促纖維增生性小圓細(xì)胞腫瘤臨床病理分析

1、促纖維增生性小圓細(xì)胞腫瘤臨床病理分析【摘要】 促纖維增生性小圓細(xì)胞腫瘤（DSRCT）是青少年的罕見的高度惡性腫瘤,為特征性病理及免疫組化表現(xiàn),基因?qū)W檢查可發(fā)現(xiàn)染色體存在特征性的t（11,22）（p13,p12）易位及EWS和WT基因融合1。由于此病少見,容易誤診,本文著重討論促纖維增生性小圓細(xì)胞腫瘤的臨床診斷和病理診斷及復(fù)習(xí)文獻(xiàn),旨在提高此腫瘤的病理診斷水平和臨床診治水平。 【關(guān)鍵詞】 組織芯片；免疫組化；促纖維增生性小圓細(xì)胞腫瘤；診斷 促纖維增生性小圓細(xì)胞腫瘤為臨床罕見的高度惡性腫瘤。最早由Gerald2和Ordonez3等先后于1989年報(bào)道，早期癥狀報(bào)道DSRCT多發(fā)生于男性青少年，近期

2、文獻(xiàn)報(bào)道仍以青少年為主。最近收集了我科以及外院的病例，現(xiàn)將有關(guān)資料結(jié)合文獻(xiàn)分析，對(duì)其病因、診斷、鑒別診斷以及預(yù)后討論如下。 1 材料與方法 1.1 臨床病理資料 本文收集了我院及外院從20012006年手術(shù)切除及活檢標(biāo)本9例，標(biāo)本均經(jīng)10%福爾馬林固定，石蠟包埋，HE染色，并在顯微鏡下進(jìn)行形態(tài)學(xué)觀察。 1.2 組織芯片的制作 用人工打孔技術(shù)在目標(biāo)蠟塊上多次鉆取組織進(jìn)行列陣，組織片的直徑為0.6mm，一張芯片上的樣本數(shù)量在50個(gè)左右。 1.3 免疫組化染色 在組織芯片基礎(chǔ)上進(jìn)行免疫組化染色，所有抗體購(gòu)自MaIXinBio的產(chǎn)品，采用鏈霉素抗生物素蛋白過氧化物酶染色（SP）法進(jìn)行免疫組化染色。另選

3、淋巴瘤2例、胚胎性橫紋肌肉瘤2例、原始神經(jīng)外胚葉腫瘤1例作為對(duì)照。光鏡下CK、Vimentin、CgA、CD56、Desmin陽(yáng)性顆粒分布于胞漿，EMA、CD99陽(yáng)性信號(hào)分布于胞膜。 病例1：患者，男，18歲，腹部腫塊3個(gè)月伴左上腹脹痛不適6天于2001年9月就診。B超和核磁共振顯示腹腔內(nèi)有多數(shù)大小不等團(tuán)塊結(jié)節(jié)占位，術(shù)中見腹膜、盆腔、左上腹、腸管旁和腸系膜有多個(gè)直徑為 1.010cm不等的腫塊，呈灰白色，質(zhì)硬。術(shù)中冰凍送檢組織一塊，巨檢示灰白灰紅不整形組織一塊，大小：3.5cm×3cm×2cm,切面灰白，質(zhì)均，偏硬。術(shù)中冰凍診斷為惡性腫瘤，未做擴(kuò)大手術(shù)，術(shù)后未做化療，術(shù)后2

4、個(gè)月死亡。 病例2：患者，男，38歲，右下腹迅速生長(zhǎng)腫塊，伴大便次數(shù)及形狀改變3個(gè)月余，腹脹，腹痛，食欲下降1個(gè)月于2002年3月入院。B超和鋇劑灌腸檢查提示升結(jié)腸癌。術(shù)中見腹膜、大網(wǎng)膜和腸系膜有多個(gè)大小不等結(jié)節(jié)腫塊，回盲部腸系膜有一約10cm×8cm×7cm大小的腫塊，固定，質(zhì)硬，與腹膜后粘連，升結(jié)腸縮短。肝膈面和臟面有多個(gè)直徑為0.52.0cm大小不等的腫塊。大體為腸系膜腫塊一個(gè)，大小為：10cm×9cm×8cm,切面灰白色，質(zhì)均，有出血和壞死區(qū)。治療僅行回盲部腸系膜腫塊切除，未經(jīng)化療，術(shù)后3個(gè)月死亡。 病例3：患者，男，35歲，發(fā)現(xiàn)右側(cè)睪丸腫塊5年

