化學藥品注冊ctd式、藥品注冊分類及常見問題孫亞洲

1、 主講人：孫亞洲 2016.5.21-22 武漢11985年7月-1998年1月 國家醫(yī)藥管理局中國醫(yī)藥研究開發(fā)中心制劑室 1998年2月1999年3月 北京紅惠醫(yī)藥發(fā)展有限公司藥物研究所 任所長1999年4月2003年4月 北京巨能實業(yè)有限公司生命技術(shù)中心 任副主任2003年4月2005年8月 北京昭衍博納生物技術(shù)有限公司 總經(jīng)理2005年8月- 至今 北京亞欣保誠醫(yī)藥科技有限公司 總經(jīng)理 兼任合資成立的長沙晶易以及長沙三友醫(yī)藥科技有限公司 技術(shù)總監(jiān)2015年8月起 兼職湖南省試驗動物中心（glp評價中心） 副主任兼藥學部負責人 擔任北京銳業(yè)制藥、北京柏雅聯(lián)合藥物研究所、北京頤悅醫(yī)藥科技、南

2、京海辰藥業(yè)、上海通用藥業(yè)、江西珍視明藥業(yè)、千金湘江藥業(yè)等公司的研發(fā)技術(shù)顧問；華潤三九集團、山東新華制藥等公司技術(shù)專家團隊成員電話郵箱：3主要內(nèi)容主要內(nèi)容ctdctd格式的特點、與國外的差異性及常見問題格式的特點、與國外的差異性及常見問題1 1模塊三模塊三原料藥的原料藥的ctdctd資料及解析資料及解析2 2制劑的制劑的ctdctd資料及解析資料及解析3 3結(jié)語結(jié)語4 4ctd格式注冊資料的形成背景及基本構(gòu)成格式注冊資料的形成背景及基本構(gòu)成5 541、國際形成背景 1. 1 人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會，即 ich 建立：1990年由美國、日本和歐盟三方的政府藥品注冊

3、部門和制藥行業(yè)發(fā)起成立（international conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use，簡稱 ich） 目標之一：對不同國家的藥品注冊建立統(tǒng)一的要求51.2 ctd，即“通用技術(shù)文件”是ich為協(xié)調(diào)統(tǒng)一ich地區(qū)注冊申報資料的格式而制定（common technical document，簡稱ctd）形成時間：2000年11月起草，2002年9月修訂發(fā)布（ich m4），國際地位： 2003年7月，歐盟和日本將其作為提交新藥

4、注冊申請資料的強制格式； fda強烈推薦采用ctd格式提交ndas（新藥申請）資料； 加拿大、澳大利亞等非ich成員國均接受ctd格式的申報資料； 目前，目前，ctd文件已成為國際公認的文件編寫格式，文件已成為國際公認的文件編寫格式，是向藥品注冊機構(gòu)遞交的結(jié)構(gòu)完善的注冊申請文件。是向藥品注冊機構(gòu)遞交的結(jié)構(gòu)完善的注冊申請文件。1.3 ctd資料的構(gòu)成由五大模塊構(gòu)成；模塊1具有地區(qū)特異性， 模塊2、3、4和5在各個地區(qū)是統(tǒng)一的 。67模塊1：行政信息和法規(guī)信息 包括那些對各地區(qū)特殊的文件，例如申請表或在各地區(qū)被建議使用的標簽，其內(nèi)容和格式可以由每個地區(qū)的相關(guān)注冊機構(gòu)來指定。如中國的各種申請表模塊2

5、：ctd文件概述 本模塊是對藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實驗方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，必須由合格的和有經(jīng)驗的專家來擔任文件編寫工作。 相當于但“研究信息匯總表”（增加了內(nèi)容和要求）模塊3：質(zhì)量部分文件-大藥學的質(zhì)量體系理念！ 提供藥物在化學、制劑和質(zhì)量、穩(wěn)定性等方面的內(nèi)容。 -相當于“化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）”第一部分的（三）藥學研究資料，資料12（3.2.s）-13（3.2.p）；第二部分的（二）原料藥10.（3.2.s）和（三）制劑的12.（3.2.p）模塊4：非臨床研究報告 文件提供原料藥和制劑在毒理學和藥理學試驗方面的內(nèi)容。 -相當于“化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）”第一

6、部分的（四）非臨床研究資料；第二部分的 14. 制劑非臨床研究申報資料（取消了原附件二的16號藥理毒理綜述資料）模塊5：臨床研究報告-相當于“化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）”第一部分的（五）臨床試驗資料；第二部分的16.制劑臨床試驗申報資料（取消了原附件二的28號臨床綜述資料。 -不理解為何取消綜述資料！這樣的話：“原研藥必須要有充分、完整的安全性、有效性資料”從何處體現(xiàn)？892.1 第一階段實施依據(jù)：國食藥監(jiān)注2010387號 -“關(guān)于按ctd格式撰寫化學藥品注冊申報資料有關(guān)事項的通知 ”時間：2010年09月25日 發(fā)布執(zhí)行目的：為提高我國藥物研發(fā)的質(zhì)量和水平，逐步實現(xiàn)與國際接軌。

7、制定依據(jù)：研究ich的ctd基礎(chǔ)上，結(jié)合我國藥物研發(fā)的實際情況制定。 特點和范圍：（1）附件2化學藥品注冊分類3、4、5和6的生產(chǎn)注冊申請的藥學部分申報資料；（2）原附件2與ctd格式并存，但推薦采用ctd。產(chǎn)生的問題：因中國特有的“兩報兩批制”等，臨床注冊也采用ctd格式 ，在資料的結(jié)構(gòu)方面存在缺陷，影響完整性和充分性！ 2.2 第二階段（1）2015年11月27日重新發(fā)布：“食品藥品監(jiān)管總局辦公廳關(guān)于征求化學仿制藥ctd格式申報資料撰寫要求意見的通知”食藥監(jiān)辦藥化管函2015737號。（2）2016年05月04日發(fā)布：總局關(guān)于發(fā)布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告（2016年 第

8、80號），作為化學藥品注冊分類改革工作方案（2016年第51號通告發(fā)布）的配套文件；并發(fā)布：總局關(guān)于啟用新版藥品注冊申請表報盤程序的公告（2016年第95號）啟用新的報盤程序。-由并用改變?yōu)樗帉W部分資料“強制實行ctd格式”！-ctd格式申報資料的適用范圍大幅擴大：1、2、3、5.1類化學藥品的臨床試驗申請和生產(chǎn)注冊申請均需按照ctd格式整理、提交藥學部分的研究資料和圖譜；4、5.2類化學藥品的注冊申報均需按照ctd格式整理，提交藥學、臨床試驗的申報資料。-對需要臨床注冊的1、2、3、5.1類和直接注冊生產(chǎn)的4、5.2類根據(jù)各自的特點，按照不同要求分別列出。102.3 綜述部分資料項目的變化1

