shù)據(jù)與真實(shí)值不符合導(dǎo)致的偏差。 意外事件如停電等導(dǎo)致的滅菌中斷和數(shù)據(jù)丟失。質(zhì)量風(fēng)險控制方法： 至少每 6 個月進(jìn)行一次溫度傳感器的校驗(yàn)，每年對滅菌設(shè)備進(jìn)行一次再驗(yàn)驗(yàn)證或校驗(yàn)應(yīng)至少重復(fù)運(yùn)行兩次滅菌程序，以證明其重現(xiàn)性。 啟動滅菌程序之前，操作人員必須確認(rèn)設(shè)備、滅菌工藝、測溫探頭等均在驗(yàn)證或校驗(yàn)的有效期內(nèi)。 防止二次微生物污染產(chǎn)品經(jīng)滅菌后再次污染微生物稱為二次微生物污染。二次污染的主要原因是高溫滅菌完成后用于冷卻產(chǎn)品的介質(zhì)中

20、存在的微生物穿過密封屏障進(jìn)人產(chǎn)品。 高溫狀態(tài)時產(chǎn)品的密封可能和平時存在差異。質(zhì)量風(fēng)險控制方法： 滅菌設(shè)備設(shè)計應(yīng)充分考慮二次微生物污染風(fēng)險。盡量采用過熱噴淋或過熱水浴的滅菌方式。 定期監(jiān)控冷卻水的微生物質(zhì)量。定期維護(hù)滅菌設(shè)備，確保冷卻水不發(fā)生微生物污染。(3)藥品容器密封完整性注射劑容器應(yīng)能在整個藥品有效期內(nèi)有完好的密封性，防止微生物的侵入。在有密封系統(tǒng)的部件發(fā)生變更時， 必須評估其對密封系統(tǒng)完好性的影響， 必要時重新進(jìn)行密封完好性驗(yàn)證。(4)無菌保證管理體系無菌保證管理體系涉及 GMP 關(guān)注的各個方面管理， 對注射劑而言需要特別強(qiáng)調(diào)的有以下兩個方面。 生產(chǎn)管理應(yīng)采取必要的措施防止發(fā)生未滅菌產(chǎn)品

21、和已滅菌產(chǎn)品的混淆。 主要的措施可包括但不限于以下各項(xiàng)，應(yīng)根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果組合采用某些措施。 滅菌工作所在區(qū)域應(yīng)與其他工序隔離并上鎖，防止無關(guān)人員隨意進(jìn)入。 采用能防止未滅菌產(chǎn)品不受控離開滅菌車的裝置。 待滅菌區(qū)與已滅菌區(qū)之間最好有物理隔離。 在每輛滅菌車上放置滅菌指示膠帶。 滅菌結(jié)束后的產(chǎn)品在巳滅菌區(qū)卸載，并記數(shù)。不立即包裝的產(chǎn)品應(yīng)上鎖并有封簽，封簽的解封由雙人負(fù)責(zé)并記錄。 嚴(yán)格的物料平衡，待滅菌產(chǎn)品和已滅菌產(chǎn)品、滅菌破損產(chǎn)品的數(shù)量應(yīng)完全吻合。 質(zhì)量管理對生產(chǎn)過程及其產(chǎn)品應(yīng)實(shí)施嚴(yán)格的微生物學(xué)監(jiān)控。 而可能導(dǎo)致監(jiān)控失敗的主要風(fēng)險因素是樣品缺乏代表性和檢驗(yàn)方法有缺陷。以采用殘存概率滅菌工藝的產(chǎn)

22、品為例，需要特別強(qiáng)調(diào)的措施主要如下。 在每批產(chǎn)品灌封的開始、中間、結(jié)束階段取樣進(jìn)行滅菌前微生物污染水平的檢査和污染菌的耐熱試驗(yàn)。 所有原輔料的含菌量檢驗(yàn)方法、產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平的檢測方法及污染菌的耐熱試驗(yàn)方法均經(jīng)過科學(xué)的驗(yàn)證。質(zhì)量評價應(yīng)能發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)和質(zhì)量控制試驗(yàn)中出現(xiàn)的偏差并正確地判斷和處理。 相應(yīng)的管理措施包括以下幾方面。 嚴(yán)格的質(zhì)量評價程序：批生產(chǎn)記錄、中間控制記錄、質(zhì)量檢驗(yàn)記錄必須經(jīng)相應(yīng)的負(fù)責(zé)人審核。在此基礎(chǔ)上， QA 質(zhì)量評價員、 QA 經(jīng)理對批生產(chǎn)、中控和檢驗(yàn)記錄進(jìn)行雙重審核。 應(yīng)設(shè)計科學(xué)合理的評價記錄表，防止遺漏對重要參數(shù)和質(zhì)量控制點(diǎn)的審核。 質(zhì)量評價人員應(yīng)有足夠的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)，

23、有能力發(fā)現(xiàn)潛在的問題并作出正確的決定。偏差和變更管理是質(zhì)量管理至關(guān)重要的部分。 注射劑應(yīng)著重從微生物風(fēng)險的角度判斷有關(guān)偏差和變更。具體的方法如下。 應(yīng)有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)钠顖蟾婧吞幚沓绦颍_保所有偏差均經(jīng)微生物專業(yè)人員審核，對偏差的定性和結(jié)論應(yīng)征詢微生物專業(yè)人員的意見，質(zhì)量放行責(zé)任人應(yīng)授予微生物專業(yè)人員放行否決權(quán)。 應(yīng)有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖兏芾沓绦?，確保微生物專業(yè)人員參加該程序，即所有的變更均需經(jīng)微生物專業(yè)人員審核， 專業(yè)人員應(yīng)對變更是否增加微生物風(fēng)險進(jìn)行分析、 判斷；對變更進(jìn)行的驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行審核并提出專業(yè)意見。B . 細(xì)菌內(nèi)毒素風(fēng)險與控制細(xì)菌內(nèi)毒素污染來自于以下兩個方面。 物料（原輔料、包裝材料）本身攜帶的細(xì)菌

