《藥物遺傳學(xué)》精選

1、第十四章第十四章 藥物遺傳學(xué)藥物遺傳學(xué)Chapter 14 Pharmacogenetics特應(yīng)性（特應(yīng)性（idiosyncracy）：不同的個體對某些藥物不同的個體對某些藥物可能表現(xiàn)出不同的反應(yīng)，有的甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的不良可能表現(xiàn)出不同的反應(yīng)，有的甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的不良副作用，這種現(xiàn)象稱為個體對藥物的特應(yīng)性。副作用，這種現(xiàn)象稱為個體對藥物的特應(yīng)性。 藥藥 物物 遺遺 傳傳 學(xué)學(xué)環(huán)境：環(huán)境：攝入的食物，服用的其它藥物等。攝入的食物，服用的其它藥物等。遺傳：遺傳： 1957年，年，Motulsky發(fā)現(xiàn)藥物特應(yīng)性與遺傳發(fā)現(xiàn)藥物特應(yīng)性與遺傳有關(guān)有關(guān) “個體對藥物的特應(yīng)性歸根結(jié)底是由基因引起的個體對藥物的特應(yīng)

2、性歸根結(jié)底是由基因引起的 ” 影響個體對藥物特應(yīng)性的因素：影響個體對藥物特應(yīng)性的因素：1959年，年，Vogel正式提出正式提出藥物遺傳學(xué)藥物遺傳學(xué)的概念。的概念。藥藥 物物 遺遺 傳傳 學(xué)學(xué)v藥物遺傳學(xué)（藥物遺傳學(xué)（pharmacogeneticspharmacogenetics）: :又稱藥理遺又稱藥理遺傳學(xué)，是藥理學(xué)與遺傳學(xué)相結(jié)合發(fā)展起來的邊傳學(xué)，是藥理學(xué)與遺傳學(xué)相結(jié)合發(fā)展起來的邊緣學(xué)科。主要研究機體的緣學(xué)科。主要研究機體的遺傳因素遺傳因素對對藥物代謝藥物代謝和和藥物反應(yīng)藥物反應(yīng)的影響，特別是遺傳因素引起的的影響，特別是遺傳因素引起的異異常藥物反應(yīng)常藥物反應(yīng)。 Contents藥物藥物

3、膜蛋白膜蛋白轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運吸收吸收 與與血清蛋白血清蛋白結(jié)合運輸結(jié)合運輸分布分布 與靶細(xì)胞與靶細(xì)胞（受體）（受體）相互結(jié)合相互結(jié)合生物轉(zhuǎn)化（降解、解毒生物轉(zhuǎn)化（降解、解毒-） 一系列一系列酶酶促反應(yīng)促反應(yīng)排泄排泄結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu)基因第一節(jié)第一節(jié) 藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)第一節(jié)第一節(jié) 藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)一、藥物代謝酶遺傳多態(tài)性與藥物代謝一、藥物代謝酶遺傳多態(tài)性與藥物代謝（一）異煙肼代謝（一）異煙肼代謝（二）琥珀酰膽堿敏感性（二）琥珀酰膽堿敏感性二、藥物受體遺傳與藥物效應(yīng)二、藥物受體遺傳與藥物效應(yīng)（一）惡性高熱（一）惡性高熱三、三、葡萄糖葡萄糖- - -磷酸脫氫酶缺乏癥磷酸脫氫

4、酶缺乏癥Description of the contents一、藥物代謝酶遺傳多態(tài)性與藥物代謝一、藥物代謝酶遺傳多態(tài)性與藥物代謝遺傳多態(tài)性（遺傳多態(tài)性（genetic polymorphism）：）：正常正常群體中的同一個基因位點上具有多種等位基因。群體中的同一個基因位點上具有多種等位基因。 參與藥物代謝和藥物效應(yīng)的相關(guān)蛋白普遍存參與藥物代謝和藥物效應(yīng)的相關(guān)蛋白普遍存在遺傳多態(tài)現(xiàn)象，由此導(dǎo)致藥物和機體相互作用在遺傳多態(tài)現(xiàn)象，由此導(dǎo)致藥物和機體相互作用出現(xiàn)多種表型。出現(xiàn)多種表型。案例案例13-1v患者患者1 1：張某，男，：張某，男，2828歲。臨床診斷為歲。臨床診斷為雙肺浸潤型肺雙肺浸潤型肺

5、結(jié)核進展期結(jié)核進展期。強化期用。強化期用異煙肼異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、利福平、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇，常規(guī)劑量鹽酸乙胺丁醇，常規(guī)劑量每日給藥每日給藥；鞏固期用異煙肼、；鞏固期用異煙肼、利福平，常規(guī)劑量利福平，常規(guī)劑量間日給藥間日給藥。在規(guī)律治療約。在規(guī)律治療約3 3周后方周后方痰結(jié)核菌檢查轉(zhuǎn)為陰性痰結(jié)核菌檢查轉(zhuǎn)為陰性。治療。治療1 1月余后，出現(xiàn)右上腹月余后，出現(xiàn)右上腹不適、腹脹等不適、腹脹等肝功能損害肝功能損害表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為為7070分鐘分鐘。v患者患者2 2：李某，男，：李某，男，3131歲。臨床診斷亦為歲。臨床診斷亦為雙肺浸潤型雙肺浸潤型肺結(jié)核進展期