5、，腫塊長(zhǎng)大8個(gè)月伴貧血而于2002年8月入院。CT示腹腔多發(fā)腫大淋巴結(jié)，腹膜種植。術(shù)中見內(nèi)環(huán)口上方觸及一質(zhì)韌淋巴結(jié)，精索靜脈曲張，睪丸可見多個(gè)小包塊，大小：5cm×4cm×3cm,睪丸及精索周圍粘連少。巨檢見睪丸及腫塊組織，睪丸體積：9cm×4cm×4cm,睪丸旁腫塊大小：5cm×4cm×4cm,表面有部分包膜。睪丸旁見灰白色結(jié)節(jié)樣組織5枚。患者行睪丸及周圍腫塊切除術(shù)，未做淋巴結(jié)清掃，手術(shù)后進(jìn)行了2個(gè)月的化療，隨訪6個(gè)月后死亡。 病例4：患者，男，29歲，發(fā)現(xiàn)左下腹包塊半年，捫及約“拳頭”大小包塊，可推動(dòng)，無局部紅腫疼痛，無寒顫發(fā)熱，

6、同時(shí)患者出現(xiàn)排尿困難而于2003年10月入院。X線片顯示盆腔內(nèi)見一不規(guī)則巨大的軟組織塊影，伴腹腔內(nèi)及腹膜后廣泛淋巴結(jié)腫大，腹膜種植，脾內(nèi)轉(zhuǎn)移。術(shù)中行右腹股溝淋巴結(jié)活檢術(shù)。巨檢示不整形組織一塊，體積：3.5cm×2.5cm×1.5cm,灰白灰紅，切面灰白，灰黃，略呈編織狀，質(zhì)中?；颊呔芙^擴(kuò)大手術(shù)治療，而只行化療，5個(gè)月后死亡。 病例5：患者，男，35歲，發(fā)現(xiàn)盆腔包塊3個(gè)月，尿頻，進(jìn)行性大小便困難3年，加重不能排便、排尿5天而于2004年4月入院。CT示盆腔蠶豆大占位性病變，膀胱及前列腺移位。術(shù)中見盆腔包塊大小約10cm×5cm×4cm,并累及膀胱、前列腺，

7、術(shù)中取盆腔包塊送活檢。巨檢示不規(guī)則組織多個(gè)，總體積：6cm×4cm×4cm,切面灰白色，半透明狀，質(zhì)中。術(shù)中未行擴(kuò)大手術(shù)，術(shù)后也未行化療。隨訪7個(gè)月后死亡。 病例6：患者，男，40歲，發(fā)現(xiàn)腹部包塊半年，伴腹痛，納差，消瘦而于2004年8月入院，CT示腹腔內(nèi)可見直徑6.0cm類圓形軟組織腫塊，邊界清楚，邊緣呈淺分葉狀，其內(nèi)見不規(guī)則斑點(diǎn)狀鈣化，肝右葉多發(fā)軟組織腫塊影，門腔間隙淋巴結(jié)明顯腫大，考慮轉(zhuǎn)移可能。術(shù)中見腹腔內(nèi)多個(gè)腫塊，直徑最小者0.8cm,最大者8cm。術(shù)中送冰凍檢查，冰凍巨檢示灰白結(jié)節(jié)狀組織一個(gè)，大?。?cm×2cm×1cm,切面灰白色，質(zhì)中，部分

8、呈半透明狀，部分質(zhì)韌。術(shù)中只取活檢送冰凍，診斷為小細(xì)胞惡性腫瘤，未做擴(kuò)大手術(shù)，術(shù)后行化療。隨訪8個(gè)月，一般情況尚可。 病例7：患兒，男，3歲，患兒因飯后訴腹痛于2004年12月入院，腹痛每天約34次。CT示腹腔及盆腔內(nèi)多發(fā)大小不等囊實(shí)性混雜密度的占位病變，邊界欠清。腹部平片示：左側(cè)中腹部腫塊影，伴左腎、輸尿管上段推移，胃向下移位。術(shù)中見腹部多發(fā)包塊，似圓形，大小不等，直徑1.08.0cm,質(zhì)硬，與胃大彎處、橫結(jié)腸緊密粘連，并侵及脾門，將左腎向上推移，向后擠壓門靜脈。巨檢示灰白灰紅結(jié)節(jié)狀組織多個(gè)，總體積：14cm×12cm×7cm,直徑1.511cm,表面呈大小不等的結(jié)節(jié)狀，