24、內(nèi)毒素。 產(chǎn)品中能產(chǎn)生細(xì)菌內(nèi)毒素的活微生物，在滅菌前繁殖代謝產(chǎn)生。因此，細(xì)菌內(nèi)毒素的風(fēng)險控制主要針對這兩方面。(1)物料的細(xì)菌內(nèi)毒素污染控制物料攜帶的細(xì)菌內(nèi)毒素可采取以下措施。 根據(jù)原輔料在成品中的含量合理制定原料和輔料細(xì)菌內(nèi)毒素限度。 原輔料的生產(chǎn)工藝中應(yīng)有降低、控制微生物污染和細(xì)菌內(nèi)毒素污染的措施。 在成品生產(chǎn)中合理使用活性炭，一方面達(dá)到降低細(xì)菌內(nèi)毒素的目的，另一方面盡量控制活性炭產(chǎn)生的風(fēng)險。 可通過清洗及清洗驗(yàn)證消除包裝材料攜帶內(nèi)毒素的風(fēng)險。注射劑的玻璃瓶、膠塞的清洗效果驗(yàn)證應(yīng)包括細(xì)菌內(nèi)毒素項(xiàng)目。(2)產(chǎn)品中微生物代謝產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素這類風(fēng)險因素的控制關(guān)鍵在于控制產(chǎn)品滅菌前微生物污染水平

25、以及各工藝步驟的時限。應(yīng)注意雖然終端過濾器能截流藥液中的絕大部分微生物，但對降低藥液中已有細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o效，因此控制配制工序的微生物污染和配制工序時間相對重要。C. 微粒污染風(fēng)險與控制注射劑中的微粒來源非常廣泛，可能的因素包括但不限于： 原輔料和包裝材料。 生產(chǎn)環(huán)境。 人員。 生產(chǎn)設(shè)備。 藥液穩(wěn)定性。 包裝材料的兼容性等。除因藥液穩(wěn)定性和包裝材料兼容性導(dǎo)致的微粒污染外，其余風(fēng)險因素的控制與藥品中微生物污染的控制方法基本重疊，可參照控制藥液滅菌前微生物污染水平的措施。藥液穩(wěn)定性、藥液與包裝材料的兼容性應(yīng)在產(chǎn)品設(shè)計、研發(fā)階段研究解決。原材料和包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與供應(yīng)商的變更應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的穩(wěn)定性試驗(yàn)和兼

26、容性試驗(yàn)。2.2.2非最終滅菌產(chǎn)品的風(fēng)險評估案例非最終滅菌產(chǎn)品同樣考察無菌工藝過程中的微生物、內(nèi)毒素和微粒狀態(tài)，由于無法對半成品進(jìn)行滅菌處理， 并且該類工藝在過程中有更多的暴露帶來的污染風(fēng)險， 因此在此類工藝中應(yīng)更關(guān)注無菌工藝失敗的風(fēng)險。 下面以凍干產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝風(fēng)險評估來說明非最終產(chǎn)品工藝的風(fēng)險評估和控制。A. 目的對某公司凍干生產(chǎn)工藝風(fēng)險評估，該公司對于凍干生產(chǎn)工藝進(jìn)行定期回顧和風(fēng)險評估。B. 范圍涵蓋某公司凍干制劑從物料準(zhǔn)備至燈檢生產(chǎn)的全過程，用于對產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險評估。C. 方法按照以下圖表進(jìn)行打分，縱坐標(biāo)為嚴(yán)重性（1 4 分），橫坐標(biāo)為可能性（1 4分），分?jǐn)?shù)的說明見表2 - 1 。如

27、果兩者的乘積為1 6 分為低風(fēng)險，可以不制定下一步措施；如果兩者的乘積為816 分為高風(fēng)險，必須制定下一步措施消除或者降低風(fēng)險。2.2.3注射劑車間風(fēng)險評估實(shí)例A.目的本案例目的是描述某公司為其注射劑車間進(jìn)行風(fēng)險評估所使用的方法及所獲結(jié)果，于無菌工藝環(huán)境下生產(chǎn)注射劑產(chǎn)品。該車間用風(fēng)險評估所獲結(jié)果能夠確認(rèn)車間相關(guān)潛在風(fēng)險及其評估， 以及應(yīng)采用的控制措施以最大限度地降低風(fēng)險。因此，以后驗(yàn)證活動的范圍及深度將根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果確定。B .范圍本案例包括注射劑車間項(xiàng)目所涉及的工藝設(shè)備、控制系統(tǒng)及關(guān)鍵設(shè)施。據(jù)此， 驗(yàn)證主計劃范圍如下。 安裝在該車間的工藝設(shè)備（包括其相關(guān)控制系統(tǒng)）。主要工藝設(shè)備如下：配料

28、罐、洗瓶機(jī)、滅菌隧道、灌裝機(jī)、凍干機(jī)、滅菌柜、軋蓋機(jī)以及包裝設(shè)備。 生產(chǎn)產(chǎn)品所使用的新關(guān)鍵設(shè)施：純化水、注射用水、純蒸汽、氮?dú)狻嚎s空氣、空調(diào)系統(tǒng)。C.方法進(jìn)行風(fēng)險評估所用的方法遵循FMEA 技術(shù)（失效模式與影響分析），它包括以下幾點(diǎn)。 風(fēng)險確認(rèn)：可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)量、工藝操作或數(shù)據(jù)完整性的風(fēng)險。 風(fēng)險判定：包括評估先前確認(rèn)風(fēng)險的后果，其基礎(chǔ)建立在嚴(yán)重程度、可能性及可檢測性上。 嚴(yán)重程度（ S ) ：測定風(fēng)險的潛在后果，主要針對可能危害產(chǎn)品質(zhì)量、患者健康及數(shù)據(jù)完整性的影響。嚴(yán)重程度分為四個等級，如下。嚴(yán)重程度 （ S）描述直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險

29、可導(dǎo)致產(chǎn)品不能使用關(guān)鍵（ 4）直接影響GMP 原則，危害生產(chǎn)廠區(qū)活動直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險可導(dǎo)致產(chǎn)品召回或退回高（ 3）未能符合一些GMP 原則，可能引起檢查或?qū)徲嬛挟a(chǎn)生偏差盡管不存在對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關(guān)影響，但仍間接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性中（ 2）此風(fēng)險可能造成資源的極度浪費(fèi)或?qū)ζ髽I(yè)形象產(chǎn)生較壞影響盡管此類風(fēng)險不對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)產(chǎn)生最終影響，但對產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性仍低（ 1）產(chǎn)生較小影響 可能性程度（P) : 測定風(fēng)險產(chǎn)生的可能性。根據(jù)積累的經(jīng)驗(yàn)、工藝/ 操作復(fù)雜性知識或小組提供