6、肺結(jié)核進展期。治療方案同上。治療。治療方案同上。治療1 1周半后轉(zhuǎn)陰周半后轉(zhuǎn)陰。治療近治療近2 2個月時出現(xiàn)雙下肢遠端對稱性分布的深、淺個月時出現(xiàn)雙下肢遠端對稱性分布的深、淺感覺減退等感覺減退等多發(fā)性神經(jīng)炎多發(fā)性神經(jīng)炎表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約表現(xiàn)。異煙肼血漿半衰期約為為200200分鐘分鐘。案例案例14-1（一）異煙肼代謝（一）異煙肼代謝（一）異煙肼代謝（一）異煙肼代謝異煙肼異煙肼（isoniazid，INH）是異煙酸和肼的化合物是異煙酸和肼的化合物。 由腎排出由腎排出由腎排出由腎排出v 快滅活者（快滅活者（rapid inactivatorrapid inactivator）：）：口服異口服

7、異煙肼后，藥物可被較快滅活，血漿半衰期為煙肼后，藥物可被較快滅活，血漿半衰期為4545110110分鐘。分鐘。v 慢滅活者（慢滅活者（slow inactivatorslow inactivator）：）：口服異煙口服異煙肼后，藥物滅活緩慢，可在血中維持較長時間肼后，藥物滅活緩慢，可在血中維持較長時間的高濃度水平，血漿半衰期為的高濃度水平，血漿半衰期為2 24.54.5小時。小時。 人群中不同個體對異煙肼代謝的速度不同：人群中不同個體對異煙肼代謝的速度不同：NAT1NAT1：870bp870bp可讀框，編碼蛋白質(zhì)分子量為可讀框，編碼蛋白質(zhì)分子量為33kD33kD，負(fù)責(zé)某些芳，負(fù)責(zé)某些芳基胺藥物

8、的基胺藥物的N N乙?；?；乙?；?；NAT2NAT2：870bp870bp可讀框，編碼蛋白質(zhì)分子量為可讀框，編碼蛋白質(zhì)分子量為31kD31kD，負(fù)責(zé)，負(fù)責(zé)異煙肼異煙肼等藥物滅活，有等藥物滅活，有多態(tài)性多態(tài)性。NAT2NAT2基因的錯義突變可使其基因的錯義突變可使其基因產(chǎn)物基因產(chǎn)物肝臟肝臟N N乙?；D(zhuǎn)移酶不穩(wěn)定活性降低。乙?；D(zhuǎn)移酶不穩(wěn)定活性降低。NATP: NATP: 假基因假基因NAT基因簇基因簇 NN乙?；D(zhuǎn)移酶乙酰基轉(zhuǎn)移酶 （N-acetyltransferase, NAT）8p21.1 p23.1NAT1 NAT2 NATP 野生型等位基因野生型等位基因（R）：NAT2*4 常見的慢型

9、常見的慢型NAT2突變等位基因突變等位基因（r）：）： NN乙酰基轉(zhuǎn)移酶乙?；D(zhuǎn)移酶2 2 （NAT2）快滅活者快滅活者：RR/RrRR/Rr（酶活性正常）（酶活性正常）慢滅活者：慢滅活者：rrrr（酶活性降低）（酶活性降低）快滅活者：快滅活者：由于其異煙肼血漿濃度較低，所以由于其異煙肼血漿濃度較低，所以痰菌消失慢，且易出現(xiàn)耐異煙肼菌株。痰菌消失慢，且易出現(xiàn)耐異煙肼菌株。慢滅活者：慢滅活者：療效好。療效好。異煙肼乙酰化滅活快慢的臨床效應(yīng)異煙肼乙?；瘻缁羁炻呐R床效應(yīng)治療效應(yīng)治療效應(yīng) N N乙?；D(zhuǎn)移酶乙酰基轉(zhuǎn)移酶 快滅活者快滅活者肝炎肝炎異煙肼異煙肼乙?；悷熾乱阴；悷熾赂闻K中降解肝臟中降解

10、異煙酸乙酰肼異煙酸乙酰肼肝內(nèi)形成酰化劑肝內(nèi)形成?；瘎?dǎo)致導(dǎo)致肝組織壞死肝組織壞死異煙肼乙酰化滅活快慢的臨床效應(yīng)異煙肼乙?；瘻缁羁炻呐R床效應(yīng)不良反應(yīng)不良反應(yīng) 慢滅活者慢滅活者多發(fā)性神經(jīng)炎多發(fā)性神經(jīng)炎 異煙肼可與異煙肼可與VitBVitB6 6發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成異煙腙異煙腙，導(dǎo)致，導(dǎo)致VitBVitB6 6失活，從而導(dǎo)致失活，從而導(dǎo)致維生素維生素B B6 6缺乏性神經(jīng)損害缺乏性神經(jīng)損害。異煙肼乙酰化滅活快慢的臨床效應(yīng)異煙肼乙?；瘻缁羁炻呐R床效應(yīng)不良反應(yīng)不良反應(yīng) v異煙肼的乙?；炻l(fā)生率在世界不同地區(qū)和種異煙肼的乙?；炻l(fā)生率在世界不同地區(qū)和種族存在較大差異。族存在較大差異。v

