第四章藥物致癌作用

1、第四章 藥物致癌作用腫瘤：指機(jī)體在各種因素長期作用下，所出現(xiàn)的喪 失原有功能，而無限增殖的細(xì)胞；醫(yī)學(xué)上癌：指對機(jī)體破壞性大的惡性腫瘤。人類癌癥相關(guān)的環(huán)境因素 WHO指出，8090的人類癌癥和環(huán)境因素有關(guān)，其中主要是化學(xué)因素，約占90以上。人類癌癥相關(guān)的環(huán)境因素l 常見的職業(yè)病惡性腫瘤，如：（1）石棉：肺癌、間皮瘤；（2）聯(lián)苯胺（一級致癌物，染料合成中間體）：膀胱癌；（3）苯：白血??；（4）砷：肺癌、皮膚癌人類癌癥相關(guān)的因素l 環(huán)境因素（最主要）；l 不良生活習(xí)慣（如：吸煙與乙肝病毒感染，食用發(fā)霉食物）；l 遺傳易感性；l 以上稱為與人類癌癥相關(guān)的三大因素。l FDA列出2400種可能對動物致癌

2、的物質(zhì)；l 已知能在動物身上誘發(fā)腫瘤的化學(xué)藥物達(dá)150多種。目前公認(rèn)八種對人類具有致癌性藥物（1）環(huán)磷酰胺（目前廣泛應(yīng)用抗癌藥物）；（2）氯霉素（可誘發(fā)白血?。?；（3）美法侖（又稱¡°馬法蘭¡±） （可用于治療多種腫瘤）；（4）非那西丁(誘發(fā)腎癌)；目前公認(rèn)八種對人類具有致癌性藥物（5）苯妥英（抗癲癇藥；孕婦服用，嬰兒易患神經(jīng)母細(xì)胞瘤）；（6）乙烯雌酚（曾用于防止流產(chǎn)，易導(dǎo)致子代女孩青春期患陰道腺癌）；（7）氯甲基酮（抑菌劑）；（8）萘氮芥（抗腫瘤料藥）。l 某些藥物（特別是化學(xué)藥物），在治療疾病的同時(shí)，也可誘發(fā)腫瘤，產(chǎn)生致癌作用。l 藥物致癌性評價(jià)，已

3、成為創(chuàng)新藥物臨床前安全性評價(jià)必不可少的內(nèi)容。第一節(jié) 化學(xué)致癌物的分類 化學(xué)致癌物（chemical carcinogen）:是指環(huán)境中具有誘發(fā)機(jī)體形成腫瘤作用的化學(xué)物質(zhì)。根據(jù)證據(jù)強(qiáng)度，化學(xué)致癌物可分為三大類：l 類：確證人類致癌物，指在人類流行病學(xué)及動物致癌實(shí)驗(yàn)均有充分證據(jù)的致癌物，具有明確的量效關(guān)系； l 類：動物致癌物，有充分動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，但人類流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果仍證據(jù)不充分的致癌物； l 類：可疑致癌物，動物實(shí)驗(yàn)及流行病學(xué)調(diào)查有一定結(jié)果，但均未能確切證實(shí)其有致癌性的物質(zhì)； 根據(jù)致癌物危害強(qiáng)度分類可分為多個(gè)級別，常見一級致癌物如下：l 黃曲霉素：來自爛花生、玉米、大米等；l 亞硝酸鈉：來