9、.藥品名稱。2.證明性文件。2.1注冊分類1、2、3類/或注冊分類4類證明性文件2.2注冊分類5.1類/或5.2類證明性文件 變化：增加“應(yīng)提供輔料的合法來源證明文件”3.立題目的與依據(jù)。4.自評估報告。（新增加）并要求“申請人應(yīng)建立科學委員會” 實質(zhì)：“自己先拿出科學依據(jù)說服自己是否可以申報”；不能總是以“自家的孩子最好”的心態(tài)評估項目！5.上市許可人信息。（新增加） 個人認為對“興高采烈”以為是科技人員的“春天到來了”的科研單位及個人，此項新政至少近年內(nèi)是個“掛在驢子眼前的胡蘿卜可望不可即”！116.原研藥品信息。（新增加） 定義：原研藥品為“境內(nèi)外首個獲準上市，且具有完整和充分的安全性、

10、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品”。-第 3類和第4類均是要求“仿制已在境外/或境內(nèi)上市原研藥品的藥品”。均要求：具有與原研藥品相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑。-第2類改良型藥物也是要在原研藥的基礎(chǔ)上進行改良，且要體現(xiàn)出“臨床優(yōu)勢”，但不要與臨床效果“劃等號”！-原研藥品信息表中對于原研藥的質(zhì)量標準項下：（如有，請?zhí)峁∫淮涡赃M口也將要與此一致。7.藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻。8.包裝、標簽設(shè)計樣稿。12與國外的ctd資料大同下有顯著不同！ 新藥板塊： 仿制境內(nèi)/外未上市原研藥品的藥品，且要求具有與原研藥品相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途

11、徑和用法用量的原料藥及其制劑。 限定在仿原研藥品！仿制藥一致性評價板塊： 仿制藥是指與被仿制藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品。 參比制劑可為原研藥品或國際公認的同種藥物；且去除了規(guī)格一致的要求其中的深意彰顯出國家局高瞻遠矚的頂層設(shè)計！-2016年03月16日發(fā)布的“化學藥品注冊分類改革工作方案解讀化學藥品注冊分類改革工作方案解讀”中的解讀：中的解讀：無法追溯或者原研藥品已經(jīng)撤市的，建議不再申請仿制；如堅持提出仿制藥申請，原則上不能以仿制藥的技術(shù)要求予以批準，應(yīng)按照新藥的要求開展相關(guān)研究。 此類藥物說明已是早年（至少約20年以前）上市，已有更新更好的藥物替代。因此不支持在新藥

12、注冊中批準已被市場和臨床淘汰的“已處于低水平的藥物”。-在另一戰(zhàn)略板塊國內(nèi)已上市藥物的仿制藥一致性評價中去解決“老原研藥”的需求問題！-而以前存在的大量已上市改規(guī)格品種，如按新分類的原研藥定義，則無法進行一致性評價！ 因此國家局在政策中留有口子。體現(xiàn)體現(xiàn)“新藥注冊新藥注冊”中的中的“新新”字字 新3和4類劃歸到“仿制藥”范疇。藥品注冊管理辦法局令28號第五章 仿制藥的申報與審批 第七十三條：仿制藥申請人應(yīng)當是藥品生產(chǎn)企業(yè)，其申請的藥品應(yīng)當與藥品生產(chǎn)許可證載明的生產(chǎn)范圍一致。 - 規(guī)定仿制藥只能由藥品生產(chǎn)企業(yè)注冊，就是說：研究院所不可以注冊申報新3類，僅能以“上市許可人”身份注冊，但該注冊也需要

13、同時綁定生產(chǎn)企業(yè)！- 另新的技術(shù)要求也規(guī)定注冊生產(chǎn)批次和等效性批次必須在今后商業(yè)化大生產(chǎn)的生產(chǎn)線上制備，且有最低批量的要求！同樣堵死了研究單位注冊的可能性！4、注冊申請人的變化及對研發(fā)機構(gòu)的巨大影響眾多的以做“老3類”為主的研究單位如何轉(zhuǎn)變，適應(yīng)新的政策而生存？161、最主要的特點：模塊化3.2.s 原料藥原料藥3.2.s.2 生產(chǎn)信息 3.2.s.2.1生產(chǎn)商 3.2.s.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制 3.2.s.2.3物料控制 3.2.s.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 3.2.s.2.5工藝驗證和評價 3.2.s.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.s.1 基本信息 3.2.s.1.1 藥品名稱 3

14、.2.s.1.2 結(jié)構(gòu) 3.2.s.1.3 理化性質(zhì)17 2. 學習學習ctd資料的原因及指導思想方面的差異性資料的原因及指導思想方面的差異性 原因：藥品注冊、生產(chǎn)、營銷是建立在大量藥品法規(guī)基礎(chǔ)之上的綜合性專業(yè)技術(shù)。-不懂專業(yè)難以“正確”理解法規(guī)；不懂法規(guī)是在“瞎做”藥品開發(fā)。如無或在建生產(chǎn)線，在其它企業(yè)制備申報生產(chǎn)注冊的樣品用于質(zhì)量和穩(wěn)定性研究等，核查時建成生產(chǎn)線在本企業(yè)完成-“搶時間-不可以！” 必須在本企業(yè)生產(chǎn)線完成。 差異性： （1）國外是只發(fā)布相關(guān)的指導原則，申請人按照要求從科學性角度自主設(shè)計研究內(nèi)容，以結(jié)果證明其科學性和可行性！ （2）國內(nèi)因長期進行仿制藥開發(fā)，絕大部分研究人員只會

15、“做藥學研究”，僅從藥學角度考慮問題，把藥學開發(fā)等同于藥品開發(fā)，而且藥學的研究水平也與國外的差距巨大！ -指導原則看不明白，希望藥審中心給出每項試驗的具體方法，照搬即可，一個模式來開發(fā)所有品種。 -以多、快、省，以及做“獨家的差異化”品種的心態(tài)和目的 vs科學性和可行性！ 3. 資料整理要求 3.1 按照模塊目錄次序整理資料 “八股文式” 會有多處的重復，但各處的目的和重點不同。 3.2 不得刪除模塊項目編號和名稱，如果對應(yīng)項目無相關(guān)信息或研究 資料，在模塊下注明原因即可（“無相關(guān)研究內(nèi)容”或“不適用” ） “照妖鏡式” 3.3 試驗設(shè)計和結(jié)果盡量表格化、數(shù)據(jù)化 “體現(xiàn)研究思路、簡潔化、數(shù)據(jù)說

16、話、結(jié)果分析！”18 4.1 適用于申報生產(chǎn)注冊 4.2 先給出研究結(jié)果，后陳述詳細具體研究過程，并附支持性試驗數(shù)據(jù)。 如方法學驗證：驗證結(jié)論依據(jù)和思路研究過程、數(shù)據(jù)結(jié)果和結(jié)果分析。 4.3 將雜質(zhì)分析單獨列出，強化了對雜質(zhì)譜的分析 在各個項目對雜質(zhì)詳細研究的基礎(chǔ)上，再單列出專門的序號進行總結(jié)分析；而不是把雜質(zhì)的所有試驗研究整理在此處。194.4.資料特點資料特點p 撰寫申報資料的關(guān)注點：撰寫申報資料的關(guān)注點：邏輯性；全面性；可追溯性邏輯性；全面性；可追溯性- - 呈現(xiàn)研究思路和依據(jù)、詳細過程、結(jié)果和分析總結(jié)，重點是最終確定的（處方）工藝、質(zhì)量標準的相關(guān)內(nèi)容，摸索實現(xiàn)最終目標的過程簡單總結(jié)即可