11、慢代謝者：慢代謝者：埃及人：埃及人：83%83%白種人：白種人：49%49%68%68%黃種人：黃種人：5%5%20%20%愛斯基摩人：愛斯基摩人：5%5%異煙肼代謝異煙肼代謝案例案例13-2v 患者王某，女，患者王某，女，3939歲，以歲，以“右附件區(qū)占位右附件區(qū)占位”入院。入院后入院。入院后在全麻下行腹腔鏡右輸卵管切除、盆腔粘連分離術(shù)。用常在全麻下行腹腔鏡右輸卵管切除、盆腔粘連分離術(shù)。用常規(guī)劑量咪達唑侖，芬太尼，異丙酚，規(guī)劑量咪達唑侖，芬太尼，異丙酚，琥珀酰膽堿琥珀酰膽堿全麻誘導(dǎo)全麻誘導(dǎo)，氣管插管后機械通氣，安氟醚維持麻醉，阿曲庫胺維持肌氣管插管后機械通氣，安氟醚維持麻醉，阿曲庫胺維持肌松

12、。手術(shù)順利。但術(shù)后松。手術(shù)順利。但術(shù)后25min25min患者患者呼吸幅度仍小呼吸幅度仍小，意識未，意識未清醒。近清醒。近lhlh，患者清醒，呼之睜眼，握力、垂頭試驗，患者清醒，呼之睜眼，握力、垂頭試驗( (一一) )，靜脈注射新斯的明靜脈注射新斯的明1mg1mg，10min10min左右無好轉(zhuǎn)。經(jīng)過重新機械左右無好轉(zhuǎn)。經(jīng)過重新機械通氣等處理，患者在通氣等處理，患者在術(shù)后術(shù)后180min180min方逐步恢復(fù)肌力方逐步恢復(fù)肌力，能高抬，能高抬手臂，張口等，呼吸頻率達手臂，張口等，呼吸頻率達1717次次minmin。術(shù)后測得患者。術(shù)后測得患者丁丁酰膽堿酯酶活性酰膽堿酯酶活性0.27kU0.27k

13、UL L( (正常值正常值4.9kU4.9kUL L11.9kU11.9kUL)L)。v 臨床診斷：患者為臨床診斷：患者為琥珀酰膽堿敏感性琥珀酰膽堿敏感性。案例案例14-2（二）（二） 琥珀酰膽堿敏感性琥珀酰膽堿敏感性（二）（二） 琥珀酰膽堿敏感性琥珀酰膽堿敏感性v琥珀酰膽堿（琥珀酰膽堿（succinylcholinesuccinylcholine）v是一種是一種肌肉松弛藥肌肉松弛藥，能在神經(jīng)肌肉接頭處阻斷神，能在神經(jīng)肌肉接頭處阻斷神經(jīng)沖動傳遞到骨骼肌纖維，使肌張力下降，骨骼經(jīng)沖動傳遞到骨骼肌纖維，使肌張力下降，骨骼肌松弛，便于進行外科手術(shù)。該藥常作為麻醉輔肌松弛，便于進行外科手術(shù)。該藥常作為

14、麻醉輔助藥，以維持全麻氣管插管或手術(shù)中的肌肉松馳。助藥，以維持全麻氣管插管或手術(shù)中的肌肉松馳。v 琥珀酰膽堿的作用時間很短（琥珀酰膽堿的作用時間很短（6090S起效，維持起效，維持10分分鐘左右鐘左右） 。 丁酰膽堿酯酶丁酰膽堿酯酶( BCHE )( BCHE )CH2-COOH-膽堿CH2-COOH-膽堿 琥珀酰膽堿琥珀酰膽堿 (有活性）有活性）CH2-COOHCH2-COOH-膽堿琥珀酰單膽堿琥珀酰單膽堿 （活性很低）（活性很低） 膽堿CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸琥珀酸(無活性無活性) （二）（二） 琥珀酰膽堿敏感性琥珀酰膽堿敏感性v 琥珀酰膽堿在靜脈常規(guī)用藥達到呼吸肌麻痹后，大

15、多數(shù)人呼吸暫琥珀酰膽堿在靜脈常規(guī)用藥達到呼吸肌麻痹后，大多數(shù)人呼吸暫停僅持續(xù)停僅持續(xù)2 23 3分鐘即恢復(fù)正常。但極少數(shù)人（約分鐘即恢復(fù)正常。但極少數(shù)人（約1/20001/2000）呼吸停呼吸停止時間可以持續(xù)止時間可以持續(xù)1 1小時或幾小時，如不及時搶救可引起死亡小時或幾小時，如不及時搶救可引起死亡，稱為，稱為琥珀酰膽堿敏感性琥珀酰膽堿敏感性。 丁酰膽堿酯酶丁酰膽堿酯酶(BCHE)(BCHE)CH2-COOH-膽堿CH2-COOH-膽堿 琥珀酰膽堿 (有活性）CH2-COOHCH2-COOH-膽堿琥珀酰單膽堿 （活性很低）膽堿CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸(無活性)（二）（二） 琥珀酰

16、膽堿敏感性琥珀酰膽堿敏感性呼吸暫停延長呼吸暫停延長突變型突變型BCHEBCHE與其底物的結(jié)合力比正常與其底物的結(jié)合力比正常BCHEBCHE低，低，因而水解琥珀酰膽堿的效力差因而水解琥珀酰膽堿的效力差。 BCHEBCHE：3q26.1 3q26.23q26.1 3q26.2 BCHE基因突變類型很多，并且常有一個個體基因突變類型很多，并且常有一個個體該基因上多位點突變的現(xiàn)象。該基因上多位點突變的現(xiàn)象。最常見的突變是最常見的突變是BCHEBCHE基因第基因第2 2外顯子第外顯子第209209位位AGAG突變，使第突變，使第7070位天冬氨酸被甘氨酸取代，引位天冬氨酸被甘氨酸取代，引起酶活性降低。起