4、自工業(yè)鹽、腌菜等；l 二惡英：來自焦油、瀝青、塑料燃燒等；l 尼古?。簛碜詿煵?；l 苯并芘：來自廢氣、燒烤食物等；根據(jù)作用方式不同，將化學(xué)致癌物分為3大類：l （1）直接致癌物l （2）間接致癌物l （3）促癌物第一類：直接致癌物1、直接致癌物（direct carcinogen）:指進(jìn)入機(jī)體后不需經(jīng)代謝活化，直接與細(xì)胞生物大分子作用而誘發(fā)細(xì)胞癌變的化學(xué)物質(zhì)。如大部分烷化劑和某些金屬致癌物（鉻、鎳、砷 等）等。 總的特點(diǎn)：均為親電子反應(yīng)物，易與電子密度高的細(xì)胞大分子發(fā)生反應(yīng)。直接致癌物 三氧化二砷l 俗稱砒霜 ，是經(jīng)某些特定的礦物處理過程所產(chǎn)生的副產(chǎn)品，屬高毒性砷化合物；l 能直接破壞人體某些

5、細(xì)胞呼吸酶, 導(dǎo)致代謝失常，慢性誘發(fā)腫瘤等疾病或產(chǎn)生急性中毒。l 香港大學(xué)研制治療白血病的處方藥物口服砒霜，使患者體內(nèi)畸形蛋白質(zhì)產(chǎn)生自我消滅的能力，從而使白血球的生長恢復(fù)正常。l 無臭無味，易誤服。烷化劑l 烷化劑：臨床上較常用的一類抗腫瘤藥物，在體內(nèi)能形成碳正離子或其他具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與細(xì)胞中的生物大分子中含有豐富電子的基團(tuán)發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，抗腫瘤活性強(qiáng)。 常見的烷化劑烷化劑l 烷化劑：因?qū)?xì)胞有直接毒性作用，可導(dǎo)致細(xì)胞死亡，故被稱為¡°細(xì)胞毒類藥物¡±。其生物效應(yīng)與放射線照射作用相似

6、，又稱為¡°擬放射線藥物¡±；l 有較嚴(yán)重的毒副作用，臨床上多采用合并用藥。l 烷化劑既是抗癌藥，又會誘發(fā)¡°繼發(fā)性腫瘤¡±。烷化劑鹽酸氮芥l 鹽酸氮芥：屬于氮芥類烷化劑，第一種臨床治療腫瘤的化療藥物。l 1942年氮芥用于臨床治療淋巴癌以來，烷化劑的基礎(chǔ)研究及應(yīng)用迅速發(fā)展，成為腫瘤化學(xué)治療藥物中重要的一類藥物。烷化劑鹽酸氮芥的發(fā)展史l 氮芥的研究始于硫芥，1859年Guthrie合成硫芥（芥子氣，代號H）l 1917年第一次世界大戰(zhàn)，德國將H用為戰(zhàn)爭毒氣l 1929年Berenblum第一次發(fā)現(xiàn)芥子氣可抑制煤焦油

7、誘發(fā)的小鼠腫瘤的生長l 1931年Adair及Bagg試用于乳腺癌患者，但因毒性大而放棄l Ward合成一系列含氮的硫芥類似物氮芥l 1942年起，美英等國科學(xué)家系統(tǒng)研究氮芥類化合物的藥理，并嘗試用于臨床病人。烷化劑順鉑l 順鉑（DDP）：中心以二價(jià)鉑同兩個(gè)氯原子和兩個(gè)氨分子結(jié)合的重金屬絡(luò)合物。常用化療藥之一，抗癌譜廣、療效確切，但副作用大。l 作用靶點(diǎn)為DNA，形成DDPDNA復(fù)合物，干擾DNA復(fù)制。屬細(xì)胞周期非特異性藥物，具有細(xì)胞毒性。2、間接致癌物：指進(jìn)入機(jī)體后需經(jīng)細(xì)胞內(nèi)微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)等代謝活化后才具有致癌性的化學(xué)物質(zhì)。如黃曲霉毒素、環(huán)孢素、硝基雜烷類等； 大部分致癌物屬于間接