30、的其他目標(biāo)數(shù)據(jù)，可獲得可能性的數(shù)值。為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級。可能性（ 1）描述極高（ 4）極易發(fā)生，如：復(fù)雜手工操作中的人為失誤高（ 3）偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習(xí)慣造成的人為失誤中（ 2）很少發(fā)生，如：需要初始配置或調(diào)整的自動化操作失敗低（ 1）發(fā)生可能性極低，如：標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備進(jìn)行的自動化操作失敗。 可檢測性（ D）：在潛在風(fēng)險造成危害前，檢測發(fā)現(xiàn)的可能性，定義如下。可檢測性 （ D）描述極低（ 4）不存在能夠檢測到錯誤的機(jī)制低（ 3）通過周期性手動控制可檢測到錯誤中（ 2）通過應(yīng)用于每批的常規(guī)手動控制或分析可檢測到錯誤自動控制裝置到位， 監(jiān)測錯誤（例：警報）或錯誤明顯 （例：高（

31、1）錯誤導(dǎo)致不能繼續(xù)進(jìn)入下一階段工藝）RPN (風(fēng)險優(yōu)先系數(shù)）計算，將各不同因素相乘：嚴(yán)重程度、可能性及可檢測性，可獲得風(fēng)險系數(shù)（ RPN SPD)RPN 16 或嚴(yán)重程度4高風(fēng)險水平： 此為不可接受風(fēng)險。 必須盡快采用控制措施， 通過提高可檢測性及降低風(fēng)險產(chǎn)生的可能性來降低最終風(fēng)險水平。驗(yàn)證應(yīng)先集中于確認(rèn)巳采用控制措施且持續(xù)執(zhí)行。由嚴(yán)重程度為4 導(dǎo)致的高風(fēng)險水平，必須將其降低至RPN 最大等于8。16 RPN8中等風(fēng)險水平： 此風(fēng)險要求采用控制措施，通過提高可檢測性及（或） 降低風(fēng)險產(chǎn)生的可能性來降低最終風(fēng)險水平。所采用的措施可以是規(guī)程或技術(shù)措施，但均應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。RPN 7低風(fēng)險水平：此風(fēng)險

32、水平為可接受，無需采用額外的控制措施。2. 2 2 非最終滅菌產(chǎn)品的風(fēng)險評估案例非最終滅菌產(chǎn)品同樣考察無菌工藝過程中的微生物、內(nèi)毒素和微粒狀態(tài)，由于無法對半成品進(jìn)行滅菌處理， 并且該類工藝在過程中有更多的暴露帶來的污染風(fēng)險， 因此在此類工藝中應(yīng)更關(guān)注無菌工藝失敗的風(fēng)險。 下面以凍干產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝風(fēng)險評估來說明非最終產(chǎn)品工藝的風(fēng)險評估和控制。A. 目的對某公司凍干生產(chǎn)工藝風(fēng)險評估，該公司對于凍干生產(chǎn)工藝進(jìn)行定期回顧和風(fēng)險評估。B范圍涵蓋某公司凍干制劑從物料準(zhǔn)備至燈檢生產(chǎn)的全過程，用于對產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險評估。C. 方法按照以下圖表進(jìn)行打分，縱坐標(biāo)為嚴(yán)重性(1 4 分)，橫坐標(biāo)為可能性(1 4 分 )

33、，分?jǐn)?shù)的說明見表 21。如果兩者的乘積為 1 6 分為低風(fēng)險，可以不制定下一步措施；如果兩者的乘積為 8 16 分為高風(fēng)險，必須制定下一步措施消除或者降低風(fēng)險。表 2-1風(fēng)險評估評分表分?jǐn)?shù)可能性嚴(yán)重性1近一年來沒有發(fā)生對產(chǎn)品無質(zhì)量影響可能對產(chǎn)品質(zhì)量有影響，但不會有無菌性影2在 6 個月中發(fā)生1 次響3在 3 個月中發(fā)生1 次可能對產(chǎn)品無菌造成影響4在 l 周發(fā)生 1 次直接影響產(chǎn)品的無菌性表 22 風(fēng)險評估表 (領(lǐng)料工段 )可嚴(yán)序風(fēng)關(guān)鍵點(diǎn)現(xiàn)有控制措施影響能重號險性性l西林瓶2膠塞在隔離帶另一側(cè)除去外包裝紙西林瓶包盒后將藍(lán)色托盤上的物料轉(zhuǎn)移裝外表面至綠色托盤上，在每個包裝袋消毒不徹 2l2低上貼

34、上寫有鋁蓋批號、品名的底，致潔區(qū)標(biāo)簽，酒精消毒后拉至E 級區(qū)污染儲藏室在隔離帶另一側(cè)除去外包裝紙盒后將膠塞轉(zhuǎn)移至存放于清潔膠塞包裝間的小車上，在每個包裝袋上外表面貼上寫有膠塞批號、品名的標(biāo)簽，酒精消毒后拉至E 級區(qū)，消毒不徹 3l3低在 E 級區(qū)再用酒精消毒后拉至底。致c 級區(qū)緩沖問，由 c 級區(qū)人員酒精消毒后拉至C 級區(qū)進(jìn)行準(zhǔn)潔區(qū)污染備在隔離帶另一側(cè)將藍(lán)色托盤上鋁蓋包裝的物料酒精外表面3 鋁蓋212 低消毒后轉(zhuǎn)移至綠色托盤上，拉消毒不徹至 E 級區(qū)儲底，致藏室潔區(qū)污染配制好的主藥(藥物活性成分 )和輔料由針劑人員核對直接從包裝外表配料區(qū)領(lǐng)至針劑E 級區(qū)，核對面消毒不相關(guān)信息后在E 級區(qū)用 7