17、酶活性降低。 突變發(fā)生率具有人種差異：約突變發(fā)生率具有人種差異：約3%-4%3%-4%的白人為的白人為該型突變的雜合子，東方人和黑人比較少見。該型突變的雜合子，東方人和黑人比較少見。遺傳方式遺傳方式:常染色體隱性遺傳（常染色體隱性遺傳（AR） 案例案例14-3v 患者陳某，女，患者陳某，女，3030歲，因歲，因“中期妊娠子宮破裂中期妊娠子宮破裂”急診入院。急診入院。采取氣管插管靜脈復(fù)合全麻下行全子宮切除術(shù)。以常規(guī)劑采取氣管插管靜脈復(fù)合全麻下行全子宮切除術(shù)。以常規(guī)劑量芬太尼、依托咪酯、琥珀酰膽堿誘導(dǎo)量芬太尼、依托咪酯、琥珀酰膽堿誘導(dǎo)麻醉麻醉，但氣管插管，但氣管插管較困難。插管后藥物維持麻醉并開始

18、手術(shù)。隨后發(fā)現(xiàn)患者較困難。插管后藥物維持麻醉并開始手術(shù)。隨后發(fā)現(xiàn)患者心動過速，血壓升高超過正常值。開腹腹肌較緊張，至手心動過速，血壓升高超過正常值。開腹腹肌較緊張，至手術(shù)完成準(zhǔn)備關(guān)腹時，患者腹肌已呈明顯緊張狀態(tài)，關(guān)腹困術(shù)完成準(zhǔn)備關(guān)腹時，患者腹肌已呈明顯緊張狀態(tài)，關(guān)腹困難，因此給予琥珀酰膽堿等松馳骨骼肌。隨后，患者難，因此給予琥珀酰膽堿等松馳骨骼肌。隨后，患者心跳心跳升高至升高至170170190190次分，體溫驟升至次分，體溫驟升至42.3 42.3 ，全身皮膚顯，全身皮膚顯著紅熱，著紅熱，PCOPCO2 2 增高，呼吸深快，增高，呼吸深快，BP 180BP 18017017011011010

19、0mmHg100mmHg，并見全身骨骼肌強直，呈角弓反張狀。，并見全身骨骼肌強直，呈角弓反張狀。v臨床診斷：臨床診斷：惡性高熱惡性高熱。二、藥物受體遺傳變異與藥物效應(yīng)二、藥物受體遺傳變異與藥物效應(yīng)（一）惡性高熱（一）惡性高熱（一）惡性高熱（一）惡性高熱v 惡性高熱（惡性高熱（malignant hyperthermia, MH）：）：主主要是由使用全身性吸入麻醉劑（氟烷、乙醚、氧化亞氮要是由使用全身性吸入麻醉劑（氟烷、乙醚、氧化亞氮等）或肌肉松馳劑（琥珀酰膽堿等）所觸發(fā)的骨骼肌異等）或肌肉松馳劑（琥珀酰膽堿等）所觸發(fā)的骨骼肌異常高代謝狀態(tài)，是常高代謝狀態(tài)，是麻醉時發(fā)生的一種并發(fā)癥麻醉時發(fā)生的一

20、種并發(fā)癥。v 臨床表現(xiàn)：全身肌肉痙攣、體溫驟然升高（可達臨床表現(xiàn)：全身肌肉痙攣、體溫驟然升高（可達4242以以上）、心動過速、氧耗量急速增加、二氧化碳大量生成、上）、心動過速、氧耗量急速增加、二氧化碳大量生成、產(chǎn)生呼吸性和代謝性酸中毒、高鉀血癥、低鈣血癥等癥產(chǎn)生呼吸性和代謝性酸中毒、高鉀血癥、低鈣血癥等癥狀狀。v 惡性高熱是最早發(fā)現(xiàn)的由惡性高熱是最早發(fā)現(xiàn)的由受體缺陷受體缺陷引起的藥物反應(yīng)異常引起的藥物反應(yīng)異常性疾病。性疾病。v 遺傳方式：遺傳方式：ADAD（不完全顯性，具遺傳異質(zhì)性）（不完全顯性，具遺傳異質(zhì)性）。v 病因：病因：雷諾定（雷諾定（ryanodineryanodine）受體基因）受

21、體基因（RYR1RYR1）突變。）突變。vRYR1RYR1基因的產(chǎn)物是一種基因的產(chǎn)物是一種CaCa2+2+釋放通道蛋白釋放通道蛋白ryanodineryanodine受體，受體，該受體的功能是接受信號釋放該受體的功能是接受信號釋放CaCa2+2+，同時也作為，同時也作為骨骼肌肌漿網(wǎng)和骨骼肌肌漿網(wǎng)和T T小管的橋梁結(jié)構(gòu)。小管的橋梁結(jié)構(gòu)。 （一）惡性高熱（一）惡性高熱vRYR1RYR1基因：基因：19q13.1-q13.219q13.1-q13.2 基因突變基因突變 Ca Ca2+2+釋放通道蛋白（釋放通道蛋白（ryanodineryanodine受體）失活受體）失活 Ca Ca2+2+過量釋放過