8、致癌物。間接致癌物l 前致癌物或原致癌物: 未經(jīng)代謝活化的間接致癌物;l 近致癌物:在體內(nèi)代謝生成的化學(xué)性質(zhì)活潑，但壽命短暫的中間產(chǎn)物，又稱“半致癌物”;l 終致癌物:近致癌物進(jìn)一步代謝活化，轉(zhuǎn)變?yōu)閹д姾傻摹⒛芘cDNA等生物大分子發(fā)生反應(yīng)的親電子物質(zhì)。 間接致癌物l 據(jù)來源不同分為天然和人工合成：（1）天然：如：黃曲霉毒素、環(huán)孢素A等；（2）人工合成：如：多環(huán)或雜環(huán)芳烴（如：苯并(a)芘 ），單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)芳香胺類，喹啉類，硝基呋喃類，硝基雜環(huán)類等。天然間接致癌物黃曲霉毒素l 黃曲霉毒素：是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)類似化合物，均為二氫呋喃香豆素的衍生物，最強(qiáng)致癌物之一。l 黃曲霉毒素B1(AFB1)，

9、具有親肝性，在細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)催化下，代謝為環(huán)氧AFB1(AFBO)，AFBO具有基因毒性和致癌性。天然間接致癌物環(huán)孢素Al 是由11個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀多肽，土壤中一種真菌的活性代謝物；l 屬于強(qiáng)效免疫抑制劑，臨床上主要用于肝、腎以及心臟移植的抗排異反應(yīng)；l 如：腎移植患者使用后，易產(chǎn)生淋巴癌等。因其在體內(nèi)的活化，抑制人體防御機(jī)制，使腫瘤細(xì)胞無限制生長，產(chǎn)生惡性腫瘤。人工合成間接致癌物苯并(a)芘 l 一種五環(huán)多環(huán)芳香烴類，其在體內(nèi)的代謝物二羥環(huán)氧苯并芘，可致癌；l 黃曲霉菌、苯并芘、亞硝酸鹽是世界公認(rèn)的三大致癌物；l 苯并(a)芘廣泛存在于煤焦油（如：汽車廢氣、香煙煙氣等）以及燒烤食品

10、中。 人工合成間接致癌物亞硝酸鹽l 主要指亞硝酸鈉，外觀及滋味都與食鹽相似，劇毒物質(zhì)；l 在胃酸等環(huán)境下，亞硝酸鹽與食物中的仲胺、叔胺和酰胺等反應(yīng)生成強(qiáng)致癌物N一亞硝胺。l 食品中常違規(guī)用作防腐劑及增色劑（與肉肌紅蛋白反應(yīng)生成玫瑰色亞硝基肌紅蛋白），腌制類食品中含量高。第三類：促癌物 促癌物: 指此類物質(zhì)本身并無致癌性，但它可與致癌物協(xié)同作用，誘發(fā)突變細(xì)胞克隆擴(kuò)增，促進(jìn)癌的發(fā)生，或在致癌物作用之后，反復(fù)作用于細(xì)胞，加速癌細(xì)胞發(fā)展成為癌瘤。 如：佛波酯、巴豆油、煤焦油中的酚類、激素、鹵代烴等。促癌物佛波酯l 佛波酯從青霉菌培養(yǎng)液中提制，是第一種能夠治療人類疾病的抗生素。高效腫瘤促進(jìn)劑，可以促進(jìn)皮

11、膚瘤的形成；l 目前廣泛用于體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，是蛋白激酶C（PKC）激活劑。佛波酯在人體很難被代謝，因此此激活作用呈持續(xù)性，最終導(dǎo)致細(xì)胞癌變。l 使用時(shí)，必須做好防護(hù)。促癌物巴豆油l 巴豆是劇毒瀉下藥，主要毒性在油，巴豆油含巴豆醇二酯（屬“佛波酯”類雙環(huán)酯）；l 以帶EB病毒（一種人類皰疹病毒）的細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)對象，發(fā)現(xiàn)巴豆油具有很強(qiáng)誘導(dǎo)EB病毒變“活躍”能力，EB病毒大量復(fù)制，細(xì)胞內(nèi)部控制分化增殖的信號通路產(chǎn)生異常，發(fā)生癌變。 促癌物激素l 己烯雌酚：雌激素藥物，上世紀(jì)七八十年代廣泛運(yùn)用于口服避孕及防止流產(chǎn)。孕婦服用保胎，其子代女嬰到青春期易患陰道腺癌。l 己烯雌酚是一種環(huán)境激素，與雌激素受體結(jié)合后會