17、。-常見問題：各個項目研究沒有思路和依據(jù)、分析總結(jié)，加大審評人員對項目理解的難度，耗費審評時間，并容易造成得出錯誤結(jié)論。 5、原ctd格式資料存在的常見重大問題之一： 完成臨床或生物等效性后只申報此部分資料，缺乏藥學方面的 研究資料申報！20技術(shù)要求：技術(shù)要求： （1）原臨床或生產(chǎn)注冊后續(xù)的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)資料，以及后期穩(wěn)定性中出現(xiàn)的超過鑒定限度的雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)信息確認研究等；或注冊后再研究的資料。 （2）臨床試驗用樣品的相關(guān)生產(chǎn)、質(zhì)量和穩(wěn)定性方面資料-是真正用于人體上的樣品，審評時對其的生產(chǎn)和質(zhì)量及其重視！ （3）注冊生產(chǎn)樣品（3類藥）的相關(guān)生產(chǎn)、質(zhì)量和穩(wěn)定性方面資料。對對ctd資料的誤解：資料的

18、誤解： 以為臨床注冊即是完成研究，其實ctd資料是指“完整的注冊生產(chǎn)的研究資料”！臨床注冊僅是其中的基礎(chǔ)部分！ 新的注冊法規(guī)等效性試驗已改為備案制，完成后再注冊申報，時間上穩(wěn)定性試驗已處于完成/或即將完成狀態(tài)，已不再會出現(xiàn)上述問題！216. 差異性差異性國外國外6.1 注冊管理方面的差異國內(nèi)國內(nèi) 一批制，直接申報生產(chǎn)注冊。一批制，直接申報生產(chǎn)注冊。 兩報兩批制。兩報兩批制。 無批準臨床程序，完成規(guī)定的臨床前研究后向管理機構(gòu)申報備案，30天內(nèi)沒有異議或答復，即可自行進入臨床研究，完成后進行生產(chǎn)注冊。 ctdctd是完整的申報生產(chǎn)用是完整的申報生產(chǎn)用的注冊資料的注冊資料 （1）申報臨床注冊，管理機

19、構(gòu)審評后發(fā)放臨床批件或退審件。 （2）完成臨床試驗研究、與臨床和生產(chǎn)相關(guān)的藥學方面研究，以及“必要的”藥理毒理研究后，再重新提交生產(chǎn)注冊，管理機構(gòu)審評后發(fā)放生產(chǎn)批件或退審件。-最新政策：在新最新政策：在新4 4類藥類藥bebe試驗采取試驗采取一批制；但一批制；但3 3類以上新藥仍然采用兩類以上新藥仍然采用兩批制！批制！226.2 資料內(nèi)容方面以及配套的各種核查方面的差異22國外國外國內(nèi)國內(nèi) 只有最后確定的原料藥工藝、制劑處方工藝、以及質(zhì)量方法學驗證部分的總結(jié)和驗證研究資料，穩(wěn)定性資料，沒有研究過程。 是ctd與原附件二所附資料的融合，除上述內(nèi)容外，需要提供所有研究資料的依據(jù)、思路和詳細研究過程

20、！-即說明所確定內(nèi)容的科學的研究證據(jù)。 問題：有的照搬國外模式 fda也已意識到ctd的缺陷，開始要求提供研究過程資料。根本原因：誠信社會體系和弄虛作假為主流的非誠信社會的差異 通過原料藥的生產(chǎn)工藝，或制劑的處方、生產(chǎn)工藝開發(fā)，對關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)進行研究，建立關(guān)鍵工藝參數(shù)控制；對藥品關(guān)鍵質(zhì)量特性和穩(wěn)定性進行研究與確認。 在“商業(yè)化大生產(chǎn)”條件下，保證工藝能夠穩(wěn)定、持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量符合要求的藥品 證明建立系統(tǒng)、有效的藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制體系231、精髓、精髓 （1）注冊時樣品制備工藝和樣品規(guī)模大部分并未達到商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模，只是中試生產(chǎn)規(guī)模（部分企業(yè)規(guī)模更低）。 （2）整套資料要充分證明如何可以實現(xiàn)“商業(yè)

21、化大生產(chǎn)”，生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制體系的gmp化；而不是證明申報注冊用3批注冊批樣品的工藝、質(zhì)量是否合格（目前絕大部分研究者的錯誤認識）。 審評老師： 關(guān)注點在是否可實現(xiàn)商業(yè)化大生產(chǎn)！ 注冊申請人：關(guān)注點停留在注冊批 - 本質(zhì)性差別！關(guān)注點之間存在的巨大鴻溝，是注冊發(fā)補、退審等所有問題產(chǎn)生的根本原因！ 最新發(fā)布的技術(shù)法規(guī)對批量的規(guī)定：be試驗用樣品、生產(chǎn)注冊批次的樣品應(yīng)采用與商業(yè)生產(chǎn)一致的生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備，批量應(yīng)在商業(yè)生產(chǎn)批量范圍內(nèi)。24 實驗室或中試水平vs藥品生產(chǎn)gmp規(guī)范下的大生產(chǎn)化 2、存在的問題、存在的問題 要求：要求：主體是生產(chǎn)企業(yè)，科研單位是配角 現(xiàn)實：現(xiàn)實：科研單位是主體，企業(yè)是配

22、角 -造成的惡果：造成的惡果：紙上談兵，無法“正常生產(chǎn)出質(zhì)量合格產(chǎn)品” 現(xiàn)階段解決方式現(xiàn)階段解決方式：各負其責，緊密協(xié)作，取長補短 -科研單位任務(wù)：在了解生產(chǎn)企業(yè)全面情況的基礎(chǔ)上，深入進行全面的基礎(chǔ)研究并模擬生產(chǎn)狀態(tài)和過程，掌握影響產(chǎn)品“合成工藝、制劑處方工藝、質(zhì)量屬性”的方方面面因素。（舉例：液體制劑的升降溫；固體制劑濕顆粒的干燥） -生產(chǎn)企業(yè)任務(wù)：逐級進行批量放大，研究掌握各種設(shè)備下的工藝參數(shù)，驗證處方、工藝、質(zhì)量的可行性、穩(wěn)定可重復性。25 注冊研究的主體錯位 科研：目的是創(chuàng)新，不追求成功率 研發(fā)：目的是能夠?qū)崿F(xiàn)商業(yè)化的大生產(chǎn)。 追求的是始終如一的生產(chǎn)出質(zhì)量合格的產(chǎn)品！ 可靠性、可重復性

23、26 企業(yè)的單部門作戰(zhàn) 研發(fā)部門單兵奮戰(zhàn)，獲得批件再移交生產(chǎn)和質(zhì)量等部門。 審評部門的要求是進入生產(chǎn)階段后要轉(zhuǎn)到生產(chǎn)和質(zhì)量部門為主，研發(fā)為輔-企業(yè)全員參與！-gmp體系管理（如物料的采購與出入庫） 藥品科研和研發(fā)的差異性 （一）目 錄 具體見前（只是大目錄，可以根據(jù)具體的研究內(nèi)容在每個目錄下合理列出分級的子目錄）。 （二）申報資料正文及撰寫要求 3.2.s.1 基本信息 3.2.s.2 生產(chǎn)信息 3.2.s.3 特性鑒定 3.2.s.4 原料藥的質(zhì)量控制 3.2.s.5 對照品 3.2.s.6 包裝材料和容器 3.2.s.7 穩(wěn)定性27 3.2.s.1.1 藥品名稱28模塊三模塊三原料藥的原料