22、量釋放 肌漿內(nèi)肌漿內(nèi)CaCa2+2+急劇增高急劇增高 肌肉收縮肌肉收縮（一）惡性高熱（一）惡性高熱常見突變：常見突變：Arg614CysArg614Cys、Gly2434ArgGly2434Arg和和Gly314ArgGly314Arg v 惡性高熱的分布遍及全世界。國外報道惡性高熱的發(fā)病率：惡性高熱的分布遍及全世界。國外報道惡性高熱的發(fā)病率：兒童為兒童為l ll5000l5000，成人為，成人為1該病的死亡率在，該病的死亡率在2020世世紀(jì)紀(jì)6060年代高達年代高達90%90%，目前發(fā)達國家已下降至，目前發(fā)達國家已下降至5%5%10%10%。（一）惡性高熱（一）惡性

23、高熱（二）胰島素抵抗（二）胰島素抵抗v 胰島素：胰島素：胰島胰島細(xì)胞合成分泌的一種蛋白激素。細(xì)胞合成分泌的一種蛋白激素。v 胰島素受體：胰島素受體：為大分子跨膜糖蛋白，由為大分子跨膜糖蛋白，由和和兩個亞單位兩個亞單位各各2 2分子構(gòu)成（分子構(gòu)成（2 22 2） 。當(dāng)胰島素和受體結(jié)合后，激活當(dāng)胰島素和受體結(jié)合后，激活酪氨酸激酶，啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程產(chǎn)生胰島素效應(yīng)酪氨酸激酶，啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程產(chǎn)生胰島素效應(yīng)（增強細(xì)胞對葡萄糖的攝取利用等）。（增強細(xì)胞對葡萄糖的攝取利用等）。v 胰島素抵抗胰島素抵抗(insulin resistance, IR)：胰島素作用的胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏

24、感性下降導(dǎo)致正常劑量的胰島素靶器官對胰島素作用的敏感性下降導(dǎo)致正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)。產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)。v 原因：原因：胰島素受體缺陷胰島素受體缺陷（二）胰島素抵抗（二）胰島素抵抗胰島素受體基因：胰島素受體基因：基因定位：基因定位：19p13.23，大于，大于120kb，含，含22個外顯子。個外顯子。 1-11 1-11外顯子：外顯子：亞單位；亞單位；12-2212-22外顯子：外顯子：亞單位亞單位基因突變：基因突變：25種以上突變，大多為錯義突變或無義突變。種以上突變，大多為錯義突變或無義突變。 效應(yīng)：效應(yīng)： 受體合成障礙；受體合成障礙； 受體轉(zhuǎn)運障

25、礙；受體轉(zhuǎn)運障礙； 胰島素結(jié)合親和力降低；胰島素結(jié)合親和力降低； 酪氨酸激酶活性降低；酪氨酸激酶活性降低； 加速受體降解加速受體降解。 胰島素抵抗是非胰島素依賴性糖尿病的重要發(fā)病原因。胰島素抵抗是非胰島素依賴性糖尿病的重要發(fā)病原因。 胰島素受體突變的患者，特別是具有兩種突變等位基胰島素受體突變的患者，特別是具有兩種突變等位基因者，對胰島素極度抵抗，常常需要每天數(shù)千個單位的外因者，對胰島素極度抵抗，常常需要每天數(shù)千個單位的外源性胰島素，這是一種罕見的極端胰島素抵抗綜合征。源性胰島素，這是一種罕見的極端胰島素抵抗綜合征。 （二）胰島素抵抗（二）胰島素抵抗v 患兒陳某，男，患兒陳某，男，9 9歲，因

26、發(fā)熱歲，因發(fā)熱4 4天，面色黃、解茶色尿天，面色黃、解茶色尿1 1天入天入院。入院前院。入院前4 4天患兒因發(fā)熱（天患兒因發(fā)熱（38.438.4）服用磺胺類藥和解熱服用磺胺類藥和解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥，服藥后體溫下降。，服藥后體溫下降。2 2天前患兒不明原因出現(xiàn)頭暈、天前患兒不明原因出現(xiàn)頭暈、乏力、面色蒼白，乏力、面色蒼白，1 1天前癥狀加重出現(xiàn)天前癥狀加重出現(xiàn)面黃、解茶色尿、陣面黃、解茶色尿、陣發(fā)性臍周痛發(fā)性臍周痛等癥狀，無嘔吐和發(fā)熱癥狀。體格檢查：一般等癥狀，無嘔吐和發(fā)熱癥狀。體格檢查：一般情況差，呈貧血貌，皮膚鞏膜輕度黃染，臍周輕壓痛。輔情況差，呈貧血貌，皮膚鞏膜輕度黃染，臍周輕壓痛。輔助檢查

27、：血常規(guī)：助檢查：血常規(guī)：Hb70g/LHb70g/L；尿常規(guī)：尿膽原；尿常規(guī)：尿膽原+，尿膽紅素，尿膽紅素+ +；HeinzHeinz小體（小體（+ +），）， G6PD/6PGDG6PD/6PGD定量比值定量比值0.430.43（正常值（正常值1.01.0），其父），其父G6PD/6PGDG6PD/6PGD定量比值為定量比值為1.701.70，其母，其母G6PD/6PGDG6PD/6PGD定定量比值為量比值為0.750.75。v 臨床診斷：臨床診斷： G6PDG6PD缺乏癥缺乏癥，伯氨喹啉型藥物性溶血性貧血。，伯氨喹啉型藥物性溶血性貧血。案例案例14-4三、葡萄糖三、葡萄糖- - -磷酸脫

