線粒體基因病

1、整理ppt1 線粒體遺傳病線粒體遺傳?。∕itochondrial Genetic Diseases) 整理ppt2v線粒體內(nèi)的線粒體線粒體內(nèi)的線粒體DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)組成組成線粒體基因組線粒體基因組。mtDNAmtDNA基因突變引起的人類疾基因突變引起的人類疾病稱為病稱為線粒體遺傳病線粒體遺傳病或或線粒體基因病線粒體基因病。v線粒體基因病呈母系遺傳，它危及各個年齡層次，線粒體基因病呈母系遺傳，它危及各個年齡層次，其臨床表現(xiàn)往往呈進行性加重，最終使患者嚴重致其臨床表現(xiàn)往往呈進行性加重，最終使患者嚴

2、重致殘或致死。殘或致死。v短短的十幾年中，這一領(lǐng)域的研究迅猛發(fā)展，已發(fā)短短的十幾年中，這一領(lǐng)域的研究迅猛發(fā)展，已發(fā)現(xiàn)線粒體突變基因所致的功能缺陷與現(xiàn)線粒體突變基因所致的功能缺陷與100100多種疾病多種疾病有關(guān)。有關(guān)。整理ppt3研究簡史研究簡史v18941894年于動物細胞質(zhì)內(nèi)發(fā)現(xiàn)年于動物細胞質(zhì)內(nèi)發(fā)現(xiàn)線粒體。線粒體。v19631963年年NassNass首次在雞卵母細首次在雞卵母細胞中發(fā)現(xiàn)線粒胞中發(fā)現(xiàn)線粒 體中存在有體中存在有DNADNA。v19811981年報道了人年報道了人mtDNAmtDNA的完整的完整序列。序列。v19881988年年WallaceWallace等在線粒體腦等在線粒體

3、腦肌病等患者肌病等患者 的的mtDNAmtDNA中發(fā)現(xiàn)中發(fā)現(xiàn)了了mtDNAmtDNA缺失和點突變。缺失和點突變。整理ppt4整理ppt5一一、線粒體基因線粒體基因v線粒體是細胞內(nèi)線粒體是細胞內(nèi)半自主半自主細胞器細胞器, , 具有自己的一具有自己的一套基因表達系統(tǒng)和表達套基因表達系統(tǒng)和表達體系體系, , 被稱之為被稱之為“人類人類第第2525號染色體號染色體”、“線線粒體基因組粒體基因組”。整理ppt6 Structure ofvmtDNAmtDNA構(gòu)成線粒體基因組。構(gòu)成線粒體基因組。人的人的mtDNAmtDNA是由兩條鏈組成的是由兩條鏈組成的一條一條環(huán)狀的環(huán)狀的DNADNA分子分子, , 兩條

4、鏈兩條鏈因含堿基成份不同因含堿基成份不同, , 一條鏈一條鏈叫叫L L鏈鏈, , 另一條為另一條為H H鏈鏈, ,整條整條mtDNAmtDNA是由是由16 569bp16 569bp組成。組成。整理ppt7v線粒體基因組線粒體基因組由由3737個基因組個基因組成。成。vL L鏈僅編碼鏈僅編碼8 8種種tRNAtRNA和一種小和一種小分子的分子的mRNA, mRNA, v其余的均為其余的均為H H鏈編碼。鏈編碼。整理ppt8mtDNA的功能 mtDNAmtDNA共編碼共編碼2 2種種rRNA,22rRNA,22種種tRNA;tRNA;。 mtDNA mtDNA編碼線粒體內(nèi)的編碼線粒體內(nèi)的1313

5、種種多 肽 ， 參 與 氧 化 磷 酸 化多 肽 ， 參 與 氧 化 磷 酸 化（OXPHOSOXPHOS）。）。OXPHOSOXPHOS由由5 5個個酶復合體（酶復合體（）組成。）組成。整理ppt9v復合體復合體由由3030多個多肽組成，其中多個多肽組成，其中7 7個由個由mtDNAmtDNA編碼。編碼。v復合體復合體由由4 4個個nDNAnDNA編碼的多肽構(gòu)成。編碼的多肽構(gòu)成。v復合體復合體由由1010個多肽構(gòu)成；個多肽構(gòu)成；1 1個由個由mtDNAmtDNA編碼。編碼。v復合體復合體由由1313個多肽構(gòu)成，個多肽構(gòu)成，3 3個由個由mtDNAmtDNA編碼。編碼。v復合體復合體由由121

6、2個多肽組成，個多肽組成，2 2個由個由mtDNAmtDNA編碼。編碼。整理ppt10 線粒體基因特點v 1.1.半自主性半自主性 mtDNA mtDNA能夠能夠獨立獨立地復制與表達，因地復制與表達，因n nDNADNA編碼大量的維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能的大分子編碼大量的維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能的大分子復合物及多數(shù)復合物及多數(shù)OXPHOSOXPHOS酶的蛋白質(zhì)亞單位，其功能酶的蛋白質(zhì)亞單位，其功能又又受受n nDNADNA的影響的影響。整理ppt11v 2. 2. 線粒體基因組中各基因排列緊密線粒體基因組中各基因排列緊密 v幾乎每個核苷酸都是編碼順序的一部分幾乎每個核苷酸都是編碼順序的一部分, ,不是