9、切面灰白，實(shí)性，中間見壞死。術(shù)中行擴(kuò)大手術(shù)，術(shù)后行化療，3個(gè)月后死亡。 病例8：患兒，男，9歲，感染水痘后1個(gè)月，出現(xiàn)雙肩持續(xù)性關(guān)節(jié)痛，伴有局部皮膚皮疹并出現(xiàn)腹部持續(xù)性隱痛，無誘發(fā)因素、無放射伴食欲下降，出現(xiàn)雙側(cè)下肢局部皮膚紫癜而于2005年2月入院。腹部MRI示肝右葉多發(fā)占位，腹腔腹膜后多個(gè)淋巴結(jié)腫大，門靜脈、腸系膜上動(dòng)脈及腹主動(dòng)脈、膽總管被部分包繞，受壓推擠，中量腹水，左輸尿管及腎盂積水。術(shù)中在CT引導(dǎo)下行盆腔包塊穿刺活檢。巨檢示灰白色穿刺組織二條，呈索狀，長(zhǎng)均為1.2cm，直徑均有0.1cm?；颊呒覍倬芙^擴(kuò)大手術(shù)，只行化療，3個(gè)月后死亡。 病例9：患者，男，28歲，發(fā)現(xiàn)左上腹膜后包塊6個(gè)

10、月伴疼痛，身體消瘦而于2005年4月入院。CT示腹腔內(nèi)多發(fā)占位性病變，術(shù)中見左上腹見一約12cm×10cm×9.5cm不規(guī)則菜花樣包塊，包膜基本完整，與胰體、尾部及腸系膜緊密粘連，術(shù)中切除腫瘤連同胰腺體、尾部。巨檢示腫塊一個(gè)，體積：10cm×10cm×6cm,表面凹凸不平，結(jié)節(jié)狀，切開見多個(gè)結(jié)節(jié)融合，可見部分胰腺組織與腫瘤粘連，切面灰白灰褐色。擴(kuò)大手術(shù)后行化療，隨訪12個(gè)月，一般情況良好。 1.4 病理診斷 以上9例均經(jīng)石蠟切片、HE染色鏡下觀察形態(tài)，免疫組化染色，最后病理診斷為“促纖維增生性小圓細(xì)胞腫瘤”。 2 討論 2.1 臨床特點(diǎn) DSRCT好發(fā)于

11、青少年，年齡最小3歲，最大60歲，平均18.626.1歲不等，男女之比為2：15：1不等4。本文收集的全是男性患者，年齡最小3歲，最大45歲。北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部病與病理科曾報(bào)道過發(fā)生在腹腔內(nèi)促纖維增生性小圓細(xì)胞腫瘤的50歲女性患者1例5DSRCT大多發(fā)生在腹腔內(nèi)，可廣泛累及多個(gè)器官，臨床上常出現(xiàn)以下癥狀：（1）消化道癥狀：腹痛、腹部不適、腹水、惡心、嘔吐、體重減輕、厭食、乏力、便秘及大便性狀改變；（2）侵犯泌尿道癥狀：泌尿道壓迫癥狀，排空障礙，尿頻，尿急，輸尿管、腎積水，腎區(qū)叩痛；（3）侵犯生殖系統(tǒng)癥狀：腫塊累及睪丸，表現(xiàn)睪丸漸進(jìn)性腫大伴疼痛；（4）伴有皮膚受損的癥狀：本文例9出現(xiàn)水痘、皮疹、紫瘢

12、等；（5）鄰近臟器的侵犯：伴有肝臟、脾臟、胰腺、門靜脈、膽管等的侵犯。 2.2 病理特點(diǎn) 2.2.1 巨檢 大體標(biāo)本示腫瘤較大，多數(shù)為多結(jié)節(jié)，大小不一，直徑0.540.0cm,大多表面光滑，附著或借蒂附著于腹膜，睪丸鞘膜、精索等。腫瘤切面呈實(shí)性，灰白色，質(zhì)實(shí)，質(zhì)中偏韌，可有黏液感、出血或壞死。 2.2.2 鏡檢 本文9例腫瘤石蠟切片后鏡下觀察多為小細(xì)胞型上皮性腫瘤，瘤細(xì)胞呈大小不等團(tuán)巢狀結(jié)構(gòu)，巢之間有十分豐富的硬化性纖維結(jié)締組織間質(zhì)，部分間質(zhì)有黏液變。有的瘤細(xì)胞巢內(nèi)可見中央壞死，大部分腫瘤呈實(shí)性無特殊結(jié)構(gòu)，部分巢團(tuán)內(nèi)瘤細(xì)胞排列成條索狀、腺泡狀及菊形團(tuán)樣，但無明顯腺腔及乳頭形成。瘤細(xì)胞形態(tài)為小圓