24、藥的ctd資料資料3.2.s.1 基本信息基本信息 提供原料藥的中英文通用名、化學名，化學文摘（cas）號以及其它名稱（包括國外藥典收載的名稱）。 說明：藥品名稱由藥典會負責確定，新的藥物名稱（新的一類藥、新的劑型）需要藥典會定名后提交審評中心。3.2.s.1.2 結(jié)構(gòu) 提供原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說明。3.2.s.1.3 理化性質(zhì) 提供原料藥的物理和化學性質(zhì)（一般來源于自研、藥典和默克索引等），具體包括如下信息：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點或沸點；比旋度，溶解性，溶液ph, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合

25、物），粒度等。 注意事項：特別注意與對應(yīng)的制劑相關(guān)的性質(zhì) 生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場所的地址、電話、傳真等。 1. 該項資料的目的該項資料的目的 告知監(jiān)管者擬申報藥品的生產(chǎn)廠、具體地址及在生產(chǎn)中所承擔的職責。 2.注意事項注意事項 （1） 企業(yè)地址應(yīng)具體到街道及門牌號，應(yīng)與申請表及動態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的地址與生產(chǎn)線一致。 （2） 生產(chǎn)場所的地址應(yīng)具體到車間和/或生產(chǎn)線，如涉及多個車間或多條生產(chǎn)線，應(yīng)分別標明（如列表說明），但并不是要求今后只能在此條線生產(chǎn)！ （3）如企業(yè)注冊地址與生產(chǎn)地址不一致，應(yīng)分別寫出。重點是寫明生產(chǎn)地址！切記不能只寫注冊地址，否則無法現(xiàn)場動態(tài)核查

26、。 （4）如有其他單位承擔了生產(chǎn)企業(yè)的某項輔助性工作（如微粉化藥物的粒徑及分布測定-激光粒度儀、核磁共振鑒別)，也應(yīng)一并列出。293.2.s.2 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息模塊三模塊三原料藥的原料藥的ctd資料資料3.2.s.2.1 生產(chǎn)商該項資料的目的該項資料的目的 告知監(jiān)管者本品在上市后將如何生產(chǎn)及其生產(chǎn)規(guī)模與主要設(shè)備，現(xiàn)有的研發(fā)規(guī)模。-是總結(jié)資料，不是具體研究過程 1、工藝流程圖：、工藝流程圖：按合成工序提供工藝流程圖，標明工藝參數(shù)和所用溶劑。如為化學合成的原料藥，還應(yīng)提供其化學反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學結(jié)構(gòu)式。 技術(shù)要求：技術(shù)要求： （ 1）分別提供完

27、整的工藝流程圖，和每一反應(yīng)工序的工藝流程圖。 （2）標明具體的參數(shù) （3）標明質(zhì)控點與過程控制點 303.2.s.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息 2、工藝描述：、工藝描述：以目前生產(chǎn)的最大批量為例，按工藝流程詳細描述各步工藝操作。列明各反應(yīng)的設(shè)備、物料的投料量（重量、摩爾比）、反應(yīng)條件（溫度、時間等）、反應(yīng)進程控制方法與指標、后處理方式、分離純化的詳細過程、各中間體的重量與收率。 -是目前申報資料中問題最多的之一！ 技術(shù)要求：技術(shù)要求： （1）以注冊批為代表描述工藝（不是寫商業(yè)化大生產(chǎn)的工藝）如批量不同，以最大批量寫。 （2）詳細說明制備工藝。詳細程度：能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報

28、的生產(chǎn)工藝可以完整地重復生產(chǎn)過程，并制得符合標準的產(chǎn)品。 （3）動態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查前電子提交的工藝應(yīng)與申報資料保持一致，而不能在電子提交時對工藝再做修改。動態(tài)生產(chǎn)核查時必須與申報資料的工藝一致，路線、物料、溶劑等不得改變；僅工藝參數(shù)可以適當調(diào)整，但必須有充分的理由及研究支持。 31（4）如有返工以及溶劑和物料的回收再利用，應(yīng)明確相應(yīng)的操作步驟與控制要求，并提供相應(yīng)的研究資料，以充分證明其合理性與可控性。 3、生產(chǎn)設(shè)備：、生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)。 技術(shù)要求：技術(shù)要求： （1）列表說明合成工藝中使用到的所有設(shè)備、其規(guī)格、材質(zhì)、使用步驟與用途 。 （2）列表說明各設(shè)備的生產(chǎn)能力范

29、圍和正常的操作參數(shù)范圍。-看生產(chǎn)能力是否與注冊批量相一致。（可以用一張表） 4、說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍、說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍 基于工藝開發(fā)、生產(chǎn)設(shè)備能力、工藝放大研究、工藝驗證、臨床使用等研究，綜合評估工藝商業(yè)化生產(chǎn)能力，確定生產(chǎn)規(guī)模。如擬定的大生產(chǎn)的批量范圍超出了目前生產(chǎn)的最大批量，應(yīng)提供充分的放大研究的依據(jù)。 誤區(qū)：注冊批小于大生產(chǎn)規(guī)模10倍可以放大10倍！ 3233 5、法規(guī)要求、法規(guī)要求-“關(guān)于公布化藥新藥生產(chǎn)工藝信息表相關(guān)事宜關(guān)于公布化藥新藥生產(chǎn)工藝信息表相關(guān)事宜的通知的通知”-2015.8.3，由藥審中心發(fā)布，由藥審中心發(fā)布 增加了以下內(nèi)容： 1）工藝信息表記載的生產(chǎn)地址應(yīng)具

30、體到廠房/車間、生產(chǎn)線。 2）工藝信息表中工藝描述應(yīng)與工藝規(guī)程內(nèi)容一致，關(guān)鍵工藝需予以標注。 3）工藝信息表中生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批次的生產(chǎn)應(yīng)采用與商業(yè)生產(chǎn)一致的生產(chǎn)線和生產(chǎn)設(shè)備，批量應(yīng)在商業(yè)生產(chǎn)批量范圍內(nèi)。 4）以下文件列入生產(chǎn)工藝信息表附件： （1）原料藥關(guān)鍵起始物料的來源、制備工藝、質(zhì)量標準和分析方法； （2）原料藥關(guān)鍵中間體的質(zhì)量標準和分析方法； （3）原料藥放行質(zhì)量標準； （4）制劑關(guān)鍵中間體的質(zhì)量標準和分析方法； （5）制劑放行質(zhì)量標準。 附件：附件：1.化藥原料藥生產(chǎn)工藝信息表化藥原料藥生產(chǎn)工藝信息表 2.化藥制劑生產(chǎn)工藝信息表化藥制劑生產(chǎn)工藝信息表 3.生產(chǎn)工藝確認書生產(chǎn)工藝確認書 新