7、編不是編碼蛋白質(zhì)就是編碼一種碼蛋白質(zhì)就是編碼一種rRNArRNA或者或者tRNA, tRNA, 僅有很僅有很小的一段作為調(diào)控小的一段作為調(diào)控DNADNA順序。順序。整理ppt123. 遺傳密碼和通用密碼不同遺傳密碼和通用密碼不同表表 1 1 人類人類“通用”密碼子和線粒體密碼子之間的幾點區(qū)別“通用”密碼子和線粒體密碼子之間的幾點區(qū)別 密碼子 “通用”密碼 線粒體密碼 UGA 終止密碼 色氨酸 AUA,AUU 異亮氨酸 甲硫氨酸 AGA,AGG 精氨酸 終止密碼 整理ppt134. 母系遺傳母系遺傳v 母親將她的母親將她的mtDNAmtDNA傳遞給她的所有子女，傳遞給她的所有子女，她 的 女 兒

8、 們 又 將 其她 的 女 兒 們 又 將 其mtDNAmtDNA傳給下一代。傳給下一代。序序列分析列分析子代子代mtDNA, mtDNA, 發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)1/10 0001/10 000的的 mtDNA mtDNA來來自父親自父親, , 余之來自母親。余之來自母親。因此因此, , 99.99%99.99%的的mtDNAmtDNA屬母系傳遞。屬母系傳遞。整理ppt145. 同質(zhì)性與異質(zhì)性同質(zhì)性與異質(zhì)性v由于細胞內(nèi)線粒體有成百上千個由于細胞內(nèi)線粒體有成百上千個mtDNAmtDNA拷貝，在細胞分裂拷貝，在細胞分裂時它們又被隨機分配到子細胞中，這樣線粒體遺傳就不同時它們又被隨機分配到子細胞中，這樣線粒體遺

9、傳就不同于核基因的孟德爾遺傳。在正常組織中，所有的于核基因的孟德爾遺傳。在正常組織中，所有的mtDNAmtDNA分分子都是一致的，稱為子都是一致的，稱為同質(zhì)性同質(zhì)性。v如果如果mtDNAmtDNA發(fā)生突變，造成在同一細胞或同一組織中兩種發(fā)生突變，造成在同一細胞或同一組織中兩種或兩種以上或兩種以上mtDNAmtDNA共存，一種為野生型，另一種為突變型，共存，一種為野生型，另一種為突變型，即為即為異質(zhì)性異質(zhì)性。整理ppt15整理ppt16異質(zhì)性細胞經(jīng)過有絲分裂和減數(shù)分裂，異質(zhì)性細胞經(jīng)過有絲分裂和減數(shù)分裂， 隨機分隨機分離到兩個子細胞中的突變型和野生型離到兩個子細胞中的突變型和野生型mtDNAmtD

10、NA的比例發(fā)生的比例發(fā)生改變，改變，卵母細胞成熟卵母細胞成熟時，絕大多數(shù)線粒體會喪失，數(shù)時，絕大多數(shù)線粒體會喪失，數(shù)目可能會目可能會少于少于1010個，最多不會超出個，最多不會超出100100個個。線粒體數(shù)目線粒體數(shù)目從從10105 5個銳減到少于個銳減到少于100100個個的過程稱為的過程稱為遺傳瓶頸遺傳瓶頸。mtDNAmtDNA基因型分別向純合突變型和純合野生基因型分別向純合突變型和純合野生型型漂變漂變，經(jīng)過無數(shù)次分裂后，細胞可達到同質(zhì)性，經(jīng)過無數(shù)次分裂后，細胞可達到同質(zhì)性。整理ppt17v如果通過遺傳瓶頸如果通過遺傳瓶頸存活下來存活下來的一個線的一個線粒體碰巧攜帶一種突變基因，那么這個基

11、因粒體碰巧攜帶一種突變基因，那么這個基因組就能夠確保該線粒體類型在發(fā)育完成之后組就能夠確保該線粒體類型在發(fā)育完成之后的個體中的數(shù)量。的個體中的數(shù)量。整理ppt186. 閾值效應(yīng)閾值效應(yīng)v由由mtDNAmtDNA突變所致的表型表達與核基因的顯突變所致的表型表達與核基因的顯性或隱性表達不同，主要是由某種組織中野生型與性或隱性表達不同，主要是由某種組織中野生型與突變型突變型mtDNAmtDNA的相對比例以及該種組織對線粒體的的相對比例以及該種組織對線粒體的ATPATP產(chǎn)生的依賴程度所決定的。產(chǎn)生的依賴程度所決定的。v突變突變mtDNAmtDNA的數(shù)目的數(shù)目需達到某種程度才足以引需達到某種程度才足以引

12、起某種組織或器官功能的異常，這稱為起某種組織或器官功能的異常，這稱為閾值效應(yīng)閾值效應(yīng)。整理ppt197.突變率高突變率高vmtDNAmtDNA中中各基因排列緊湊各基因排列緊湊，另外，另外mtDNAmtDNA既既無組蛋無組蛋白保護白保護，又，又缺乏缺乏有效的有效的DNADNA損傷修復系統(tǒng)，且直接損傷修復系統(tǒng)，且直接暴露暴露于于OXPHOSOXPHOS過程中產(chǎn)生的高反應(yīng)氧中，因此突變過程中產(chǎn)生的高反應(yīng)氧中，因此突變率大約是率大約是核核DNADNA的的10102020倍倍。整理ppt208.mtDNA整合到核基因組整合到核基因組vmtDNAmtDNA可以可以穩(wěn)定地整合穩(wěn)定地整合到核基因組中。到核基因