35、5乙徹底，致潔4 原輔料醇消毒后放人C 級區(qū)緩沖間，區(qū)污染或 224 低由 C 級區(qū)人員酒精再對外表面致配液污消毒后進(jìn)入 C 級區(qū)，存放于級染區(qū)內(nèi)的物料儲存間結(jié)論：無污染風(fēng)險，不需進(jìn)行額外的措施表 23 風(fēng)險評估表 (物料準(zhǔn)備階段)可嚴(yán)關(guān)鍵分風(fēng)序號現(xiàn)有控制措施影響能重點(diǎn)數(shù)險性性所滅菌部件滅菌不注射用水沖洗，瀝干后滅菌釜滅菌徹底，或滅滅菌，滅菌工藝有驗(yàn)證文件，1準(zhǔn)備菌后包裝243高并且定期回顧破裂致部件污染洗瓶滅菌隧道在開始前需確認(rèn)工作間生狀態(tài)，并有 SOP 要求；隧道模式產(chǎn)前切換過程在切換模式時必須將隧道A 級2檢查中致 A 級224低區(qū)出口處的擋板放到最低，再區(qū)污染打開進(jìn)瓶區(qū)的兩扇側(cè)門，在此

36、及準(zhǔn)期間在隧道內(nèi)放人生產(chǎn)用擋桿備可能序嚴(yán)重 分風(fēng)關(guān)鍵點(diǎn)現(xiàn)有控制措施影響性性號性數(shù)險能性配液問配液罐進(jìn)行在線CIP、 SIP、 UT 未確認(rèn)取樣生處理及測試：設(shè)備322產(chǎn)前檢B 取樣設(shè)備有滅菌合格證書或有效期帶人查進(jìn)行滅菌處理污染及準(zhǔn)備所滅菌部件滅菌灌裝線所有灌裝線用物料及工具均通生過滅菌釜濕不徹底，或滅菌4產(chǎn)前檢熱滅菌，并且所有裝載通過驗(yàn)248高查證，定期進(jìn)后包裝破裂致部及準(zhǔn)備行再驗(yàn)證確認(rèn)件污染壓蓋間鋁蓋包裝外生表面壓蓋間的鋁蓋包裝袋通過轉(zhuǎn)移倉進(jìn)行傳遞，5產(chǎn)前檢消 毒 不 徹 l22低查底，致在傳遞前用酒精清潔包裝袋準(zhǔn)備潔區(qū)污染結(jié)論：通過風(fēng)險評估，在滅菌準(zhǔn)備時發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險。措施為優(yōu)化滅菌工作流程

37、：核對批號信息后在 c 級區(qū)工作臺檢查呼吸袋是否完好，對可能破損的地方用滅菌指示帶粘貼后放人籮筐中，在每輛小車上標(biāo)明批號及滅菌有效期，雙重復(fù)核后推入滅菌釜滅菌。滅菌釜出料后檢查包裝袋是否完好，并且放置在A 級區(qū)下保護(hù)。表 24 風(fēng)險評估表 (配液階段 )序關(guān)鍵點(diǎn)現(xiàn)有控制措施影響號投料過程有SOP 流程并通過投料操作過程投料過培養(yǎng)基灌裝l中，人員導(dǎo)致程的污染挑戰(zhàn)取樣過程有SOP 要求并通過培養(yǎng)基灌裝取樣勺導(dǎo)致的調(diào)節(jié)污染，或人員2pH挑戰(zhàn)；操作導(dǎo)致的污染所有取樣工具通過滅菌微生物取樣過程有SOP 要求并通過取樣過程中。3污培養(yǎng)基灌裝人員操作導(dǎo)致可能嚴(yán)重分風(fēng)險性性數(shù)326低224低224低的污染染水

38、平挑戰(zhàn)；測所有取樣工具通過滅菌定的取樣過濾器過程有SOP 流程并通過培養(yǎng)基灌裝過濾器安裝過程中無菌操作挑戰(zhàn)；4 過濾失敗，致過濾 236 低器污染過濾器在裝之前通過完整性測試過程有 SOP 流程并通過培養(yǎng)SIP 后至藥液藥液的基灌裝挑戰(zhàn)；壓送5l22 低壓送罐體進(jìn)行泄漏測試前管路未保壓結(jié)論：無污染風(fēng)險，不需進(jìn)行額外的措施。表 25 風(fēng)險評估表 (灌裝過程 )序可能 嚴(yán)重 分風(fēng)關(guān)鍵點(diǎn)現(xiàn)有控制措施影響號性性數(shù)險有裝機(jī)原則；裝機(jī)人員必須經(jīng)過培養(yǎng)基灌裝裝機(jī)過1確認(rèn)并得到無菌操作失敗248高程授權(quán)可嚴(yán)序關(guān) 鍵分風(fēng)現(xiàn)有控制措施影響能重號點(diǎn)數(shù)險性性灌裝前灌裝線操作與清潔 SOP 中規(guī)定排氣過程2進(jìn)入層流臺的

39、操作人員必須經(jīng)中，人248 高準(zhǔn)備過培養(yǎng)基灌裝確認(rèn)并得到授權(quán)3裝載生產(chǎn)過程4中的正常干擾員操作導(dǎo)致的污染灌裝線操作與清潔 SOP 中規(guī)定無菌操作進(jìn)入層流臺的操作人員必須經(jīng)224 低失敗過培養(yǎng)基灌裝確認(rèn)并得到授權(quán)灌裝線操作與清潔 SOP 中規(guī)定無菌操作進(jìn)入層流臺的操作人員必須經(jīng)248高失敗過培養(yǎng)基灌裝確認(rèn)并得到授權(quán)結(jié)論：通過風(fēng)險評估，在灌裝過程中發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險。措施為細(xì)化現(xiàn)在的確操作要求，并識別干擾類型，在風(fēng)險較大的干擾后需進(jìn)行取樣清潔；優(yōu)化現(xiàn)在的培養(yǎng)基灌裝流程，對不同灌裝部位和不同灌裝干擾進(jìn)行分類挑戰(zhàn)，使灌裝過程中的干擾帶來的風(fēng)險進(jìn)行更合理的評估。表 26 風(fēng)險評估表 (生產(chǎn)結(jié)束后的產(chǎn)品處理)嚴(yán)序