31、的注冊法規(guī)要求也同樣要求注冊生產(chǎn)樣品必須在今后商業(yè)化生產(chǎn)的大生產(chǎn)線上制備！已不會再有“10倍”之內(nèi)的問題！ 批準后如果要提高產(chǎn)量，不需要通過藥審中心，可以按照gmp的規(guī)范通過省局的核查核查和認即可！34核心技術(shù)要求：核心技術(shù)要求：注冊生產(chǎn)樣品的生產(chǎn)，必須注冊生產(chǎn)樣品的生產(chǎn)，必須達到商業(yè)化大生產(chǎn)水平！達到商業(yè)化大生產(chǎn)水平！對行業(yè)發(fā)展的影響力：對行業(yè)發(fā)展的影響力：是一次是一次“質(zhì)質(zhì)”的飛躍！的飛躍！“劣幣劣幣”必將會被逐出！必將會被逐出！對現(xiàn)行的研發(fā)體系將帶來巨大的沖擊和變革！對現(xiàn)行的研發(fā)體系將帶來巨大的沖擊和變革！ 該項資料的目的：該項資料的目的： 物料控制是影響藥品質(zhì)量的因素之一，告知監(jiān)管當局

32、在生產(chǎn)中如何控制。-是目前申請人未加以重視的主要大缺陷之一！ 技術(shù)要求：技術(shù)要求： 1. 按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟。35物料名稱質(zhì)量標準生產(chǎn)商使用步驟3.2.s.2.3 物料控制物料控制信息物料控制信息生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息 2. 提供以上物料的質(zhì)量控制信息，明確引用標準，或提供內(nèi)控標準（包括項目、檢測方法和限度），并提供必要的方法學驗證資料。 3. 應(yīng)根據(jù)從源頭開始全程控制藥品質(zhì)量的要求，選擇合適的起始原料，并應(yīng)符合ich q11及歐盟的相關(guān)技術(shù)要求。 對于關(guān)鍵的起始原料，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導原則、技術(shù)

33、要求提供其制備工藝資料。 ich q11關(guān)于起始原料的選擇依據(jù) 申請人應(yīng)當對起始原料的合理性進行論證 可包含以下信息: -分析方法檢測起始原料中雜質(zhì)的能力 -在后續(xù)工藝步驟中，雜質(zhì)及其衍生物的去向和清除 -每個起始原料的擬定質(zhì)量標準將如何有助于控制產(chǎn)品質(zhì)量 。3637 3.1 起始物料（工藝路線、步驟）的選擇：（1）責任者：明確原料藥生產(chǎn)企業(yè)是藥品質(zhì)量的第一責任人，應(yīng)預見與控制所有的質(zhì)量風險。（2）來源：廣泛、易得；不能是獨家、抗風險能力較低的小企業(yè)。 （3）對原料藥質(zhì)量的影響程度：注意起始原料工藝與結(jié)構(gòu)的復雜性、后續(xù)合成路線的長短與雜質(zhì)的清除能力等。結(jié)構(gòu)不能過于復雜，或已形成母核，僅需略加修

34、飾即得產(chǎn)品。 質(zhì)量難以控制！通常要有3步以上的實質(zhì)性反應(yīng)（不包括成鹽、精制工序）。 如采用此方式，或3步以內(nèi)的合成路線，需要供應(yīng)商提供詳細的合成工藝研究和質(zhì)量控制等資料。-即本應(yīng)由申請人提交的資料改由供應(yīng)商提供，主要原因之一是為了防止“惡意逃避監(jiān)管”。 含手性及多個手性中心的化合物，手性合成應(yīng)包括在注冊工藝中，如購買已含有手性中心的化合物作為起始原料，必須由供應(yīng)商提供詳細的工藝和雜質(zhì)的研究資料和質(zhì)量控制方法，并對多批（通常指至少10批）具有一定規(guī)模批量的物料進行檢測以確定其質(zhì)量的穩(wěn)定一致性。 （4）供應(yīng)商的資質(zhì)與良好的溝通合作-因制藥企業(yè)需求量較低，通常難以獲得供應(yīng)商的配合。 （5）供應(yīng)商應(yīng)有

35、完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系。 如工藝或過程控制有變化，應(yīng)及時告知原料藥生產(chǎn)廠以便及時進行必要的變更研究。38 3.2 起始原料的控制 （1）對起始原料供應(yīng)商進行嚴格的供應(yīng)商審計，以保證其確實有能力始終按照約定的工藝，良好的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系下生產(chǎn)出符合要求的起始原料。 盡管實際上難以實現(xiàn)，但已明確提出：應(yīng)制定供應(yīng)商審計計劃，并提供審計報告。 （2）根據(jù)起始原料的工藝，對其工藝雜質(zhì)(包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì))進行全面的分析，并對各雜質(zhì)的種類與含量是否會影響后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量進行詳細的研究。 （3）制定合理的質(zhì)量控制項目、方法和限度，并對相關(guān)的方法進行方法學驗證，說明內(nèi)控標準（尤其是雜質(zhì)限度

36、與含量）的制定依據(jù)。 常見主要問題： （1）起始物料和工藝路線的選擇不合理。 （2）因制藥企業(yè)屬于“精細化工”行業(yè)，相對于“大化工”行業(yè)處于劣勢，人家“不搭理你！”，難以獲得合成路線工藝、質(zhì)量標準等。39 -目前必須提供起始物料的合成信息，最起碼要提供合成路線圖，包括所使用的試劑、催化劑等關(guān)鍵物料。如未提供任何信息，則審評難以通過，只能換供應(yīng)商?。?）有起始物料的合成工藝信息，但未進行研究/或研究工作不到位。 -未對可能產(chǎn)生的雜質(zhì)進行分析和控制研究。 -存在/或有可能存在的雜質(zhì)的限度控制不是通過對雜質(zhì)的傳遞和清除進行研究后確定，而僅根據(jù)雜質(zhì)的大小進行控制。 關(guān)鍵點：起始物料中的雜質(zhì)限度不是根據(jù)

37、其大小，而是根據(jù)其是否會在工藝過程中傳遞/或轉(zhuǎn)化，以及被清除的情況來控制其限度。如某雜質(zhì)達到5%，但在工藝的某個過程中全部被清除，不會殘留；另一雜質(zhì)雖只有0.1%0.2%/或約0.5%等，但無法消除一致傳遞/或轉(zhuǎn)化成其它雜質(zhì)殘留到成品中難以去除，或隨精制次數(shù)與原料藥成比例的減少等等。后者才是要控制的對象！以下舉例說明。401、藥審中心對起始物料等的發(fā)補意見41aopb結(jié)構(gòu)式c o o n ac o o n anhnnhc o n honh2手性碳api結(jié)構(gòu)式422、供應(yīng)商提供的aopb合成工藝路線圖3、對起始物料aopb的分析及研究情況（1）1類金屬pd的殘留研究及控制策略 1）第一步反應(yīng)使用

38、了含1類金屬鈀的催化劑pd（oac）2。根據(jù)emea/chmp頒布的金屬催化劑或金屬試劑殘留量限度規(guī)定的指導文件，對用于靜脈注射給藥的培美曲塞二鈉原料，金屬pd的限度必須控制在1ppm。 2）建立了原子吸收分光光度法測定pd的方法及方法學驗證，對6批次aopb進行了檢測，其中有2批未檢出，另外4批均高于1ppm，其中2批達到20和24ppm，遠高于限度?？紤]在合成過程中金屬pd可能被除去，故又檢測了多批次中間體i以及粗品。 結(jié)果中間體中仍然有約5ppm，粗品中均未檢出。3）pd的控制策略： 改為在粗品的內(nèi)控標準中進行控制，限度為不得過1ppm。43不太符合選擇依據(jù)，主要是起始物料與成品的結(jié)構(gòu)已