13、組中。在人的胎盤組織、白細胞等核基因組中均在人的胎盤組織、白細胞等核基因組中均發(fā)現(xiàn)整合的發(fā)現(xiàn)整合的mtDNAmtDNA。整理ppt21二、二、mtDNA突變vmtDNAmtDNA突變的類型：突變的類型：v堿基突變堿基突變v1 1. .錯義突變錯義突變：又稱氨基酸替換突變，主要與神經(jīng)系統(tǒng)疾?。河址Q氨基酸替換突變，主要與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，如有關(guān)，如LHONLHON等。等。v2.2.蛋白質(zhì)生物合成基因突變蛋白質(zhì)生物合成基因突變：為：為tRNAtRNA基因突變，與線粒體基因突變，與線粒體肌病相關(guān)，典型疾病包括有癲癇伴碎紅纖維病等。肌病相關(guān)，典型疾病包括有癲癇伴碎紅纖維病等。整理ppt22缺失、插入突變

14、v經(jīng)常是以經(jīng)常是以缺失為多見缺失為多見，缺失突變主要引起絕大，缺失突變主要引起絕大多數(shù)多數(shù)眼肌病眼肌病。常發(fā)生于神經(jīng)性疾病及一些退化性疾。常發(fā)生于神經(jīng)性疾病及一些退化性疾病中，如病中，如KSSKSS綜合征。綜合征。整理ppt23mtDNA拷貝數(shù)目突變v拷貝數(shù)目突變?yōu)榭截悢?shù)目突變?yōu)閙tDNAmtDNA拷貝數(shù)低于正?？截悢?shù)低于正常，這，這種突變較少，僅見于一些致死性嬰兒呼吸障礙等種突變較少，僅見于一些致死性嬰兒呼吸障礙等病例。病例。v此外，此外，mtDNAmtDNA病變具有相應(yīng)的病變具有相應(yīng)的組織特異性組織特異性。v有些線粒體遺傳病是有些線粒體遺傳病是nDNAnDNA與與mtDNAmtDNA共同作

15、用共同作用的結(jié)果。的結(jié)果。整理ppt24三、常見的線粒體基因病常見的線粒體基因病v線粒體基因病也稱為線粒體基因病也稱為線粒體肌病線粒體肌病，這類疾，這類疾病常伴有明顯的肌肉異常、共濟失調(diào)、心肌病、病常伴有明顯的肌肉異常、共濟失調(diào)、心肌病、視網(wǎng)膜病等。視網(wǎng)膜病等。整理ppt25mtDNAmtDNA點突變與疾病點突變與疾病vLeberLeber遺傳性視神經(jīng)病遺傳性視神經(jīng)病( (LHONLHON) )vLHONLHON是人類母系遺傳病的典型病例。是人類母系遺傳病的典型病例。LeberLeber遺傳性視神經(jīng)病遺傳性視神經(jīng)病(LHON);(LHON);線粒體肌病腦肌病伴乳酸中毒及中風樣發(fā)作綜合征（線粒體

16、肌病腦肌病伴乳酸中毒及中風樣發(fā)作綜合征（MELAS);MELAS);肌陣攣性癲癇伴碎紅纖維病肌陣攣性癲癇伴碎紅纖維病; ;神經(jīng)性肌軟弱、共濟失調(diào)、色素性視網(wǎng)膜炎（神經(jīng)性肌軟弱、共濟失調(diào)、色素性視網(wǎng)膜炎（ NARP NARP）; ;mtDNAmtDNA突變與耳聾突變與耳聾; ;母系遺傳性肌病和心肌病（母系遺傳性肌病和心肌?。∕MCMMC）; ;LeighLeigh病病. .整理ppt26v主要癥狀主要癥狀：雙側(cè)視：雙側(cè)視神經(jīng)萎縮，一般發(fā)神經(jīng)萎縮，一般發(fā)病為病為18183030歲，男歲，男女發(fā)病比例為女發(fā)病比例為4:14:1。其它相關(guān)癥狀包括其它相關(guān)癥狀包括反射亢進，小腦共反射亢進，小腦共濟失調(diào)，

17、外周視神濟失調(diào)，外周視神經(jīng)炎及心臟節(jié)律失經(jīng)炎及心臟節(jié)律失調(diào)等。調(diào)等。整理ppt27vmtDNAmtDNA上上許多位點的突變許多位點的突變都伴有都伴有LHONLHON。v19881988年年WallaceWallace最先發(fā)現(xiàn)最先發(fā)現(xiàn)mtDNAmtDNA第第1177811778位點位點的的GAGA，使，使NADHNADH脫氫酶亞單位脫氫酶亞單位4(ND4)4(ND4)蛋白質(zhì)中第蛋白質(zhì)中第340340個氨基酸由精氨酸個氨基酸由精氨酸組氨酸。組氨酸。50%50%的的LHONLHON病是病是由該位點引起。由該位點引起。整理ppt2811778 GA整理ppt29 MtDNA 突變 相關(guān)基因 Nt117

18、78 (GA) nt15257 (GA) nt7444 (GA) nt4160 (TC) nt3460 (GA) nt3394 (TC) nt14484 (TC) mtDNA 協(xié)同突變： nt15812 (GA) nt13708 (GA) nt5244 (GA) nt4917 (AG) nt4216 (TC) ND4 Cyb6 COX I ND1 ND1 ND1 ND6這些突變與各種組合時可致 LHON 表表 2 與與LHON病相關(guān)的病相關(guān)的mtDNA突變突變 現(xiàn)在還發(fā)現(xiàn)現(xiàn)在還發(fā)現(xiàn)1010多種點突變多種點突變與該病的發(fā)生相關(guān)；與該病的發(fā)生相關(guān)；有些突變單獨可引起有些突變單獨可引起LHONLHO