40、關(guān) 鍵可能 風(fēng)現(xiàn)有控制措施影響重號點(diǎn)性 險性管路 SlP 程配 液 有配液間清場SOP，在生產(chǎn)結(jié)序無問束后對配液l24低微生物挑清場系統(tǒng)管路進(jìn)行CIP、SIP戰(zhàn)存在清潔死角(如吸膠塞灌 裝塊 )；線有灌裝線清場SOP，對灌裝設(shè)228高備進(jìn)行滅菌釜滅菌清潔清潔過程中外部引入的污染3 凍 干 目前認(rèn)為西林瓶經(jīng)全壓塞后即微生物影 248高機(jī)為密閉狀態(tài)，在保證瓶體完整響性的前提下，外在污染不會侵出料入內(nèi)部，可認(rèn)為對產(chǎn)品沒有影響C級區(qū)背景按照要求，壓蓋應(yīng)作為無菌工 4 壓蓋 藝使用滅菌鋁蓋；或作為潔凈工藝在無菌區(qū)域外進(jìn)行，并同時保證西林瓶在壓蓋前處于 A 級空氣保護(hù)微生物影248高響結(jié)論：通過風(fēng)險評估，

41、在生產(chǎn)結(jié)束后產(chǎn)品處理過程中發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險。優(yōu)化措施為：優(yōu)化灌裝線的滅菌流程，將吸膠塞塊進(jìn)行滅菌釜滅菌。根據(jù)歐盟 GMP 附錄 1(2010 年 3 月生效 )的要求，西林瓶必須經(jīng)壓鋁蓋后才認(rèn)為處于密閉狀態(tài)，出料至壓鋁蓋過程中的外在污染被認(rèn)為會導(dǎo)致產(chǎn)品污染。因此需在凍干機(jī)出料中保證B 級區(qū)背景下的A 級區(qū)。按照要求， 壓蓋應(yīng)作為無菌工藝使用滅菌鋁蓋；或作為潔凈工藝在無菌區(qū)域外進(jìn)行，并同時保證西林瓶在壓蓋前處于A 級空氣保護(hù)。表 2-7 風(fēng)險評估表（實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測的準(zhǔn)備）可嚴(yán)序關(guān) 鍵風(fēng)現(xiàn)有控制措施能重號點(diǎn)險性性在實(shí)驗(yàn)室的環(huán)境中，非無菌的干粉培養(yǎng)基置于敞口的容器中溶解和分裝，配制成瓶裝的培養(yǎng)基， 然后需要經(jīng)

42、過滅菌培養(yǎng)基 釜的滅菌的l低來達(dá)到培養(yǎng)基的無菌要求。滅菌制備后，確認(rèn)每瓶培養(yǎng)基的瓶蓋都已擰緊，冷卻后置于2 8冰箱保存。 滅菌后的培養(yǎng)基在進(jìn)行質(zhì)量控制時， 也需要進(jìn)行無菌檢查項(xiàng)目的檢測培 養(yǎng) 皿的2采用自制的培養(yǎng)皿使用前包裝完整性的檢查遺248高3制備澆制培養(yǎng)碟的背景環(huán)境控制和人員的無菌操作行為。培養(yǎng)碟的制備是在局部100級和背景平板的10000 級的限度實(shí)驗(yàn)室，每批澆制時都需進(jìn)行人員手套和100澆制級區(qū)的表面接觸碟的監(jiān)測， 同時限度實(shí)驗(yàn)室還進(jìn)行月度環(huán)境監(jiān)測漏或不徹底無菌操作失339高敗使用了已污平板的澆制好的培養(yǎng)碟用已滅菌的雙染或4層包裝袋包裹， 避免在運(yùn)輸和培224低包裝養(yǎng)中的污染風(fēng)險破損

43、的包裝袋培養(yǎng)好的空白培養(yǎng)碟， 在使用前檢查過程中平板的100 地進(jìn)行無菌檢查，同時對帶人5染菌碟進(jìn)行記錄和調(diào)查。 每批澆236低檢查制好的碟子都會根據(jù)澆制日期，污染來進(jìn)行空白碟子的批號管理取樣儀器帶入 B取樣工具 (如取樣頭 )能進(jìn)行滅菌取 樣 工 釜滅菌的， 首先經(jīng)過 2 層包裝后級區(qū)時只進(jìn)具經(jīng)滅菌釜滅菌行表6339高和儀器然后通過表面消毒， 才能進(jìn)入級面消毒，存區(qū)在毒死角結(jié)論：通過風(fēng)險評估，在實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測準(zhǔn)備中發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險。優(yōu)化流程為：采購現(xiàn)成的無菌空白培養(yǎng)碟，這些培養(yǎng)碟的無菌性是通過無菌生產(chǎn)工藝或是一定劑量要求的輻射滅菌來實(shí)現(xiàn)的，同時在使用時檢查包裝的完整性。供應(yīng)商采用輻射滅菌的方式來保證培

44、養(yǎng)碟的無菌性，每包培養(yǎng)碟 (10 個一包 )有 3 層包裝袋和 3 個月的有效期。確保在每次進(jìn)入級區(qū)時可以退去一層包裝袋。在使用之前100地進(jìn)行培養(yǎng)基的空白培養(yǎng)，100地?zé)o菌檢查后，方可用于取樣工作。 沒有外包裝的 (如瓶裝 TSB 溶液 )，可考慮購置有外包裝的現(xiàn)成培養(yǎng)基，這樣在進(jìn)入級區(qū)時可脫去外包裝減少表面可能有消毒死角的風(fēng)險。表 28 風(fēng)險評估表 (潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測 )可嚴(yán)序分風(fēng)關(guān)鍵點(diǎn)現(xiàn)有控制措施影響能重號數(shù)險性性有環(huán)境監(jiān)測工作資質(zhì)的要求，需要經(jīng)過現(xiàn) 場培訓(xùn)和實(shí)際的操作才能取得相應(yīng)的環(huán)境無法截留微A 級區(qū)的生物，監(jiān)測資格，必要時對于取樣人員也需要進(jìn)l取 樣一無法識別環(huán) 4312高境行人員的