28、氫酶缺乏癥磷酸脫氫酶缺乏癥(glucose-6-phosphate ehydrogenase,G6PD)(glucose-6-phosphate ehydrogenase,G6PD)v 葡萄糖葡萄糖6-6-磷酸脫氫酶（磷酸脫氫酶（G6PDG6PD）缺乏癥屬于酶缺陷性遺傳病，）缺乏癥屬于酶缺陷性遺傳病，以以溶血性貧血溶血性貧血為主要臨床表現(xiàn)。為主要臨床表現(xiàn)。v 全世界約全世界約2 2億人罹患此病。我國是本病的高發(fā)區(qū)之一，呈億人罹患此病。我國是本病的高發(fā)區(qū)之一，呈南高北低的分布特點，患病率為南高北低的分布特點，患病率為0.2%0.2%44.8%44.8%。主要分布。主要分布在長江以南各省，以海南、

29、廣東、廣西、云南、貴州、四在長江以南各省，以海南、廣東、廣西、云南、貴州、四川等省為高。川等省為高。三、葡萄糖三、葡萄糖- - -磷酸脫氫酶缺乏癥磷酸脫氫酶缺乏癥v 患者患者平時無癥狀平時無癥狀，但在食用蠶豆或服用伯氨喹啉等具有，但在食用蠶豆或服用伯氨喹啉等具有氧氧化性化性的藥物后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等的藥物后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血急性溶血的的臨床表現(xiàn)，溶血具有臨床表現(xiàn)，溶血具有自限性自限性，一般能恢復(fù)。，一般能恢復(fù)。嚴(yán)重嚴(yán)重的急性溶的急性溶血性貧血因紅細(xì)胞破壞過多，如不及時處理，血性貧血因紅細(xì)胞破壞過多，如不及時處理，可引起肝、可引起肝、腎、或心功能衰竭，甚至死亡腎、或心

30、功能衰竭，甚至死亡。v G6PDG6PD缺乏癥又是新生兒缺乏癥又是新生兒病理性黃疸病理性黃疸的主要原因。據(jù)中山醫(yī)的主要原因。據(jù)中山醫(yī)科大學(xué)的一項統(tǒng)計表明，患科大學(xué)的一項統(tǒng)計表明，患G6PDG6PD缺乏癥的新生兒中，約缺乏癥的新生兒中，約50%50%的患兒會出現(xiàn)新生兒黃疸，其中約的患兒會出現(xiàn)新生兒黃疸，其中約12%12%可發(fā)展為可發(fā)展為核黃疸核黃疸，導(dǎo)致腦部損害，引起智力低下。導(dǎo)致腦部損害，引起智力低下。 三、葡萄糖三、葡萄糖- - -磷酸脫氫酶缺乏癥磷酸脫氫酶缺乏癥 維持紅細(xì)胞維持紅細(xì)胞 穩(wěn)定穩(wěn)定發(fā)病機制發(fā)病機制v1.1.氧化巰基氧化巰基v(1)(1)紅細(xì)胞膜上巰基氧化，紅細(xì)胞紅細(xì)胞膜上巰基氧

31、化，紅細(xì)胞膜脆性增加。膜脆性增加。v(2)Hb(2)Hb 內(nèi)部的巰基，內(nèi)部的巰基， HbHb變性，形變性，形成成HeinzHeinz小體，附著于紅細(xì)胞膜上，小體，附著于紅細(xì)胞膜上，紅細(xì)胞變形性降低。紅細(xì)胞變形性降低。v(3)Hb (3)Hb 鏈表面半胱氨酸的巰基鏈表面半胱氨酸的巰基氧化，氧化，Hb 4Hb 4條多肽鏈解聚。條多肽鏈解聚。v2.NADPH2.NADPH的減少本身也降低了紅細(xì)的減少本身也降低了紅細(xì)胞對胞對H2O2的抵抗性。的抵抗性。發(fā)病機制發(fā)病機制v 男性：男性：半合子呈顯著酶缺乏。半合子呈顯著酶缺乏。v 女性：女性：雜合子酶活性變異范圍大，接近正?；蝻@著缺乏。雜合子酶活性變異范圍

32、大，接近正?；蝻@著缺乏。 正常正常 G6PDG6PD缺乏缺乏 或或X X染色體染色體隨機失活隨機失活女性雜合子女性雜合子酶活性約酶活性約70%70%女性雜合子女性雜合子酶活性約酶活性約30%30%酶活性酶活性202070% 70% 。XX染色體隨機失活染色體隨機失活 X X連鎖不完全顯性連鎖不完全顯性遺傳方式遺傳方式vG6PDG6PD基因突變具有高度的基因突變具有高度的遺傳異質(zhì)性遺傳異質(zhì)性，至今已發(fā)，至今已發(fā)現(xiàn)現(xiàn)160160多種不同的突變，其中絕大多數(shù)為點突變。多種不同的突變，其中絕大多數(shù)為點突變。v中國人以中國人以G1388AG1388A和和G1376TG1376T最常見最常見。G6PD基因