19、N，有些則必須與其它突，有些則必須與其它突變配合作用才發(fā)生變配合作用才發(fā)生LHON (LHON (表表2)2)整理ppt30vLHONLHON的研究也提出了線粒體病中的一個的研究也提出了線粒體病中的一個概念，即概念，即多種突變的相互作用多種突變的相互作用，其中也包括核，其中也包括核基因的作用，最終導致疾病的發(fā)生。最近已發(fā)基因的作用，最終導致疾病的發(fā)生。最近已發(fā)現(xiàn)現(xiàn)X X染色體染色體上一基因位點與上一基因位點與LHONLHON視萎縮有關(guān)，視萎縮有關(guān)，這大概可以解釋為什么這大概可以解釋為什么LHONLHON男性患者較多的原男性患者較多的原因。因。整理ppt31v我國我國LHONLHON家系的研究也

20、獲得了類似結(jié)果。在家系的研究也獲得了類似結(jié)果。在LHONLHON家家系中，系中，11 77811 778位點大多是同質(zhì)性的，異質(zhì)性個體則隨細位點大多是同質(zhì)性的，異質(zhì)性個體則隨細胞分裂發(fā)生復制分離，產(chǎn)生多種多樣的異質(zhì)基因型，而胞分裂發(fā)生復制分離，產(chǎn)生多種多樣的異質(zhì)基因型，而且在不同組織中突變且在不同組織中突變DNADNA比例不同，它們都向同質(zhì)性方比例不同，它們都向同質(zhì)性方向漂變。向漂變。整理ppt32利用利用Wallace突變突變可以對約可以對約50LHON家系進家系進行基因診斷行基因診斷整理ppt33v其原理是因其原理是因11 77811 778位點位點GA, GA, 喪失喪失SfaN Sfa

21、N 酶切酶切位點位點同時又獲得同時又獲得MaeMae酶切位點，可以在酶切位點，可以在11 77811 778位點兩位點兩側(cè)設(shè)計一對引物，通過側(cè)設(shè)計一對引物，通過PCRPCR擴增，其產(chǎn)物用擴增，其產(chǎn)物用SfaN SfaN 酶酶切切, ,正常個體可切成正常個體可切成條帶條帶而患者和攜帶者只有而患者和攜帶者只有一條帶一條帶。v如果用如果用Mae Mae 酶切酶切，則相反，正常個體，則相反，正常個體1 1條帶條帶, ,突突變個體可為變個體可為2 2條帶條帶，如雜合可出現(xiàn)條帶這樣可以做到，如雜合可出現(xiàn)條帶這樣可以做到準確的診斷。準確的診斷。整理ppt34vPCR-SSCP分析，分析，結(jié)合序列分結(jié)合序列分

22、析進行確診析進行確診整理ppt35線粒體肌病腦肌病伴乳酸中毒及中風樣發(fā)作綜線粒體肌病腦肌病伴乳酸中毒及中風樣發(fā)作綜合征（合征（MELASMELAS) )vMELASMELAS的癥狀的癥狀為：突發(fā)嘔吐，乳酸中毒，肌肉組為：突發(fā)嘔吐，乳酸中毒，肌肉組織病變，有碎紅纖維。有時伴癡呆，耳聾，身材矮小織病變，有碎紅纖維。有時伴癡呆，耳聾，身材矮小等癥狀。中風具可逆性，使大腦皮層和脊髓白質(zhì)損傷，等癥狀。中風具可逆性，使大腦皮層和脊髓白質(zhì)損傷，可用可用CTCT或或MRIMRI檢出。檢出。v一般很少見一般很少見MELASMELAS的家系中患者有上述全部癥狀，的家系中患者有上述全部癥狀，而其而其母系親屬常僅表現(xiàn)

23、神經(jīng)異常母系親屬常僅表現(xiàn)神經(jīng)異常。整理ppt36v80%80%的的MELASMELAS患者患者mtDNAmtDNA編碼的編碼的tRNAtRNA基因基因3 2433 243位位點有點有AGAG的突變的突變，另四種，另四種少見的突變少見的突變均在該基因的均在該基因的3 3 291291、3 2713 271、3 2563 256和和3 2523 252位點。位點。vMELAS MELAS 突變可能降低轉(zhuǎn)錄活性并改變線粒體突變可能降低轉(zhuǎn)錄活性并改變線粒體rRNArRNA和和mRNAmRNA轉(zhuǎn)錄的比例。具有轉(zhuǎn)錄的比例。具有mtDNAmtDNA突變的個體也常突變的個體也常隨年齡的增加而加重病情。隨年齡的

24、增加而加重病情。整理ppt37肌陣攣性癲癇伴碎紅纖維病v肌陣攣性癲癇伴碎紅纖維病肌陣攣性癲癇伴碎紅纖維病( (MERRFMERRF) )是一種線粒體是一種線粒體肌病肌病(MM)(MM)，它除了具有，它除了具有MMMM的特征的特征( (即破碎的肌紅纖維和形即破碎的肌紅纖維和形態(tài)異常的線粒體態(tài)異常的線粒體) )之外，還伴有失控的陣攣性癲癇。之外，還伴有失控的陣攣性癲癇。v具有明顯的具有明顯的母系遺傳性母系遺傳性，患者的母系親屬常表現(xiàn)，患者的母系親屬常表現(xiàn)一些癥狀如腦電圖異常，感覺神經(jīng)聽力喪失，癡呆，呼一些癥狀如腦電圖異常，感覺神經(jīng)聽力喪失，癡呆，呼吸異常，擴張性心肌病和腎功能障礙等癥狀。吸異常，擴