45、表面取樣MD8 膜污染MD8 取樣，在裝機(jī)結(jié)束后，在膜的上方會噴灑酒精，可能造成膜的孔徑發(fā)生變化A 級區(qū)的空氣浮游菌采用空氣浮游菌取樣儀， 通過殺孢取樣子劑清2取樣一浮339高儀消毒不徹潔進(jìn)入潔區(qū)游菌取樣底在 A 級區(qū)放置沉降碟， 取樣時灌裝設(shè)備會A 級區(qū)的收放平板時，停機(jī)，增加 A 級區(qū)的干擾次數(shù)， 同無3取樣一沉?xí)r放置236低菌操作失敗降菌取樣沉降碟的操作平面低于產(chǎn)品的生產(chǎn)操作平面避免對產(chǎn)品的影響灌裝針頭和膠塞軌道拭子直接接種法；A 級區(qū)的其余關(guān)鍵表面 接觸碟法， 所有的表面無菌操作失4 取樣一表236低敗取樣都在生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行，減少對面取樣產(chǎn)品的風(fēng)險儀器，取樣工具和取樣碟在進(jìn)入 B取樣儀

46、器存級區(qū)之在污B 級區(qū)的5前，需要進(jìn)行表面消毒， 人員應(yīng)注染，或無菌操取樣意取樣作時的無菌操作技術(shù)。失敗取樣頻率和取樣位置、 物品的滅菌取樣儀器存準(zhǔn)備工在污C 級區(qū)的6作、培養(yǎng)基， 溶液及滅菌器具的制染?；驘o菌操取樣備，使作用和儲存均有 SOP 要求失敗取樣表面存在培取樣工作結(jié)束后， 應(yīng)進(jìn)行現(xiàn)場的清養(yǎng)基殘留或取樣表面潔，使表面7的清潔用消毒劑擦拭去除取樣后殘留的擦拭時造成培養(yǎng)基交叉污染取好樣的碟子， 用事先準(zhǔn)備好的已包裝袋破損樣品的運(yùn)滅菌的或受8輸和培養(yǎng)包裝袋雙層包裝后，攜帶出級區(qū)，污染然后置224低224低224低224低于適宜的培養(yǎng)溫度的培養(yǎng)箱中進(jìn)行培養(yǎng)。培養(yǎng)箱的內(nèi)表面進(jìn)行月度表面環(huán)境監(jiān)測

47、結(jié)論：通過風(fēng)險評估，在潔區(qū)環(huán)境監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險。優(yōu)化流程為：現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室正在進(jìn)行裝機(jī)時放置沉降碟(LTA)取代 MD8 膜，裝機(jī)后再放置MD8 膜的實(shí)驗(yàn)工作。空氣浮游菌取樣儀的取樣軟管采用可滅菌的材質(zhì)，通過滅菌方式降低清潔不徹底的風(fēng)險。表 29 風(fēng)險評估表 (凍干機(jī)設(shè)備風(fēng)險評估表)嚴(yán)輔 助風(fēng)關(guān)鍵點(diǎn)現(xiàn)有控制措施影響重分?jǐn)?shù)系統(tǒng)險性硅油 罐常規(guī)控制： 壓力表控制日常巡不會直接影響泄漏檢，季度年度維護(hù)產(chǎn)品循環(huán) 管不會直接影響路常規(guī)控制：日常巡檢，季度產(chǎn)品，由硅油罐年度維護(hù)應(yīng)急措施：修補(bǔ)補(bǔ)充泄漏l22低l22低硅油系統(tǒng)液壓系統(tǒng)常規(guī)控制： 4 個加熱器并聯(lián)，尚未達(dá)到最大工作效率； 如果有故障， 會報警通知中控

48、室及硅油升溫程序加熱 器現(xiàn)場；日常巡檢，季度年度無法控制 (加熱ll1低故障維護(hù)器多數(shù)損壞 )應(yīng)急措施：有備件準(zhǔn)備常規(guī)控制：日常巡檢，季度循環(huán) 泵 年度維護(hù)硅油溫度無法3412高故障控制應(yīng)急措施：未有液壓 門 常規(guī)控制：清場檢查；壓力報閂警通知中控室及現(xiàn)場影響生產(chǎn)環(huán)境133低泄漏應(yīng)急措施：有備件準(zhǔn)備常規(guī)控制：季度年度維護(hù)；液壓 桿 壓力報警影響生產(chǎn)環(huán)境133低泄漏通知中控室及現(xiàn)場應(yīng)急措施：有備件準(zhǔn)備常規(guī)控制：季度年度維護(hù)；壓力報警蘑菇 閥影響生產(chǎn)環(huán)境l33低泄漏通知中控室及現(xiàn)場應(yīng)急措施：有備件準(zhǔn)備、常規(guī)控制：季度年度維護(hù)液壓 泵不能繼續(xù)生產(chǎn)248高故障應(yīng)急措施：暫無常規(guī)控制：日常巡檢，季度年度

49、維護(hù)；管路 泄影響生產(chǎn)環(huán)境133低漏壓力報警通知中控室及現(xiàn)場應(yīng)急措施：修補(bǔ)、常規(guī)控制：前一次 UT 測試結(jié)生產(chǎn)后 UT 不能管路果；閥門通過l33低季度年度維護(hù)通 風(fēng)泄漏壓力升不能通及 過應(yīng)急措施：修補(bǔ)過濾 系統(tǒng)過濾 器不能通過完整常規(guī)控制：前一次 IT 測試結(jié)果不通性224低應(yīng)急措施：兩個過濾器保證過 IT測試結(jié)論：通過風(fēng)險評估，在硅油系統(tǒng)循環(huán)管路故障和液壓泵故障時處于高風(fēng)險，因此需制定下一步措施降低風(fēng)險，對于硅油系統(tǒng)循環(huán)管路故障，考慮現(xiàn)工作年限的增加，建議考慮增加循環(huán)泵作為備件； 對于液壓泵故障，由于液壓泵使用時間不長， 不屬于易損部件，因此不考慮增加條件，在本地選擇有資質(zhì)的供應(yīng)商作為外包