39、很接近；所以需要對aopb進行詳細的研究和質(zhì)量控制，才能保證成品的質(zhì)量！44（ 2）aopb有關(guān)物質(zhì)分析及控制策略1）關(guān)注要點：工藝過程中有可能出現(xiàn)哪些雜質(zhì)；成品的bp標準中控制的4個已知雜質(zhì)是否是由起始物料中的雜質(zhì)引入；采取何種方法對雜質(zhì)進行檢測；需要控制哪些雜質(zhì)。2）bp標準中的雜質(zhì)來源分析：只有雜質(zhì)a很有可能是由aopb的雜質(zhì)引入，但未查詢到有該結(jié)構(gòu)化合物出售且難以合成，無法在aopb中直接通過外標定位該雜質(zhì)以檢測其是否存在；需要通過其它方式來研究確證。3）aopb有關(guān)物質(zhì)和純度檢測方法研究：供應(yīng)商提供的標準條件不能有效檢測出雜質(zhì)；經(jīng)重新摸索色譜條件并經(jīng)方法學驗證，可以檢出多個雜質(zhì)。45

40、aapi供應(yīng)商和重新摸索的純度檢測的hplc圖譜46供應(yīng)商色譜條件圖譜新建立的色譜條件圖譜前面均為空白溶劑峰空白溶劑也出峰，無法判斷 經(jīng)對aopb進行液質(zhì)聯(lián)用（hplc-ms）檢測，結(jié)果幾個雜質(zhì)的分子量與雜a相關(guān)結(jié)構(gòu)無關(guān)；且經(jīng)對中間體的質(zhì)量控制研究表明，未檢測到aopb中的雜質(zhì)或可能轉(zhuǎn)化成的新雜質(zhì)，即檢測出的雜質(zhì)未傳遞，對中間體的質(zhì)量沒有影響。4）aopb雜質(zhì)控制策略：因檢出的雜質(zhì)對后續(xù)的工藝過程沒有影響，因此：不需要進行特定雜質(zhì)控制，只控制單雜和總雜即可！47 培美曲賽中的手性碳是由 l-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽引入，因此需要控制物料中d構(gòu)型雜質(zhì)低于0.5%。 供應(yīng)商提供的合成路線如下：（1）研究

41、思路： 采用手性柱直接分離。結(jié)果能實現(xiàn)l-谷氨酸二乙酯與d-谷氨酸二乙酯的有效分離，但由于d-谷氨酸二乙酯紫外響應(yīng)低，檢測靈敏度達不到要求。方法不可行！（2）采用衍生化的方法，使l-谷氨酸二乙酯/d-谷氨酸二乙酯與手性衍生化試劑反應(yīng)后檢測，提高分離度和檢測靈敏度。達到了目的，但出現(xiàn)其它眾多問題！48（3）衍生化法問題及研究總結(jié)：1）衍生化過程是在ph為9.8的硼酸緩沖鹽中，在該ph條件下l/或d-谷氨酸二乙酯會水解產(chǎn)生l/或d-谷氨酸-1-乙酯以及l(fā)/或d-谷氨酸-5-乙酯，故在檢測圖譜中出現(xiàn)3個主要色譜峰，以l/d-谷氨酸二乙酯色譜峰為主，約占80%。以l-谷氨酸二乙酯為例，反應(yīng)式如下：49

42、經(jīng)采用外標衍生化對照，以及hplc-ms檢測各峰分子量，確證是上述3個化合物。（4）控制策略： 采用衍生化方法進行檢測，以d構(gòu)型出現(xiàn)的3個峰面積和與0.5%l構(gòu)型主成分自身對照出現(xiàn)的3個峰面積和計算。50還進行過多種方法的研究，但均不成功。方法有缺陷，是否會被審評所認可尚不知道！但已是目前能做到的最好方法。51生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息物料控制物料控制具體案例分析詳見3.2.s.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)部分的工藝路線選擇 1. 該項資料的目的該項資料的目的 -體現(xiàn)過程控制質(zhì)量的關(guān)鍵資料;為工藝研究與驗證中重點考察內(nèi)容。 2. 技術(shù)要求技術(shù)要求: 是在大量充分研究基礎(chǔ)上的總結(jié)，不是把關(guān)鍵步驟的研究資料放在此處

43、。 2.1 列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。 （1）不是所有步驟都是關(guān)鍵步驟！ （2）關(guān)鍵步驟是通過大量研究經(jīng)風險評估分析總結(jié)后確定。 注意：原料藥的質(zhì)量控制不是只研究原料藥的成品，而是過程中所有的物料、中間體等（研究的深入程度根據(jù)其重要性來確定），即是幾個到十幾、甚至是幾十個原料藥成品的工作量！523.2.s.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 2.2 列出已分離的中間體質(zhì)量控制標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學驗證資料。 （1）關(guān)鍵中間體的質(zhì)控標準要全面，提供詳細的分析方法研究資料、方法學驗證資料、質(zhì)量標準及標準制訂的依據(jù)。 -不要求達到原料

44、藥的質(zhì)量標準水平，一般采用面積歸一化的純度方法控制有關(guān)物質(zhì)和含量（注意線性范圍和檢測限）。 （2）不是只有關(guān)鍵中間體才需要進行質(zhì)量控制，所有可分離得到的中間體均要有質(zhì)控，但方法研究和標準控制水平上有明顯差異！ （3）不是所有反應(yīng)步驟均要分離得到中間體，必要時可以直接進行下步反應(yīng)，但必須通過充分的研究，說明不分離的依據(jù)、如何計算下步反應(yīng)的投料量以及反應(yīng)液的質(zhì)量如何控制。53生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息關(guān)鍵步驟和中間體控制關(guān)鍵步驟和中間體控制（1）反應(yīng)物料溴代異丁烷的質(zhì)量控制-物料中可能含有溴代乙烷、溴代丙烷和溴代正丁烷，會參與反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)并一直傳遞到成品中。經(jīng)氣相色譜法檢測，確證含有上述雜質(zhì)，以及其它含量更

45、高的雜質(zhì)；但經(jīng)氣質(zhì)聯(lián)用確證含量更高的雜質(zhì)為烷化物，不會參與反應(yīng)。-經(jīng)對多批次不同來源的溴代異丁烷進行檢測，結(jié)果基本不含溴代乙烷；溴代丙烷在0.1%以內(nèi)；但溴代正丁烷大多超過0.1%。5455溴代異丁烷（來源2）gc圖譜溴代異丁烷（來源1）gc圖譜56（2）物料檢測情況和控制策略-物料控制 1）不同來源的溴代異丁烷檢測結(jié)果：多批次中乙和丙烷均在0.1%以下或未檢出，而溴代正丁烷則大部分超過0.1%，只有來源2的部分批次在0.1%以下。 2）初始控制策略：將溴代異丁烷中的溴代乙和丙烷控制在0.1%以內(nèi)，則最終成品中不再將由其引入的相關(guān)雜質(zhì)作為特定雜質(zhì)控制；而將溴代正丁烷引入到成品中的雜質(zhì)在成品中作