25、張性心肌病和腎功能障礙等癥狀。整理ppt38vMERRFMERRF家系與家系與多向性氧化磷酸化受損多向性氧化磷酸化受損有關(guān)，主有關(guān)，主要是呼吸鏈酶要是呼吸鏈酶復合物復合物和和受到損傷。氧化磷酸化受到損傷。氧化磷酸化酶缺陷程度與臨床癥狀嚴重程度成正比。酶缺陷程度與臨床癥狀嚴重程度成正比。整理ppt39v808090%90%患者患者mtDNAmtDNA的的tRNAtRNA基因的第基因的第83448344位位AGAG突變，小部分在同一基因的突變，小部分在同一基因的8 3568 356位位TCTC突突變變。v主要影響線粒體呼吸鏈的酶主要影響線粒體呼吸鏈的酶復合物復合物和和。該突變使該突變使tRNALy

26、stRNALys的的TC LoopTC Loop區(qū)區(qū)發(fā)生改變，蛋白發(fā)生改變，蛋白質(zhì)合成受阻。質(zhì)合成受阻。整理ppt40vMERRFMERRF家族成員家族成員mtDNAmtDNA通常為通常為異質(zhì)性異質(zhì)性，氧，氧化磷酸化酶水平會隨著年齡的增大而迅速降化磷酸化酶水平會隨著年齡的增大而迅速降低，而與低，而與mtDNAmtDNA突變僅部分相關(guān)。突變僅部分相關(guān)。整理ppt41v隨著年齡的增大，氧化磷酸化能力進一步降低，隨著年齡的增大，氧化磷酸化能力進一步降低，直至低于閾值，出現(xiàn)臨床癥狀?？山忉尀槭裁丛S多直至低于閾值，出現(xiàn)臨床癥狀?？山忉尀槭裁丛S多有有mtDNAmtDNA突變的個體在早期是正常的，到一定年齡

27、突變的個體在早期是正常的，到一定年齡發(fā)病，爾后病情加劇。發(fā)病，爾后病情加劇。整理ppt42神經(jīng)性肌軟弱、共濟失調(diào)、色素性視網(wǎng)膜炎（ NARP）v NARPNARP患者表現(xiàn)為色素性視網(wǎng)膜炎、共濟失患者表現(xiàn)為色素性視網(wǎng)膜炎、共濟失調(diào)、癲癇、癡呆、近端神經(jīng)肌肉衰弱、感覺神調(diào)、癲癇、癡呆、近端神經(jīng)肌肉衰弱、感覺神經(jīng)元痛以及發(fā)育遲緩。經(jīng)元痛以及發(fā)育遲緩。整理ppt43vNARPNARP與與mtDNAmtDNA上上ATPase ATPase 基因上第基因上第8 9938 993位位的點的點突變有關(guān)。當突變突變有關(guān)。當突變mtDNAmtDNA超過超過9090% %時，患者就表現(xiàn)出時，患者就表現(xiàn)出LeighL

28、eigh綜合征，通常在幼年期發(fā)病，一般會致命。綜合征，通常在幼年期發(fā)病，一般會致命。整理ppt44mtDNA突變與耳聾v1)1)氨基糖甙類抗生素致聾氨基糖甙類抗生素致聾 v鏈霉素、慶大霉素素等氨基糖甙類抗生鏈霉素、慶大霉素素等氨基糖甙類抗生素能致聾早已是常識了，素能致聾早已是常識了， 但分子機制不清。但分子機制不清。整理ppt45v資料資料表明表明mtDNAmtDNA編碼的編碼的12S rRNA12S rRNA基因第基因第1 5551 555位點位點AGAG的突變的突變造成了機體對氨基糖甙類抗生素耳造成了機體對氨基糖甙類抗生素耳聾效應(yīng)的高度易感性，極少劑量的氨基糖甙類抗生聾效應(yīng)的高度易感性，極

29、少劑量的氨基糖甙類抗生素就會致聾。素就會致聾。整理ppt46v導致聽力喪失的還有導致聽力喪失的還有同質(zhì)性突變同質(zhì)性突變是是mtDNA7 mtDNA7 445445位點位點TCTC的突變的突變。v7 4457 445位點位點TCTC的突變是一個重鏈上的細的突變是一個重鏈上的細胞色素氧化酶胞色素氧化酶I I基因的最后一個核苷酸和輕鏈基因的最后一個核苷酸和輕鏈上緊靠上緊靠3 3末端末端tRNAser(ucn)tRNAser(ucn)基因的核苷酸的基因的核苷酸的變化。變化。整理ppt472)mtDNA4977缺失致聾v研究表明,mtDNA4977mtDNA4977缺失缺失的發(fā)生與老化有關(guān)；的發(fā)生與老化

30、有關(guān)；內(nèi)耳和蝸核組織中內(nèi)耳和蝸核組織中mtDNA4977mtDNA4977缺失缺失與老年聾的發(fā)生與老年聾的發(fā)生有關(guān)。有關(guān)。整理ppt48 母系遺傳性肌病和心肌?。∕MC）vMMCMMC患者表現(xiàn)線粒體肌病、肥大性心肌病?；颊弑憩F(xiàn)線粒體肌病、肥大性心肌病。vMMCMMC主要是主要是mtDNAmtDNA的的tRNAtRNA基因基因32603260位位AGAG突變突變。它與導致。它與導致MELASMELAS的基因?qū)儆诋惖任换?，的基因?qū)儆诋惖任换颍虼艘虼薓MCMMC和和MELASMELAS可能是一種遺傳病的兩個等位可能是一種遺傳病的兩個等位表現(xiàn)。表現(xiàn)。整理ppt49Leigh病v又稱又稱亞急性壞死