33、基因(Xq28)治療及預(yù)防治療及預(yù)防v 患者：患者：應(yīng)避免進食蠶豆及其制品，忌服有氧化作用的藥物，應(yīng)避免進食蠶豆及其制品，忌服有氧化作用的藥物，防治各種感染以預(yù)防或減少溶血的發(fā)生。防治各種感染以預(yù)防或減少溶血的發(fā)生。v 預(yù)防：預(yù)防：v （1 1）母親為純合子患者，父親正常。）母親為純合子患者，父親正常。v （2 2）父親為患者，母親正常。）父親為患者，母親正常。v （3 3）母親為雜合子，父親正常。）母親為雜合子，父親正常。v 肯定攜帶者，主張預(yù)防性用藥；對于肯定攜帶者，主張預(yù)防性用藥；對于50%機會攜帶者，機會攜帶者，可以考慮預(yù)防性用藥，最好通過產(chǎn)前診斷明確?？梢钥紤]預(yù)防性用藥，最好通過產(chǎn)前

34、診斷明確。部分可誘發(fā)引起部分可誘發(fā)引起G6PDG6PD缺乏者溶血的藥物缺乏者溶血的藥物v生態(tài)遺傳學(xué)（生態(tài)遺傳學(xué)（ecogenetics）：）：是研究群體是研究群體中具有中具有不同遺傳基礎(chǔ)不同遺傳基礎(chǔ)的個體對各種的個體對各種環(huán)境因子環(huán)境因子的的特殊特殊反應(yīng)方式反應(yīng)方式和和適應(yīng)特點適應(yīng)特點的遺傳學(xué)分支學(xué)科。的遺傳學(xué)分支學(xué)科。第二節(jié)第二節(jié) 環(huán)境因子反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)環(huán)境因子反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)人類對環(huán)境物質(zhì)易感性的遺傳變異人類對環(huán)境物質(zhì)易感性的遺傳變異癥狀：面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、心率加快癥狀：面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、心率加快CH3CH2OH 乙醇CH3CHO 乙醛 ADH（乙醇脫氫酶）CH3COOH 乙

35、酸 ALDH（乙醛脫氫酶）乙醇中毒癥狀腎上腺素、去甲腎上腺素一、乙醇中毒一、乙醇中毒v基因基因ADH1、 ADH2、 ADH3定位于定位于4q22 v野生型野生型ADH2 1亞基亞基 典型典型ADH，如：，如：11、1、1等等v突變型突變型ADH2 2亞基亞基 非典型非典型ADH，如：，如：22、2、21、2等。等。v非典型非典型ADHADH（特別是（特別是2 22 2 ） 典型典型ADHADHv ADH是二聚體，是二聚體，型型ADH參與乙醇代謝，由參與乙醇代謝，由、三種多肽亞基中的任意三種多肽亞基中的任意2個組合而成個組合而成乙醇脫氫酶（乙醇脫氫酶（ADH）基因基因具有具有多態(tài)性多態(tài)性v白種

36、人白種人 v典型典型ADH v產(chǎn)生乙醛較慢產(chǎn)生乙醛較慢v不易乙醇中毒不易乙醇中毒 v黃種人黃種人 v非典型非典型ADH v乙醛蓄積速度較快乙醛蓄積速度較快v易乙醇中毒易乙醇中毒 ALDH同功酶同功酶ALDH1（ 基因定位基因定位9q21 ）ALDH2（基因定位基因定位12q24.2 ）乙醛的主要代謝酶乙醛的主要代謝酶白種人中白種人中幾乎無幾乎無ALDH2功能缺失者。功能缺失者。黃種人中黃種人中約約50%的個體有的個體有ALDH2缺失缺失 。基因突變基因突變 無功能的無功能的ALDH2 乙醛脫氫酶（乙醛脫氫酶（ALDH）基因基因有遺傳有遺傳多態(tài)性多態(tài)性ALDH2活性活性 ALDH1活性活性v 非

37、典型非典型ADHADH2 2（2 22 2）及）及ALDHALDH2 2 缺失者對乙醇缺失者對乙醇最敏感最敏感；v 典型典型ADHADH2 2（1 11 1）及）及ALDHALDH2 2缺失者次之；缺失者次之；v 典型典型ADHADH2 2（1 11 1）及）及ALDHALDH2 2者者最不敏感最不敏感。 ALDH2ALDH2的缺失較非典型的缺失較非典型ADH2ADH2更易導(dǎo)致乙醇中毒癥狀。更易導(dǎo)致乙醇中毒癥狀。乙醛脫氫酶乙醛脫氫酶（ALDH）乙醇脫氫酶乙醇脫氫酶（ADH）一、乙醇中毒一、乙醇中毒一、乙醇中毒一、乙醇中毒二、吸煙與肺癌二、吸煙與肺癌多環(huán)苯蒽多環(huán)苯蒽（致癌性（致癌性弱弱）7 7，

38、88二羥基二羥基99，1010環(huán)氧芘環(huán)氧芘（高高致癌活性）致癌活性）芳烴羥化酶（芳烴羥化酶（AHH）促進肺癌的發(fā)生促進肺癌的發(fā)生中中低低 高高CYP1A1 高誘導(dǎo)活性高誘導(dǎo)活性可可增加增加肺癌肺癌發(fā)病的相對危險度，與發(fā)病的相對危險度，與吸煙有協(xié)同作用。吸煙有協(xié)同作用。 可誘可誘導(dǎo)性導(dǎo)性vCYP1A1基因定位于基因定位于15q22v具有具有遺傳多態(tài)性遺傳多態(tài)性。v已發(fā)現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)CYP1A1有有4 4種點突變，不同突變的發(fā)生頻率種點突變，不同突變的發(fā)生頻率具有種族差異。具有種族差異。 二、吸煙與肺癌二、吸煙與肺癌m1m1突變（突變（T6235CT6235C）使使CYP1A1CYP1A1的可誘導(dǎo)性增高