12、干擾人的內(nèi)分泌，誘發(fā)生殖器病變與腫瘤。 二、針對是否直接作用于遺傳物質(zhì)，又可分為“遺傳毒性致癌物和非遺傳毒性致癌物”1、遺傳毒性致癌物(genotoxic carcinogen):大多數(shù)化學(xué)致癌物進(jìn)入細(xì)胞后與DNA共價(jià)結(jié)合，引起基因突變或染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)目的改變，最終導(dǎo)致癌變。 因其作用靶部位是機(jī)體的遺傳物質(zhì)，故稱為¡°遺傳毒性致癌物¡±。2、非遺傳毒性致癌物：少數(shù)化學(xué)致癌物對遺傳物質(zhì)沒有影響，其致癌作用機(jī)制主要為改變相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄與翻譯，促進(jìn)細(xì)胞的過度增殖。 因其并不直接作用于遺傳物質(zhì)，故稱為¡°非遺傳毒性致癌物¡±

13、;，或稱為¡°表觀遺傳性致癌物¡±。非遺傳毒性致癌物可分為六類l （1）促癌劑l （2）細(xì)胞毒物l （3）激素及內(nèi)分泌干擾劑l （4）免疫抑制劑l （5）特殊固態(tài)物質(zhì)l （6）過氧化物酶體增生劑非遺傳毒性致癌物（1）促癌劑l 促癌劑（tumor promotor）：具有促癌作用的物質(zhì)，通過促進(jìn)突變細(xì)胞的克隆擴(kuò)增而發(fā)揮致癌作用。l 如：佛波酯（小鼠皮膚癌誘發(fā)試驗(yàn)催癌劑）；苯巴比妥（對大鼠肝突變細(xì)胞有促癌作用）；色氨酸和糖精對膀胱癌有促癌作用。促癌劑苯巴比妥l 具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥作用；l 微粒體混合功能氧化酶（MFO），主要存在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，特異性低，

14、可催化幾乎所有外源化合物的氧化反應(yīng)；l 小鼠經(jīng)苯巴比妥給藥后肝MFO系被誘導(dǎo)，再給以致癌物質(zhì)（如：溴苯），溴苯氧化增強(qiáng)，其形成的溴苯環(huán)氧化物（強(qiáng)肝毒性物）增多，易引起肝癌。 促癌劑色氨酸l 人體不能合成的必需氨基酸，須從食物中吸取。高蛋白含量食物中含量豐富；l 色氨酸被轉(zhuǎn)化成5-羥色氨酸（5-HTP），其后被轉(zhuǎn)化成神經(jīng)遞質(zhì)¡°血清素¡±，存在通過增加腦中血清素的水平改善抑郁癥狀的可能；l 色氨酸的異常代謝，可產(chǎn)生一些代謝產(chǎn)物（如3-羥-2-氨基苯乙酮等），經(jīng)排泄至膀胱后，可誘發(fā)膀胱癌。 促癌劑糖精l 人工合成甜味劑，從煤焦油里提煉出來的甲苯，經(jīng)過碘化、氯