31、性腦脊髓肌病亞急性壞死性腦脊髓肌病v癥狀：呼吸異常，聲音微弱，視力聽力受損，癥狀：呼吸異常，聲音微弱，視力聽力受損，運動失調(diào)，衰弱，高血壓等。運動失調(diào)，衰弱，高血壓等。v與與mtDNA 8 993mtDNA 8 993位點位點TGTG的顛換的顛換有關(guān)有關(guān), ,這一堿這一堿基變化使基變化使ATPATP酶酶 6 6 基因基因第第156156位位 Leu (Arg Leu (Arg) )，即，即ATPATP酶合成缺陷，氧化磷酸化作用受阻從而使供能酶合成缺陷，氧化磷酸化作用受阻從而使供能不足。不足。整理ppt50mtDNAmtDNA缺失、重復與疾病缺失、重復與疾病mtDNAmtDNA缺失與重復缺失與重

32、復存在于許多神經(jīng)肌肉性存在于許多神經(jīng)肌肉性疾病及一些退化性疾病、腎病和肝病中，甚至衰疾病及一些退化性疾病、腎病和肝病中，甚至衰老也與之有關(guān)老也與之有關(guān)。1.Kearns-Sayre綜合征(眼肌病); 2.Pearson骨髓/胰腺綜合征;3.線粒體心肌病; 4.帕金森病;5.Alzheimer?。ˋDAD）; ; 6.非胰島素依賴型糖尿病;整理ppt511.Kearns-Sayre綜合征(眼肌病)v又稱為又稱為慢性進行性眼外肌麻痹慢性進行性眼外肌麻痹(CPEO)(CPEO)，也稱，也稱為為Kearns-SayreKearns-Sayre綜合征綜合征(KSS)(KSS)。v臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)：從僅有

33、眼肌麻痹，眼瞼下垂及四：從僅有眼肌麻痹，眼瞼下垂及四肢肌病到視網(wǎng)膜色素變性，乳酸中毒，感覺神經(jīng)肢肌病到視網(wǎng)膜色素變性，乳酸中毒，感覺神經(jīng)性聽力喪失，運動失調(diào)，心臟傳導功能障礙，甚性聽力喪失，運動失調(diào)，心臟傳導功能障礙，甚至癡呆。具前一癥狀時，稱為至癡呆。具前一癥狀時，稱為CPEOCPEO，發(fā)展成為后，發(fā)展成為后一癥狀時一癥狀時, ,即稱為即稱為KSSKSS。KSSKSS也是也是CPEOCPEO。整理ppt52KSS KSS 有以下三個共同特征有以下三個共同特征：v2020歲以前發(fā)病歲以前發(fā)病; ; 進行性的眼外肌麻痹（進行性的眼外肌麻痹（PEOPEO）; ;v色素視網(wǎng)膜炎；色素視網(wǎng)膜炎； 還有

34、一些其他如心臟，小腦癥狀等。還有一些其他如心臟，小腦癥狀等。v病程發(fā)展較快，往往在三四十歲就死亡。病程發(fā)展較快，往往在三四十歲就死亡。整理ppt53v研究研究KSSKSS發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)，幾乎所有幾乎所有患者患者均有均有mtDNAmtDNA缺缺失失。缺失片段范圍在。缺失片段范圍在2.0 kb2.0 kb7.0kb7.0kb之間，缺失多之間，缺失多發(fā)生在重鏈與輕鏈的發(fā)生在重鏈與輕鏈的兩個復制起始點兩個復制起始點之間。因缺之間。因缺失丟掉許多基因，尤其失丟掉許多基因，尤其tRNAtRNA基因，故受這些缺失基因，故受這些缺失突變影響的個體都呈現(xiàn)出不同程度的突變影響的個體都呈現(xiàn)出不同程度的mtDNA mtD

35、NA 蛋白蛋白質(zhì)合成缺陷，影響所有質(zhì)合成缺陷，影響所有4 4種呼吸鏈復合物。種呼吸鏈復合物。整理ppt54v約約1/31/3的的 KSS KSS患者的缺失發(fā)生在患者的缺失發(fā)生在4 977 4 977 bpbp區(qū)域，區(qū)域， 斷裂點分別位于斷裂點分別位于ATPATP酶亞單位酶亞單位8 8基因基因中的第中的第84688468位和位和ND5ND5基因中的第基因中的第13 44613 446位。位。整理ppt55v序列分析序列分析可知，缺失兩側(cè)有一個可知，缺失兩側(cè)有一個13 bp(513 bp(5- -ACCTCCCTCACCA)ACCTCCCTCACCA)的同向重復序列，缺失后的融合基的同向重復序列，

36、缺失后的融合基因編碼出異常的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。這種兩側(cè)重復序列可因編碼出異常的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。這種兩側(cè)重復序列可能因同源重組而產(chǎn)生了缺失。能因同源重組而產(chǎn)生了缺失。v最大片段的缺失最大片段的缺失則為則為15 94515 945位點到位點到5 7865 786位點位點之間之間10kb10kb的缺失的缺失及及5 4485 448到到470 470 位點間的缺失位點間的缺失。整理ppt562.Pearson骨髓/胰腺綜合征v又稱又稱胰腺綜合征胰腺綜合征，是一種致死性的兒童疾，是一種致死性的兒童疾病。病。v臨床特征臨床特征：鐵幼粒紅細胞貧血，骨髓前體：鐵幼粒紅細胞貧血，骨髓前體的空泡形成，伴發(fā)各類血細胞減少。胰