46、為控制雜質(zhì)進行研究和控制。-即要合成得到相關(guān)的雜質(zhì)，研究該雜質(zhì)在反應(yīng)過程中的傳遞、清除情況，以及成品中的控制研究和限度制定。 3）反應(yīng)過程研究結(jié)果：溴代正丁烷與化合物5反應(yīng)，以及后續(xù)反應(yīng)形成的雜質(zhì)性質(zhì)與化合物6、7、8太接近，hplc分離困難。 4）控制策略調(diào)整：此控制策略不可行，改為在溴代異丁烷中將溴代正丁烷控制在0.1%以內(nèi)。確定通過建立內(nèi)控標準，尋找符合要求的供應(yīng)商來解決！5758中間體中間體起始物料api+各物料混合物 均采用api有關(guān)物質(zhì)的檢測條件檢測，結(jié)果起始物料出峰太快，中間體太慢，均不適合。 應(yīng)該對不同化合物根據(jù)其主峰和雜質(zhì)情況建立各自適宜的條件！但因檢測條件不同對雜質(zhì)的傳遞情

47、況研究會帶來困難。（3）雜質(zhì)控制方式解讀 1）起始物料控制：即將容易傳遞且不易清除一直殘留到成品中的雜質(zhì)，提前在物料中控制在0.1%以下，則可以將此雜質(zhì)/或繼續(xù)反應(yīng)形成的新雜質(zhì)作為未知單雜控制，無需再在中間體、粗品和成品中對其進行研究。 -如非布司他的起始物料 注：在起始物料和中間體的內(nèi)控標準中，不需要一定采用有法定來源的作為對照品，只要純度達到有關(guān)物質(zhì)檢查用的規(guī)定即可。結(jié)果：對多批次起始物料檢測，證明可以控制在0.1%以下。 控制策略成功！59 對羥基苯腈中很可能含有鄰位和間位的雜質(zhì)，且會一直反應(yīng)傳遞到成品中。因此購買到這2個雜質(zhì)的化學試劑作為對照品，在起始物料中對此2個雜質(zhì)進行定位研究，并

48、在物料標準中作為特定雜質(zhì)進行控制。 2）中間體控制非布司他如要在成品中考察是否會殘留所有的物料和中間體，則需要建立可以良好分離從2到成品所有化合物的hplc條件，因化合物2和3結(jié)構(gòu)與成品差異很大，一個條件檢測所有物質(zhì)會非常困難！而化合物3與2結(jié)構(gòu)相似，可以在中間體3中控制2及其雜質(zhì)，并考察其傳遞和清除情況。另4已形成基本母核，與成品性質(zhì)較為接近，同時性質(zhì)要比成品更接近2和3。也可以考慮建立在中間體4中控制2和3的方法。將其控制在0.1%以內(nèi)，則后續(xù)中間體和成品中只作為未知單雜控制即可！60中間體1羥基苯腈 結(jié)果：對從小試、中試到注冊批的多批次中間體3檢測，證明可以將起始物料2控制在0.1%以下

49、。且根據(jù)對反應(yīng)液后處理過程的監(jiān)控，證明起始物料可以在處理過程中被去除。 如不能控制在0.1%以下，則繼續(xù)在其它中間體的控制研究中摸索，考察是否能夠控制?？刂撇呗猿晒Γ?13）成品控制日本橙皮書文獻中本品含有已知雜質(zhì)a和c。-雜a是非布司他結(jié)構(gòu)中氰基在酸性或堿性條件下水解的產(chǎn)物。其合成工藝的最后一步是在堿性條件下水解脫保護基制備出粗品，此條件下形成的非布司他很有可能降解生成雜a。-雜c是非布司他加熱下脫羧的降解產(chǎn)物。-其它已知雜質(zhì)為物料和中間體以及副反應(yīng)等工藝雜質(zhì)。62 1、工藝工藝驗證的驗證的技術(shù)要求技術(shù)要求1.1 第第 1、2和和3類的原料藥類的原料藥 對無菌原料藥應(yīng)提供工藝驗證資料，包括工

50、藝驗證方案和驗證報告。對于其他原料藥可僅提供工藝驗證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證的承諾書。1.2 第第1、2和和3類的制劑類的制劑 對無菌制劑和采用特殊工藝的制劑提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告，工藝必須在預定的參數(shù)范圍內(nèi)進行。工藝驗證內(nèi)容包括：批號；批量；設(shè)備的選擇和評估；工藝條件/工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍；分析方法；抽樣方法及計劃；工藝步驟的評估；可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍等。研究中可采取挑戰(zhàn)試驗（參數(shù)接近可接受限度）驗證工藝的可行性。633.2.s.2.5 工藝驗證和評價工藝驗證和評價 其余制劑可提交上述資料，也可

51、在申報時僅提供工藝驗證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證的承諾書。1.3 第第4類的原料藥類的原料藥 對無菌原料藥應(yīng)提供無菌工藝步驟的規(guī)范的工藝驗證報告（編號：-，版本號：-），該驗證應(yīng)在本品的實際生產(chǎn)線進行。 對于無菌原料藥的非無菌工藝步驟和其他原料藥可僅提供工藝驗證方案（編號：-，版本號：-），但應(yīng)同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證的承諾書。 所有原料藥均應(yīng)提供空白的批生產(chǎn)記錄樣稿。該樣稿應(yīng)是針對本品的實際生產(chǎn)線按照申報的工藝進行的操作規(guī)程，應(yīng)與今后正常生產(chǎn)本品的sop保持一致。 641.4 第第4類的制劑類的制劑 提供無菌工藝步驟的工藝驗證報告（編號

52、：-，版本號：-），工藝必須在預定的參數(shù)范圍內(nèi)進行。工藝驗證內(nèi)容包括：批號；批量；設(shè)備的選擇和評估；工藝條件/工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍；分析方法；抽樣方法及計劃；工藝步驟的評估；可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍、關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的確認等。 對于非無菌工藝步驟，可提交工藝驗證報告（編號：-，版本號：-），也可僅提供工藝驗證方案（編號：-，版本號：-）和上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證的承諾書。 所有制劑均應(yīng)提供空白的批生產(chǎn)記錄樣稿。該樣稿應(yīng)是針對本品的實際生產(chǎn)線按照申報的工藝進行的操作規(guī)程，應(yīng)與今后正常生產(chǎn)本品的sop保持一致。65 2、工藝驗證定義及該項資料的目的、工藝

53、驗證定義及該項資料的目的 定義：是特指商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模的驗證，其它一概只是屬于工藝研究的范疇！ 目的：證明工藝的大生產(chǎn)可行性！ 3、ctd資料技術(shù)要求的混亂性資料技術(shù)要求的混亂性 （1）第1、2、3類，以及4類的原料藥與制劑不一樣； （2）第1、2、3類和4類也不一樣。 （3）同樣是注冊生產(chǎn)的資料，工藝驗證的技術(shù)要求應(yīng)該是同樣的，不應(yīng)該與原料藥還是制劑，新藥還是仿制藥有差別！ -實質(zhì)上與原先的ctd資料的要求無差異；但絕大部分人員沒有理解工藝驗證的含義！ -是管理部門的各部門之間未溝通協(xié)商一致的產(chǎn)物；且起草人員自身認識上也存在的差異！66 4、對工藝驗證的“曲解”（1）是與長期以來對批量的“曲