50、對象。22 3 注射劑車問風(fēng)險評估實(shí)例A目的本案例目的是描述某公司為其注射劑車間進(jìn)行風(fēng)險評估所使用的方法及所獲結(jié)果，該車間用于無菌工藝環(huán)境下生產(chǎn)注射劑產(chǎn)品。風(fēng)險評估所獲結(jié)果能夠確認(rèn)車間相關(guān)潛在風(fēng)險及其評估，以及應(yīng)采用的控制措施以最大限度地降低風(fēng)險。因此，以后驗(yàn)證活動的范圍及深度將根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果確定。B范圍本案例包括注射劑車間項(xiàng)目所涉及的工藝設(shè)備、控制系統(tǒng)及關(guān)鍵設(shè)施。據(jù)此，驗(yàn)證主計劃范圍如下。 安裝在該車間的工藝設(shè)備(包括其相關(guān)控制系統(tǒng))。主要工藝設(shè)備如下：配料罐、洗瓶機(jī)、滅菌隧道、灌裝機(jī)、凍干機(jī)、滅菌柜、軋蓋機(jī)以及包裝設(shè)備。生產(chǎn)產(chǎn)品所使用的新關(guān)鍵設(shè)施：純化水、注射用水、純蒸汽、氮?dú)?、壓縮空

51、氣、空調(diào)系統(tǒng)。C方法進(jìn)行風(fēng)險評估所用的方法遵循 FMEA 技術(shù) (失效模式與影響分析 )，它包括以下幾點(diǎn)。風(fēng)險確認(rèn)：可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)量、工藝操作或數(shù)據(jù)完整性的風(fēng)險。風(fēng)險判定：包括評估先前確認(rèn)風(fēng)險的后果，其基礎(chǔ)建立在嚴(yán)重程度、可能性及可檢測性上。 嚴(yán)重程度 (S)：測定風(fēng)險的潛在后果，主要針對可能危害產(chǎn)品質(zhì)量、患者健康及數(shù)據(jù)完整性的影響。嚴(yán)重程度分為四個等級，如下。嚴(yán)重程度描述(S)直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險可導(dǎo)致產(chǎn)品不能關(guān)鍵 (4)使用直接影響 GMP 原則，危害生產(chǎn)廠區(qū)活動直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險可

52、導(dǎo)致產(chǎn)品召回高 (3)或退回未能符合一些GMP 原則，可能引起檢查或?qū)徲嬛挟a(chǎn)生偏差盡管不存在對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關(guān)影響，但仍間接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、中 (2)完整性或可跟蹤性此風(fēng)險可能造成資源的極度浪費(fèi)或?qū)ζ髽I(yè)形象產(chǎn)生較壞影響盡管此類風(fēng)險不對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)產(chǎn)生最終影響，但對產(chǎn)品質(zhì)量要素低 (1)或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性仍產(chǎn)生較小影響可能性程度（ P）：測定風(fēng)險產(chǎn)生的可能性。根據(jù)積累的經(jīng)驗(yàn)，工藝/ 操作復(fù)雜性知識或小組提供的其他目標(biāo)數(shù)據(jù)，可獲得可能性的數(shù)值。為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級。可能性 (L)描述極高 (4)極易發(fā)生，如：復(fù)雜手工操作中的人為失誤高 (3)

53、偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習(xí)慣造成的人為失誤中 (2)很少發(fā)生，如：需要初始配置或調(diào)整的自動化操作失敗低 (1)發(fā)生可能性極低，如：標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備進(jìn)行的自動化操作失敗可檢測性（ D）：在潛在風(fēng)險造成危害前，檢測發(fā)現(xiàn)的可能性，定義如下?？蓹z測性(D)描述極低 (4)不存在能夠檢測到錯誤的機(jī)制低 (3)通過周期性手動控制可檢測到錯誤中 (2)通過應(yīng)用于每批的常規(guī)手動控制或分析可檢測到錯誤自動控制裝置到位，監(jiān)測錯誤 (例：警報 )或錯誤明顯 (例：錯誤導(dǎo)致高 (1)不能繼續(xù)進(jìn)入下一階段工藝)RPN(風(fēng)險優(yōu)先系數(shù) )計算，將各不同因素相乘：嚴(yán)重程度、可能性及可檢測性，可獲得風(fēng)險系數(shù) (?RPN=SPD)

54、RPN16 或嚴(yán)重程度 =4高風(fēng)險水平： 此為不可接受風(fēng)險。 必須盡快采用控制措施， 通過提高可檢測性及降低風(fēng)險產(chǎn)生的可能性來降低最終風(fēng)險水平。驗(yàn)證應(yīng)先集中于確認(rèn)已采用控制措施且持續(xù)執(zhí)行。由嚴(yán)重程度為4 導(dǎo)致的高風(fēng)險水平，必須將其降低至RPN 最大等于8。16 RPN8中等風(fēng)險水平：此風(fēng)險要求采用控制措施，通過提高可檢測性及(或)降低風(fēng)險產(chǎn)生的可能性來降低最終風(fēng)險水平。所采用的措施可以是規(guī)程或技術(shù)措施，但均應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。RPN7低風(fēng)險水平：此風(fēng)險水平為可接受，無需采用額外的控制措施。人流與物流風(fēng)險分析表 2-10人流與物流風(fēng)險分析起 風(fēng)步子步編風(fēng)險影響 S原因P 控制措施D 始 險驗(yàn)證活動驟驟號

55、RPN 水平進(jìn)入控未經(jīng)制設(shè)計授權(quán)不當(dāng)人工控制廠房使人員檢查車間的用不當(dāng)1進(jìn)入4 不符合3 日志中記224高進(jìn)入控制及產(chǎn)品污注射SOP錄人員進(jìn)人流 (IQ)染劑車入間缺乏培訓(xùn)在未進(jìn)行正確更衣來自于設(shè)計上只或未外部環(huán)檢查車間的有經(jīng)過更在更境或人不符合進(jìn)入控制及衣室衣室員帶入SOP人流 (IQ) 確2內(nèi)進(jìn)的活粒43224高認(rèn) SOPs(衛(wèi)才能進(jìn)入行更子及非缺乏培生及更衣 )車間進(jìn)入衣的活性粒訓(xùn)以及培訓(xùn)記人 注射情況子。廠錄到位 (IQ)SOP 到位流 劑車下進(jìn)房污染間入生產(chǎn)車間在未進(jìn)行更衣的情檢查車間的況下根據(jù)設(shè)計，進(jìn)入控制及從一要求經(jīng)過不符合人流 (IQ)個生更衣室進(jìn)SOP產(chǎn)區(qū)產(chǎn)品污入不同區(qū)343