39、；的可誘導(dǎo)性增高；m2m2突變（突變（A4889GA4889G）使使CYP1A1CYP1A1的非誘導(dǎo)酶活性增強。的非誘導(dǎo)酶活性增強。 三、三、1 1- -抗胰蛋白酶缺乏癥抗胰蛋白酶缺乏癥v 1-抗胰蛋白酶（抗胰蛋白酶（1-antitrypsin, 1-AT）是一種主要存在于血是一種主要存在于血漿中的漿中的蛋白酶抑制劑蛋白酶抑制劑，能，能抑制抑制以嗜中性粒細(xì)胞以嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶彈性蛋白酶為為主的蛋白水解酶的主的蛋白水解酶的活性活性。v 1-抗胰蛋白酶缺乏癥（抗胰蛋白酶缺乏癥（1-antitrypsin deficiency, 1-AT缺乏缺乏癥）癥）是由于是由于1 1-AT-AT遺傳性缺乏

40、所引起的疾病，屬常染色體隱遺傳性缺乏所引起的疾病，屬常染色體隱性遺傳病。它與性遺傳病。它與肺氣腫肺氣腫和和慢性阻塞性肺?。宰枞苑尾。–OPDCOPD）密切相關(guān)。密切相關(guān)。1-AT基因（基因（PI）：14q32.1 v 正常等位基因：正常等位基因：M1 、 M2、M3v 常見基因突變型：常見基因突變型：S型（型（A264T）、）、Z型（型（G342A） 1-AT酶活性酶活性v MM型型 ：酶活性為：酶活性為100% ，正常，正常v SS型：酶活性為型：酶活性為60%，發(fā)生肺氣腫和，發(fā)生肺氣腫和COPD的危險性不大的危險性不大 v ZZ型：酶活性為型：酶活性為10%15%，易患肺氣腫和，易患

41、肺氣腫和COPD。 吸煙等誘因吸煙等誘因彈性蛋白酶釋放彈性蛋白酶釋放分解肺泡壁彈性纖維分解肺泡壁彈性纖維肺氣腫和肺氣腫和COPD1-AT活性降低活性降低 抑制降低抑制降低1-AT抑制抑制第三節(jié)第三節(jié) 藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué) v藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué)(pharmacogenomics)是是利用利用人類基因組學(xué)人類基因組學(xué)研究方法和技術(shù)，以提高研究方法和技術(shù)，以提高藥物藥物效應(yīng)效應(yīng)及及安全性安全性為目標(biāo)，研究不同人群（個體）為目標(biāo)，研究不同人群（個體）基基因組遺傳學(xué)差異因組遺傳學(xué)差異及其對及其對藥物反應(yīng)藥物反應(yīng)的影響，以促進的影響，以促進新藥開發(fā)新藥開發(fā)和臨床和臨床個體化用藥個體化用藥的科學(xué)。

42、的科學(xué)。1 1、藥物基因組學(xué)是基于藥物反應(yīng)的、藥物基因組學(xué)是基于藥物反應(yīng)的遺傳多態(tài)性遺傳多態(tài)性提出提出的的, ,遺傳多態(tài)性是藥物基因組學(xué)的基礎(chǔ)。遺傳多態(tài)性是藥物基因組學(xué)的基礎(chǔ)。2 2、藥物基因組學(xué)研究、藥物基因組學(xué)研究遺傳因素對藥物效應(yīng)的影響遺傳因素對藥物效應(yīng)的影響，確定確定藥物作用的靶點藥物作用的靶點，研究從表型到基因型的藥，研究從表型到基因型的藥物反應(yīng)的個體多樣性。物反應(yīng)的個體多樣性。3 3、藥物基因組學(xué)通過特定藥物具敏感性或抵抗性的、藥物基因組學(xué)通過特定藥物具敏感性或抵抗性的患病人群的患病人群的SNPSNP差異檢測，指導(dǎo)臨床開出差異檢測，指導(dǎo)臨床開出適合每個適合每個個體的個體的“基因處方基因處方”，真正達到，真正達到“用藥個體化用藥個體化”的目的。的目的。 v掌握：掌握：v藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)：異煙肼的代謝類型及臨藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)：異煙肼的代謝類型及臨床意義；琥珀酰膽堿敏感性的發(fā)生機理及遺傳床意義；琥珀酰膽堿敏感性的發(fā)生機理及遺傳基礎(chǔ)；基礎(chǔ)；G6PDG6PD缺乏癥的發(fā)生機理及遺傳機制；缺乏癥的發(fā)生機理及遺傳機制；惡惡性高熱的遺傳機制。性高熱的遺傳機制。v熟悉：熟悉：v環(huán)境因子反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)：乙醇中毒、吸煙與環(huán)境因子反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)：乙醇中毒、吸煙與肺癌、肺癌、1 1-AT-AT缺乏癥的遺傳機制；藥物基因組缺乏癥的遺傳機制；藥物基因組學(xué)的概念。學(xué)的概念。 小小 結(jié)結(jié) vAN