54、解”相關(guān)聯(lián)的。總是想方設(shè)法以盡可能低的、中試規(guī)模的樣品制備，代替要求的在正式生產(chǎn)線制備注冊批樣品?。?）把生產(chǎn)注冊批樣品與工藝驗證劃等號！3批注冊生產(chǎn)樣品必須按照gmp規(guī)范進行，可以同時開展工藝驗證；但并不一定必須要進行工藝驗證；工藝驗證的3批樣品不一定必須是注冊生產(chǎn)用的批次！（3）生產(chǎn)工藝參數(shù)的范圍摸索通常是在“中試”期間進行，很少在大生產(chǎn)線開展此項工作。（4）在生產(chǎn)線上制備注冊生產(chǎn)批樣品有可能是以最低量生產(chǎn)，與最終的商業(yè)化大生產(chǎn)仍然不完全一致。因此并沒有進行“真正的工藝驗證”，故可以不提交工藝驗證資料，但必需要提交今后大生產(chǎn)用的“空白批生產(chǎn)記錄”！67 5、 空白批生產(chǎn)記錄樣稿 -注冊申報

55、前整個工藝研究工作的成果體現(xiàn) -動態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查和上市后商業(yè)化生產(chǎn)的依據(jù) 重要提示！重要提示！ 通過提交驗證方案和空白批生產(chǎn)記錄，來說明通過所有提交的ctd資料研究內(nèi)容，證明最終可以達到在本申報的ctd資料中并沒有進行過的-“未來的商業(yè)化大生產(chǎn)”的能力！ 即未來的商業(yè)化大生產(chǎn)必須按照提交的驗證方案和空白批記錄的內(nèi)容去做！ 此點未被絕大多數(shù)人理解。請切記這是最重要的資料！ 68-以前基本是把中試生產(chǎn)規(guī)模的注冊生產(chǎn)樣品當成工藝驗證批次；新注冊法規(guī)要求在今后大生產(chǎn)線上制備，推測大部分企業(yè)會以最低量制備注冊，仍然不是商業(yè)化大生產(chǎn)的正常批量！因此還不是工藝驗證！需要補充修改？69 工藝評價的基本要素工藝

56、評價的基本要素 要證明申報工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性，至少應(yīng)進行以下研究并在此部分資料中提供相應(yīng)的總結(jié)資料（不是研究資料?。?建議在此至少提供相關(guān)的綜述資料與試驗數(shù)據(jù)的匯總表。 （1）實驗室小試階段研究 應(yīng)對各步反應(yīng)進行系統(tǒng)而深入的研究，確定： -哪些因素會影響反應(yīng)收率與產(chǎn)物純度。 -各影響因素的控制策略(起始原料、中間體質(zhì)量的控制，各物料的投料量與配比，需控制的反應(yīng)參數(shù)及其范圍，粗品的收率范圍與純度，分離純化的方式與控制指標等)。 -對產(chǎn)品質(zhì)量影響巨大的關(guān)鍵工藝與工藝參數(shù)。 上述信息對于評價申報工藝的合理性是必不可少的，可根據(jù)信息量的大小，酌情在“3.2.s.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)”部分提

57、供相關(guān)資料。 70 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息工藝驗證和評價工藝驗證和評價 （2）中試工藝階段研究 -根據(jù)小試工藝規(guī)模與擬定的大生產(chǎn)工藝規(guī)模（制劑規(guī)格、臨床需求量、生產(chǎn)設(shè)備能力等）之間的差距，進行必要的逐級中試放大研究。至少最大規(guī)模中試研究所用的物料、工藝、流程及主要設(shè)備的操作原埋等均應(yīng)與大生產(chǎn)一致，且最大批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一以上。 -此時應(yīng)結(jié)合對工藝的了解，重點對關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及放大可能存在問題的步驟等進行研究，確定適合商業(yè)化生產(chǎn)的工藝，并制訂注冊批樣品的生產(chǎn)批記錄與驗證方案。 -采用生產(chǎn)工藝和參數(shù)，或至少關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)與注冊批基本一致的中試樣品及其各步中間體，進行質(zhì)量研

58、究的全部方法學驗證，完成質(zhì)量標準的建立；并對產(chǎn)品進行初步的穩(wěn)定性加速試驗和長期試驗，為注冊申報的樣品制備提供依據(jù)。 常見問題：沒有或批次極少的中試研究，很多從實驗室水平直接上到注冊臨床/生產(chǎn)批；且注冊臨床/生產(chǎn)批次的批量過低，遠達不到可以實現(xiàn)商業(yè)化大生產(chǎn)的水平。71 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息工藝驗證和評價工藝驗證和評價 （3）注冊批樣品的制備和“驗證”-目前問題最多、最大之處 -根據(jù)中試研究結(jié)果按照gmp的規(guī)范由生產(chǎn)部門制定出注冊批樣品制備的“第一個版本”的生產(chǎn)工藝操作規(guī)程，以及由質(zhì)量部門制定出起始物料、中間體、粗品、成品、反應(yīng)過程監(jiān)控等的質(zhì)量標準和“第一個版本”的操作規(guī)程。即在注冊批生產(chǎn)前應(yīng)完成所有

59、的標準和sop，而不是在生產(chǎn)之后申報前完成！ 體現(xiàn)新藥注冊的gmp化，是實現(xiàn)商業(yè)化大生產(chǎn)的保證！ -根據(jù)中試研究的結(jié)果和商業(yè)化大生產(chǎn)的批量規(guī)模，制定出注冊批樣品的生產(chǎn)批量，制備工藝過程和“驗證方案”。 -工藝驗證是指按照研究確定的工藝操作規(guī)程和參數(shù)、連續(xù)不工藝驗證是指按照研究確定的工藝操作規(guī)程和參數(shù)、連續(xù)不變的變的制備3批以上樣品！生產(chǎn)過程中的任何改變均不能算作工藝驗證批次，只能屬于工藝研究范疇，需要重新驗證。72 如：某步反應(yīng)，第一批反應(yīng)時間在2、2.5、3小時取樣監(jiān)控反應(yīng)程度，結(jié)果2.5小時完成，工藝參數(shù)定位2.5小時；接著連續(xù)2批按照反應(yīng)2.5小時進行。則第一批不能算工藝驗證批次，這個時

60、間應(yīng)該在之前已通過工藝參數(shù)研究確定！如果反應(yīng)時間會隨批量變化，則應(yīng)該是通過對反應(yīng)的監(jiān)控來控制！ （4）工藝驗證-是指商業(yè)化大生產(chǎn)規(guī)模的驗證 按照工藝驗證方案在今后商業(yè)化大生產(chǎn)的實際生產(chǎn)線上進行的工藝驗證，進一步確認申報工藝的大生產(chǎn)可行性。-大部分未做到73 -只有當申報資料能夠證明所提供的制備工藝理論上符合科學原理，各步工藝均有充足的試驗數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)有的研究規(guī)模、物料控制、操作流程及主要設(shè)備均己基本與大生產(chǎn)一致，批數(shù)與各批產(chǎn)品的質(zhì)量均能反映出工藝具備一定的重現(xiàn)性，則基本能證明該申報工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性。 -存在的主要問題：存在的主要問題： （1）從實驗室研究規(guī)模直接跳躍到注冊批，無與生