他汀類的區(qū)別

1、一文讀懂7種臨床常用他汀類藥物的異同 2017-02-02 他汀類藥物因能安全有效地降低膽固醇、穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊，目前已成為抗動脈粥樣硬化，降低心血管疾病風險的基石。臨床常用的他汀類藥物有洛伐他?。澜抵⑿练ニ。ㄊ娼抵?，普伐他?。ㄆ绽蹋?、氟伐他?。▉磉m可）、阿托伐他?。⑵胀祝?、瑞舒代他?。啥ǎ┮约捌シニ。η逯?。他汀類藥物有相同的功能團羥基戊二酸，都具有相同的共性，如均可競爭性抑制膽固醇的合成。但因具有不同的取代基，故每個他汀類藥又具有獨特的異質(zhì)性（個性）:如藥效學的強度（降脂效價）、藥動學的參數(shù)、適應證、肌腎毒性的大小、相互作用的多少以及藥物基因組學的影響等均不相同。下面從不同

2、的幾個方面對他汀類藥物做一比較。他汀類藥物分為天然化合物和完全人工合成化合物1 天然化合物洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀2 人工合成化合物氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀親脂性對于他汀類藥的肝選擇性十分重要，而更高親脂性的則可更多的分布于非肝組織如肌肉等（包括與受體結(jié)合力強、作用持續(xù)久、風險更大等），也就可能存在更多的肌肉安全性問題。他汀類藥物是水溶性還是脂溶性 ，是由它們的油水分配系數(shù)或辛醇/水分配系數(shù) ，他汀類藥的油水分配系數(shù)與其吸收、分布、代謝、以及排泄強烈相關(guān)。無論親水性他汀類藥還是親脂性他汀類藥均有利有弊，而理想的分配系數(shù)應是中性，即不太疏水性也不太親水性。他汀類藥物親脂性順

3、序依次為西立伐他汀>辛伐他汀>洛伐他汀>氟伐他汀>阿托伐他汀>瑞舒伐他汀>普伐他汀兩類他汀類藥分布方式的區(qū)別在于親脂性他汀類藥是通過被動轉(zhuǎn)運和非選擇性擴散進入肝細胞和非肝組織; 而親水性他汀類藥則更多的是依靠主動轉(zhuǎn)運進入到肝臟與非肝組織如肌肉等。 匹伐他汀屬于親脂性的普伐他汀除具有良好的藥動學特性:（1） 是天然水溶性他汀，很少能透過血-腦脊液屏障，因而中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應極低;（2）血漿蛋白結(jié)合率低，可與華法林、地高辛等高蛋白結(jié)合藥物聯(lián)合使用;（3） 是唯一不主要依賴細胞色素p450 酶系代謝的他汀，可與大量與p450 酶系相關(guān)的藥物合用，而不會產(chǎn)生相互作

4、用。如紅霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、利托那韋、環(huán)孢素、免疫抑制劑等;（4）循環(huán)中無活性代謝產(chǎn)物，進一步減少其全身副反應。另外，亞洲人群心血管疾病一級預防的mega 研究表明，非強化劑量的普伐他汀即能有效降低亞洲人群心腦血管事件，且安全性高于其他他汀，老年高危患者一般同時服用多種藥物，因而普伐他汀特別適用于老年人群。他汀類藥物主要作用于膽固醇合成的限速酶，而肝臟合成膽固醇往往在夜間，一般的他汀類藥物半衰期較短，所以一般要求在臨睡前服用，而阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及匹伐他汀因具有較長的半衰期及較好的降脂療效，可于一天內(nèi)任意固定時間服用。食物可促進洛伐他汀及辛伐他汀的吸收，最好晚餐時服用；對其他

5、藥物并無明顯影響。美國血脂新指南將他汀類藥物治療按強度分為三類：1 降低ldl-c水平<30%稱為低強度2 降低ldl-c水平30%50%稱為中強度3 降低ldl-c水平>50%稱為高強度若要降低ldl-c水平>50%，指南只推薦阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。因此，這兩種藥物也稱為強效他汀。雖然常用的7個他汀類藥物都具有降脂作用，但由于它們化學結(jié)構(gòu)功能團的不同，其適應證也有差別。美國食品藥品管理局( fda) 批準7 種他汀類藥的適應證就各不相同，（見下表“”表示可于相應疾病的治療）。2007 年3 月8日fda 又一次批準阿托伐他汀 的5個新增適應證: 非致死性心臟病發(fā)作、致死性

6、與非致死性卒中、住院心力衰竭患者、某些心臟手術(shù)以及心臟病的胸痛。此外，2010 年6 月29 日，國家食品藥品監(jiān)督管理局( sfda) 亦批準了阿托伐他汀直接治療冠心病的新適應證。所有他汀類藥物治療均可引起肝酶升高，發(fā)生率不到1%，單純肝酶升高不代表肝損傷。與他汀治療相關(guān)的肝功能衰竭病例罕見，因此不建議常規(guī)定期檢測肝酶。轉(zhuǎn)氨酶 3×uln 的升高不應視為他汀治療的禁忌證。如果轉(zhuǎn)氨酶 3×uln，應停用他汀，待肝酶正常后再考慮繼續(xù)或換用他汀治療。非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代償性肝硬化均不是他汀治療的禁忌證。不同他汀的嚴重肌肉不良事件發(fā)生率存在差別，但總體發(fā)生率低。無癥狀的輕度

7、肌酸激酶（ck）升高常見，因此，服用他汀后不建議常規(guī)監(jiān)測ck 水平，除非患者出現(xiàn)肌肉癥狀，如肌痛、肌無力等。一旦患者出現(xiàn)肌肉癥狀并伴ck 5×uln，應停止他汀類藥物治療。fda對2005 年1 月7 日至2011 年3 月31 日不良反應事件數(shù)據(jù)庫中他汀類藥物相關(guān)的肌肉不良反應進行了分析。結(jié)果表明，瑞舒伐他汀肌肉不良反應明顯高于阿托伐他汀、辛伐他汀。而普伐他汀與洛伐他汀肌肉不良反應為最低。6種他汀類藥物肌肉事件發(fā)生率從高到低依次為：瑞舒伐他汀>氟伐他汀>阿托伐他汀>辛伐他汀>普伐他汀>洛伐他汀他汀在腎安全性方面存在異質(zhì)性。腎功能良好的患者使用他汀是安全

8、的。估算腎小球濾過率（egfr） 30 ml/（min·1.73 m2）的患者瑞舒伐他汀禁用，嚴重腎功能不全禁用氟伐他??；使用阿托伐他汀不需調(diào)整劑量，其它均需調(diào)整劑量。瑞舒伐他汀發(fā)生腎毒性源于化學結(jié)構(gòu)式中的磺酰胺基團，同時由于瑞舒伐他汀的種族差異，fda 批準瑞舒伐他汀最大日劑量為40 mg，而cfda 批準其最大日劑量為20mg。臨床上使用他汀類藥物的患者多數(shù)聯(lián)合使用其他藥物，而他汀類經(jīng)過cyp450進行代謝，臨床上易于發(fā)生藥物間的相互作用，從而導致嚴重后果；普伐他汀及匹伐他汀這兩種藥物幾乎不經(jīng)cyp450代謝，對需經(jīng)肝臟代謝的藥物影響較小。洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀需經(jīng)p450 3a4代謝，和cyp 3a4強抑制劑（紅霉素、克拉霉素、伊曲康唑等）聯(lián)用時，注意調(diào)整藥物