37、腺纖維的空泡形成，伴發(fā)各類血細胞減少。胰腺纖維變性、分泌障礙及脾萎縮等。偶爾能存活的個變性、分泌障礙及脾萎縮等。偶爾能存活的個體到青年期常發(fā)展成為體到青年期常發(fā)展成為KSSKSS的表型特征的表型特征。整理ppt57vPearsonPearson綜合征主要與綜合征主要與mtDNAmtDNA缺失缺失有關(guān)，偶有關(guān)，偶爾也有爾也有mtDNA mtDNA 點突變點突變導致的眼肌病的病例導致的眼肌病的病例, ,為為8 8 334334位位tRNALystRNALys和和3 2423 242位位tRNALeutRNALeu的突變的突變。mtDNAmtDNA的缺失一般只有一處，但其大小和位置在個體的缺失一般只

38、有一處，但其大小和位置在個體間差異極大。間差異極大。 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有100100多種缺失。多種缺失。整理ppt583.線粒體心肌病v線粒體心肌病累及心臟和骨骼肌。線粒體心肌病累及心臟和骨骼肌。v臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)：病人常有嚴重的心力衰竭，：病人常有嚴重的心力衰竭，勞力性呼吸困難，心動過速，全身肌無力，勞力性呼吸困難，心動過速，全身肌無力，全身嚴重水腫，心臟和肝臟增大等癥狀。全身嚴重水腫，心臟和肝臟增大等癥狀。整理ppt59v原發(fā)型心肌病可由線粒體基因組缺失而原發(fā)型心肌病可由線粒體基因組缺失而致。致。研究發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)型、原發(fā)型、 肥厚型和擴張型心肌肥厚型和擴張型心肌病病人心肌病病人心肌m

39、tDNAmtDNA中存在有中存在有7.5kb7.5kb的缺失的缺失，缺失，缺失部位兩側(cè)為同向重復序列部位兩側(cè)為同向重復序列CATCAACAACCGCATCAACAACCG，缺失，缺失位于位于ATPATP合成酶合成酶6 6基因和基因和D D環(huán)區(qū)環(huán)區(qū)之間。之間。整理ppt60v心肌內(nèi)心肌內(nèi)mtDNA mtDNA 突變發(fā)生率將隨年齡增大而升突變發(fā)生率將隨年齡增大而升高，這種趨勢在高，這種趨勢在3535歲后更明顯，歲后更明顯，7070歲以上的老年歲以上的老年人均有部分心肌人均有部分心肌mtDNAmtDNA缺失。缺失。也是由于老年人冠狀也是由于老年人冠狀動脈硬化，使心肌缺血缺氧動脈硬化，使心肌缺血缺氧,

40、mtDNA,mtDNA易發(fā)生突變，易發(fā)生突變，突變后線粒體功能受到影響突變后線粒體功能受到影響, ,從而又反過來加重心從而又反過來加重心肌缺氧，呈惡性循環(huán)趨勢肌缺氧，呈惡性循環(huán)趨勢 。整理ppt61mtDNA缺失與缺血性心臟病v線粒體的線粒體的OXPHOSOXPHOS過程過程產(chǎn)生體內(nèi)大部分的產(chǎn)生體內(nèi)大部分的氧自由基氧自由基，在細胞缺氧或灌注異常條件下，在細胞缺氧或灌注異常條件下，OXPHOSOXPHOS過程受抑制，此時氧自由基的產(chǎn)生增過程受抑制，此時氧自由基的產(chǎn)生增加，可以導致加，可以導致mtDNAmtDNA損傷而發(fā)生突變損傷而發(fā)生突變，mtDNAmtDNA突變的后果又使突變的后果又使OXPH

41、OSOXPHOS障礙加重，形成一個障礙加重，形成一個惡性循環(huán)。惡性循環(huán)。整理ppt624.帕金森病v臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)：本病是一種晚年發(fā)病的：本病是一種晚年發(fā)病的運動失調(diào)癥，有震顫，動作遲緩且常常運動失調(diào)癥，有震顫，動作遲緩且常常錯誤等癥狀，又稱震顫性麻痹。少數(shù)病錯誤等癥狀，又稱震顫性麻痹。少數(shù)病人有癡呆癥狀。人有癡呆癥狀。整理ppt63v帕金森病患者腦組織特別是黑質(zhì)中存在帕金森病患者腦組織特別是黑質(zhì)中存在mtDNAmtDNA中缺乏復合物中缺乏復合物、或或。v從患者腦組織的線粒體中可檢測到從患者腦組織的線粒體中可檢測到4977bp4977bp的缺失，主要累及的缺失，主要累及NDND3 3、NDN

42、D4L4L、NDND4 4及及NDND5 5基因基因。v該病該病遺傳學遺傳學是復雜的，大多數(shù)病例是自發(fā)是復雜的，大多數(shù)病例是自發(fā)的和集中在家庭中。的和集中在家庭中。整理ppt645.Alzheimer?。ˋD）vADAD是一種晚年發(fā)生的漸進性癡呆。是一種晚年發(fā)生的漸進性癡呆。v臨床表現(xiàn)為記憶力喪失，認知功能異常和全面臨床表現(xiàn)為記憶力喪失，認知功能異常和全面智能減退智能減退;10%;10%的患者伴有肌陣攣，的患者伴有肌陣攣，30%30%40%40%患者具患者具有帕金森病的特征有帕金森病的特征。研究發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)mtDNA 突變也是突變也是AD的病因之一。的病因之一。表明表明nt.5460位點位點G