13、形短梭形，胞質(zhì)稀少，界限不清，嗜酸性或多染性，部分呈空泡狀。核小、圓形短梭形，核染色質(zhì)深，核仁不明顯。 2.3 免疫組化 絕大多數(shù)或幾乎全部病例瘤細(xì)胞多向分化，低分子量Cytokeratin,Desmin,Viment,EMA,NSE陽(yáng)性。Cytokeratin呈胞漿彌漫弱陽(yáng)性，EMA呈胞膜陽(yáng)性，Desmin多為核旁小球棒子點(diǎn)狀陽(yáng)性，Vimentin呈彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，NSE呈灶性彌漫胞漿型弱陽(yáng)性。Charlos等報(bào)道的4例瘤細(xì)胞WT抗體呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)6 疚慕鲇?例弱陽(yáng)性表達(dá)，其余8例均未陽(yáng)性表達(dá)。CD99顯示膜的弱陽(yáng)性表達(dá)，CD56在本文9例中均有強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，但未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。此腫瘤為高惡性腫瘤，

14、而ki-67指數(shù)都小于2%，陽(yáng)性指數(shù)低未見相關(guān)報(bào)道。見表1及圖14。 2.4 影像學(xué)表現(xiàn) 腹部DSRCT的影像學(xué)表現(xiàn)方面的文獻(xiàn)報(bào)道比較少，Pickhardt等7總結(jié)了9/11原發(fā)性DSRCT患者的影像學(xué)資料（9例CT和3例B超），CT檢查可見影像學(xué)表現(xiàn)為分葉狀的多個(gè)（114，平均4.4）腫塊，大小為212cm（平均5.0cm）。B超下DSRCT為境界清晰的低密度影。根據(jù)Tateishi8的4例DSRCT報(bào)告，75%在CT未增強(qiáng)掃描下呈低密度影，增強(qiáng)掃描可見所有腫瘤均具有不同程度的密度增強(qiáng)影，并見腫瘤的部分區(qū)域出現(xiàn)鈣化點(diǎn)。MRI示：T2加權(quán)圖像中，腫瘤呈不均一的高強(qiáng)度信號(hào)，表明可能存在出血；T1

15、加權(quán)見腫瘤呈不均一的低強(qiáng)度信號(hào)，其中心可有表現(xiàn)組織壞死的密度不均的增強(qiáng)信號(hào)。 2.5 生物學(xué)行為 根據(jù)腫瘤細(xì)胞的免疫表型認(rèn)為DSRCT來源于多潛能的間皮細(xì)胞，也有認(rèn)為來源于內(nèi)臟的多潛能母細(xì)胞。腫瘤可發(fā)生腹膜多發(fā)種植播散、鄰近臟器的直接侵犯，肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移也比較常見。本文描述了伴有肝臟、脾臟，胰腺轉(zhuǎn)移的病例。另外也可見腹膜、盆腔淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移以及不同程度的腹水形成。腹部外的血行轉(zhuǎn)移比較少見，但也有文獻(xiàn)報(bào)道可見肺部、胸膜、髂骨及陰囊轉(zhuǎn)移等。表1 9例患者免疫組化情況 2.6 鑒別診斷 該腫瘤須與其他細(xì)胞腫瘤鑒別。 （1）原始神經(jīng)外胚葉腫瘤（PNET）：某些腫瘤形態(tài)上可見部分小細(xì)胞圍繞成菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)，

16、CD99（+）、NSE（+）較似PNET，但本腫瘤纖維組織間質(zhì)大量增生，同時(shí)表達(dá)EMA和Desmin遂可與之鑒別。 （2）轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞癌：DSRCT腫瘤細(xì)胞呈巢狀分布，但同時(shí)表達(dá)Syn、 Actin、Desmin及Vimentin,可與前者鑒別。 （3）小細(xì)胞惡性間皮瘤：間皮瘤細(xì)胞多排列成腔隙樣結(jié)構(gòu)，MC及Calretinin均陰性，且同時(shí)表達(dá)上皮、NSE及肌肉組織的標(biāo)志，可與前者鑒別。 （4）非霍奇金淋巴瘤：發(fā)生在腹腔的非霍奇金淋巴瘤以淋巴結(jié)為主，也可呈多發(fā)性結(jié)節(jié)，腫瘤大多數(shù)呈彌漫一致性生長(zhǎng)，缺乏大小不一的巢團(tuán)、梁索狀結(jié)構(gòu)及增生的纖維結(jié)締組織。免疫組化LCA陽(yáng)性，但不表達(dá)EMA及Desmin