56、l12高檢查進(jìn)入染風(fēng)險域 SOP，到缺乏培SOPs(衛(wèi)生另一位洗手訓(xùn)及更衣)以個不及消毒設(shè)及培訓(xùn)記錄同潔施到位到位 (IQ)凈級別的生產(chǎn)區(qū)非預(yù)期物料進(jìn)檢查車間的入注進(jìn)入控進(jìn)入控制及射劑物料包制設(shè)計物流 (IQ)進(jìn)入車間裝的污不當(dāng)不物料進(jìn)入物注射染導(dǎo)致符合443控制 SOP，2 24高檢查流劑車物料廠房與SOP到位SOPs(衛(wèi)生間進(jìn)入產(chǎn)品污及更農(nóng))以車間染缺乏培及培訓(xùn)記錄前的訓(xùn)到位 (IQ)清潔空間不足表 2-11工藝設(shè)備循環(huán)設(shè)施風(fēng)險分析起風(fēng)編步子步驟風(fēng)險影響S原因 P控制措施 D始 險水驗(yàn)證活動號驟RPN平成品中有顆粒用于配成品中料罐、純對此設(shè)施儀表校準(zhǔn)化學(xué)殘過濾步化水的周期性(IQ)純留驟、

57、灌設(shè)施污取樣在線化3l39中裝機(jī)、質(zhì)染監(jiān)測(電檢查純化水水除熱原凍干機(jī)量不導(dǎo)率、溫的質(zhì)量 (OQ西林瓶的預(yù)清當(dāng)度 ) PQ)的洗過量生物負(fù)載洗瓶機(jī)成品中中西林有顆粒對此設(shè)施瓶及膠儀表校準(zhǔn)注射的周期性塞清洗注成品中(IQ)用水取樣機(jī)中膠射化學(xué)殘?jiān)O(shè)施4l312高塞的最用留污染檢查注射用質(zhì)量在線監(jiān)測后清洗水水質(zhì)量 (OQ不當(dāng)( 電導(dǎo)率、除熱原 PQ)用于配溫度 )西林瓶料罐、的過濾步驟、灌裝機(jī)、過量生凍干機(jī)物負(fù)載的最后清洗對此設(shè)施存在顆的周期性檢查壓縮空粒設(shè)施污壓壓縮取樣氣質(zhì)量 (0Q)用于洗染縮空氣瓶機(jī)中化學(xué)污41按規(guī)程對312高執(zhí)行及記錄西林瓶染使用點(diǎn)空質(zhì)量過濾器進(jìn)過濾器完整的吹干過濾器氣不當(dāng)行

58、完性測試的規(guī)微生物損壞程到位 (IQ)污染整性測試對此設(shè)施的周期性檢查壓縮空存在顆設(shè)施污取樣氣質(zhì)量 (0Q)凍干步氮?dú)饬；瘜W(xué)染氮驟西林質(zhì)量41按規(guī)程對312高執(zhí)行及記錄氣瓶充氮污染微使用點(diǎn)過濾器進(jìn)過濾器完整保護(hù)不當(dāng)生物污過濾器行完性測試的規(guī)染損壞程到位 (IQ)整性測試用于配料罐、過濾步純蒸顆粒污純驟、灌對此設(shè)施檢查純蒸汽汽質(zhì)染目標(biāo)設(shè)施污蒸裝機(jī)、量不滅菌不4染l的周期性312高質(zhì)量 (OQ汽凍取樣PQ)當(dāng)成功干機(jī)的滅菌表 2-12洗瓶機(jī)風(fēng)險分析起子風(fēng)險編風(fēng)始驗(yàn)證活步驟步影響S原因D號險動驟水平RPN西林清西操作不當(dāng)根據(jù)要洗林損失，的設(shè)求檢查42l8高瓶清與瓶西林備操設(shè)備的干未瓶損作關(guān)鍵組洗燥完

59、毀設(shè)計設(shè)備件及模全具周浸西林不當(dāng)控制期入瓶不的工一些(IQ)超潔凈 /藝參參數(shù)聲存在數(shù)( 注射確認(rèn)設(shè)波顆粒 /用水施連接水微生溫度及關(guān)鍵中物污及壓儀表的染水力、壓校準(zhǔn)西平縮空(IQ)林內(nèi)毒氣壓瓶素力、設(shè)更換模位備速具規(guī)程置交叉度 )(IQ)錯污染誤確認(rèn)每未套模具根的清潔據(jù)及干燥所程序的建正確操立作清洗工藝參順數(shù)的恰序當(dāng)調(diào)節(jié)進(jìn)(OQ)行清警報激洗活 (OQ)參數(shù)控制系的統(tǒng)的邏不輯安全恰(OQ)當(dāng)調(diào)確認(rèn)清整潔程序及清除顆粒的效率(0QPQ)未設(shè)計能錯將誤：1目檢39水存在排盡盲管西死林死體體設(shè)瓶積中排水積備排 清微生3設(shè)備系統(tǒng)：使用水洗物污西林臟完畢結(jié)染瓶清水后管束2洗完l6回道排畢后，流水的壓縮

60、至不當(dāng)空氣洗操作吹掃瓶機(jī)洗瓶機(jī)出口安裝檢使測設(shè)用備檢壓 未測西縮 能林瓶空 將微生中殘西物污留水，氣 林染，除檢測西林瓶出進(jìn) 瓶錯誤熱原32到西16口行 的操作階段林瓶最 水缺乏中有后徹效率水時 ,底設(shè)備內(nèi) 去停止部 除運(yùn)行干燥控制并監(jiān)測壓縮空確認(rèn)排水循環(huán)、無中盲管、坡度(IQ)設(shè)備使用后排水系統(tǒng)低的正確操作(0Q)傳感器的適當(dāng)安裝及調(diào)整(IQ)傳感器的適當(dāng)?shù)筒僮鞴に噮?shù)調(diào)節(jié)(OQ)警報激活 (OQ)氣的壓力連接隧道人外控制洗口安裝部并監(jiān)瓶西林防護(hù)屏空防護(hù)測隧機(jī)瓶受(IQ)氣屏設(shè)道與到顆4114高進(jìn)計錯周圍與粒污確認(rèn)隧入誤區(qū)域滅染道內(nèi)外隧的壓菌的壓差道差隧(OQ)道注：、 嚴(yán)重程度為 3 是因