43、A點突變點突變和本病密切有關(guān)和本病密切有關(guān)。整理ppt65v患者大腦皮質(zhì)勻漿顯示患者大腦皮質(zhì)勻漿顯示氧化磷酸化解偶聯(lián)氧化磷酸化解偶聯(lián)，血，血小板中復合物小板中復合物活力降低，皮膚成纖維細胞線粒體活力降低，皮膚成纖維細胞線粒體氧化底物能力降低。因此該病與線粒體能量供應(yīng)不氧化底物能力降低。因此該病與線粒體能量供應(yīng)不足導致突觸小體退化以及有毒的足導致突觸小體退化以及有毒的細胞蛋白沉淀細胞蛋白沉淀和誘和誘導有關(guān)。導有關(guān)。整理ppt66從圖片中從圖片中可見可見AlzheimerAlzheimer病腦特征病腦特征性的變化：性的變化：膠質(zhì)樣淀膠質(zhì)樣淀粉狀物質(zhì)粉狀物質(zhì)的沉著的沉著; ;腦溝回變腦溝回變窄變淺。

44、窄變淺。整理ppt676.非胰島素依賴型糖尿病v糖尿病一般分為兩類，一類為非胰島素依賴型糖尿病一般分為兩類，一類為非胰島素依賴型糖尿病糖尿病( (NIDDMNIDDM) )，一類為，一類為IDDMIDDM( (胰島素依賴型糖尿病胰島素依賴型糖尿病) )。vNIDDM NIDDM 通常晚年發(fā)病，胰島素水平正常或偏低，通常晚年發(fā)病，胰島素水平正常或偏低，通常較肥胖。通常較肥胖。v流行病學研究表明，先證者年齡越大，則流行病學研究表明，先證者年齡越大，則母系母系遺傳因素遺傳因素作用也增加。作用也增加。mtDNAmtDNA突變突變與與NIDDMNIDDM的病因存在的病因存在一定的相關(guān)性。一定的相關(guān)性。整

45、理ppt68v現(xiàn)已在一個大的母系遺傳成人發(fā)病并伴有耳聾的現(xiàn)已在一個大的母系遺傳成人發(fā)病并伴有耳聾的家系中發(fā)現(xiàn)患者肌肉和血細胞的家系中發(fā)現(xiàn)患者肌肉和血細胞的mtDNAmtDNA中存在中存在10.4kb10.4kb的缺失的缺失和和mtDNA tRNAmtDNA tRNA基因基因3 2433 243位位AGAG突變突變。v分子生物技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，當線粒體核苷酸分子生物技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，當線粒體核苷酸32433243位位由由A A突變?yōu)橥蛔優(yōu)镚 G，就會引發(fā)，就會引發(fā)“線粒體基因突變糖尿病線粒體基因突變糖尿病”。整理ppt69v當這一疾病當這一疾病19921992年在國際上首次報道后，年在國際上首次報道后，

46、我國我國項坤三項坤三教授等在教授等在8 8年的時間里，共篩查年的時間里，共篩查42974297例糖尿病患者，得出線粒體基因突變占糖例糖尿病患者，得出線粒體基因突變占糖尿病的尿病的1.21.2，而且還發(fā)現(xiàn)這一疾病，而且還發(fā)現(xiàn)這一疾病具有特殊具有特殊傳遞方式傳遞方式，即家族內(nèi)女性患者的子女均可能傳，即家族內(nèi)女性患者的子女均可能傳得突變基因而患病，但是男性患者的子女均不得突變基因而患病，但是男性患者的子女均不得病。得病。整理ppt70v我國學者報道了我國學者報道了3 316位點的突變。位點的突變。整理ppt71 mtDNA-mtDNA-核核DNADNA突變與疾病突變與疾病v線粒體雖然有自己的遺傳系統(tǒng)

47、，但線粒體中大多數(shù)酶線粒體雖然有自己的遺傳系統(tǒng)，但線粒體中大多數(shù)酶或蛋白質(zhì)是由或蛋白質(zhì)是由核核DNADNA編碼編碼的，它們在細胞質(zhì)中合成并經(jīng)特定的，它們在細胞質(zhì)中合成并經(jīng)特定的方式轉(zhuǎn)送到線粒體中。的方式轉(zhuǎn)送到線粒體中。v線粒體的復制、轉(zhuǎn)錄、翻譯等都線粒體的復制、轉(zhuǎn)錄、翻譯等都受核受核DNADNA的控制的控制，有，有些核些核DNADNA的突變也會表現(xiàn)線粒體功能的障礙，故這類疾病都的突變也會表現(xiàn)線粒體功能的障礙，故這類疾病都歸入線粒體疾病中。歸入線粒體疾病中。整理ppt721.核DNA改變引起的線粒體疾病v這類疾病主要表現(xiàn)線粒體功能障礙，但這類疾病主要表現(xiàn)線粒體功能障礙，但呈孟德呈孟德爾遺傳爾遺傳

48、。如編碼線粒體蛋白的基因缺陷或與線粒體。如編碼線粒體蛋白的基因缺陷或與線粒體蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運有關(guān)的核基因突變都會引起人類的線粒蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運有關(guān)的核基因突變都會引起人類的線粒體疾病。體疾病。整理ppt732.mtDNA和nDNA的相互作用v在研究在研究mtDNAmtDNA突變引起人類疾病中有一些突變引起人類疾病中有一些難以完全用難以完全用母系遺傳來解釋母系遺傳來解釋的問題。例如的問題。例如LHONLHON中患者性別比例有較大中患者性別比例有較大的差異等。的差異等。v有人曾用有人曾用X X染色體上的基因探針對染色體上的基因探針對LeberLeber病的多個家系病的多個家系進行連鎖關(guān)系的研究，表明該病的發(fā)生與進行連鎖關(guān)系的研究，表明該病的發(fā)生與X X染色體上的某染色體上的某個基因有關(guān)，提示個基因有關(guān)，提示LHONLHON的發(fā)生的發(fā)生是是mtDNAmtDNA與與nDNAnDNA相互作用