17、可資鑒別。 （5）胚胎性橫紋肌肉瘤：好發(fā)于軟組織，光鏡下瘤細(xì)胞呈短梭形、蝌蚪形，疏松區(qū)域呈星芒狀，可有黏液樣背景。免疫組化瘤細(xì)胞表達(dá)肌性標(biāo)記物，但不表達(dá)CK、EMA、Syn等。 2.7 治療 因?yàn)镈SRCT的惡性程度高，預(yù)后差，故而多數(shù)學(xué)者主張采用更加積極的干預(yù)措施。首先，積極地開展手術(shù)治療，最大限度地實(shí)現(xiàn)腫瘤減積。其次，在控制毒副作用的前提下，借助于細(xì)胞集落刺激因子等輔助藥物的幫助，增加化療藥物的使用劑量。第三，融合放射治療，對(duì)于肝轉(zhuǎn)移的患者，行肝切除術(shù)、外周血干細(xì)胞移植技術(shù)等，實(shí)現(xiàn)腫瘤的多學(xué)科綜合治療。 Schwarz等9報(bào)道了對(duì)28例DSRCT患者的預(yù)后因素的分析結(jié)果，指出此方案化療（4

18、個(gè)療程高劑量環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿），化療期間應(yīng)用異環(huán)磷酰胺+低位泊甙+美斯納化療3次，腫瘤減積大于90%，有助于延長(zhǎng)患者的生存期。陳希綱等10對(duì)1例肝臟促結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞腫瘤患者行腫瘤原發(fā)部位及所浸潤(rùn)器官聯(lián)合切除輔以化療，隨診12個(gè)月效果良好。本文有2例經(jīng)過減瘤手術(shù)加化療，現(xiàn)一般情況良好。 2.8 預(yù)后 由于組織中存在大量纖維組織，此瘤往往在早期表現(xiàn)出化療敏感性，但在化療過程中逐漸表現(xiàn)出獲得性耐藥的病例?；颊咴\斷ADSRT時(shí)因腫物廣泛未能行手術(shù)切除，經(jīng)6周期化療后行殘余腫瘤完全切除，術(shù)后繼續(xù)化療。患者臨床癥狀消失，隨訪10個(gè)月，效果良好。本文隨訪7例，5例死亡，而且年齡越小，死亡病

19、程越快。 2.9 小結(jié) 由于DRSCT極少見，以往對(duì)此病了解甚少，漏診、誤診率高。此病雖然為臨床罕見的多表型原始細(xì)胞惡性腫瘤，但具有一些典型的臨床及實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)：（1）好發(fā)于男性青少年，常以腹部腫塊，腹痛或不適，腹水為首發(fā)癥狀；（2）影像學(xué)檢查可提供腹部腫塊大小、范圍、生長(zhǎng)方式、形態(tài)呈分葉狀等腫瘤信息；（3）病理可發(fā)現(xiàn)ADRSCT具有明顯的細(xì)胞組織學(xué)特征（細(xì)胞呈形態(tài)基本均勻一致的小圓形或稍成梭形、并有明顯、間質(zhì)增生表現(xiàn)），免疫組化可發(fā)現(xiàn)該細(xì)胞同時(shí)具有上皮、神經(jīng)和肌細(xì)胞特性；（4）基因?qū)W說檢查可發(fā)現(xiàn)ADSCT細(xì)胞有特征性染色體異位t（11,22）（p13;q13）及EWS和WT1的基因融合現(xiàn)象

20、。 根據(jù)上述各項(xiàng)臨床特點(diǎn)對(duì)于發(fā)生青少年、不明原因的腹部腫瘤須謹(jǐn)慎ADSCT，應(yīng)及時(shí)予以影像學(xué)、病理學(xué)或基因?qū)W方法檢查，若檢查結(jié)果提示有明確的病理及免疫組化的特性、基因?qū)W表現(xiàn)，剛可確診為ADSCT。 2.10 展望 DSRCT是一個(gè)新近出現(xiàn)的病理學(xué)名詞，相信隨著對(duì)于它在臨床、組織病理學(xué)、免疫組織化學(xué)和分子遺傳學(xué)等方面的特征日益熟悉，在今后的臨床工作中一定會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的病例。對(duì)于本病的研究也會(huì)逐步深化，特別是關(guān)于EWS-WT1基因和EWS-WT1融合蛋白的生物學(xué)特性及致瘤機(jī)制的研究應(yīng)該引起重視。相信通過病理與臨床相結(jié)合，該病患者的治療有效率會(huì)大大提升?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 1 Lad anyiM,Gerald.Fusion of the EW.S and WT1 genes in the desmoplastic small round cell tumor :Report of 19 cases a distinctivetype of high-grade poiyphe-notipic malignance affecting young individuals.Am J Surg Pathol,1991,1