15、化、氧化等反應(yīng)合成，叫¡°鄰磺酰苯酰亞胺¡±；l 比蔗糖甜500倍，但無任何營養(yǎng)價(jià)值；不是食品，僅為食品添加劑；l 大鼠大量攝取糖精后，引起血小板減少而造成急性大出血、多臟器損害等， 引發(fā)膀胱癌。非遺傳毒性致癌物(2)-細(xì)胞毒物l 細(xì)胞毒物:能導(dǎo)致細(xì)胞死亡的物質(zhì)，可引起代償性增生，通過增加細(xì)胞對內(nèi)源性致癌物的敏感性而發(fā)揮致癌作用。如：氮川三乙酸。細(xì)胞毒物-氮川三乙酸l 氮川三乙酸（NTA） ：白色粉末，金屬絡(luò)合劑，廣泛用于紡織印染、制皂工業(yè)和電鍍行業(yè)。l 氮川三乙酸可致大鼠腎癌和膀胱癌，其將血液中的鋅帶入腎小管超濾液，并被腎小管上皮重吸收。鋅對細(xì)胞具有毒

16、性，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，引起增生和腎腫瘤。在尿液中NTA還與鈣絡(luò)合，使鈣由腎盂和膀胱的移行上皮滲出，刺激細(xì)胞增殖，形成腫瘤。 非遺傳毒性致癌物(3)-激素及內(nèi)分泌干擾劑l 激素及內(nèi)分泌干擾劑：雌性激素和干擾內(nèi)分泌器官功能的物質(zhì)可引起動物腫瘤或使腫瘤形成增多。如：己烯雌酚、3氨基三唑等。l 3氨基三唑：白色粉末，又稱¡°殺草強(qiáng)¡±，化學(xué)除草劑。其可通過影響甲狀腺球蛋白基因（tg）、促甲狀腺激素受體基因（tshr） 等，干擾甲狀腺素合成 ，誘發(fā)甲狀腺癌。 非遺傳毒性致癌物(4)-免疫抑制劑l 免疫抑制劑：對機(jī)體免疫反應(yīng)具有抑制作用的藥物，能抑制與免疫反應(yīng)有關(guān)細(xì)胞（

17、T細(xì)胞和B細(xì)胞等巨噬細(xì)胞）的增殖和功能，降低抗體免疫反應(yīng)。 主要用于器官移植抗排斥反應(yīng)和自身免疫病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、自身免疫性溶血貧血等。非遺傳毒性致癌物(4)-免疫抑制劑l 免疫血清：稱抗血清，含有抗體的血清制劑。包括抗菌血清、抗病毒血清（如：抗狂犬病毒血清）等。非遺傳毒性致癌物(4)-免疫抑制劑l 免疫抑制劑或免疫血清，由于抑制或影響免疫系統(tǒng)，會增強(qiáng)病毒誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化等多方面作用，而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，常引起人體發(fā)生白血病或淋巴瘤。如：硫唑嘌呤、6巰基嘌呤、環(huán)孢素等。免疫抑制劑6巰基嘌呤l 6巰基嘌呤¡°6-(Methylthio)purine”：抗腫瘤藥，治療急

18、性白血病效果較好。其化學(xué)結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤相似，通過競爭性抑制次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，抑制核酸的生物合成，防止細(xì)胞的增生；l 但會產(chǎn)生骨髓抑制，誘發(fā)繼發(fā)性腫瘤。 免疫抑制劑硫唑嘌呤l 硫唑嘌呤：是6-巰基嘌呤的咪唑衍生物，為具有免疫抑制作用的抗代謝劑。主要抑制T-淋巴細(xì)胞而影響免疫，所以可抑制遲發(fā)過敏反應(yīng)及器官移植的排斥反應(yīng)。l 在體內(nèi)幾乎全部轉(zhuǎn)變成6巰基嘌呤而起作用。由于其轉(zhuǎn)變過程較慢，因而發(fā)揮作用緩慢，療效需于治療數(shù)周或數(shù)月后才出現(xiàn)。 l 產(chǎn)生骨髓抑制，出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥。 非遺傳毒性致癌物(5)-特殊固態(tài)物質(zhì)l 特殊固態(tài)物質(zhì)：某些特殊固態(tài)物質(zhì)長期接觸機(jī)體，可誘發(fā)接觸部位發(fā)生腫瘤。l 如

19、：動物皮下包埋塑料，較長時(shí)間后可導(dǎo)致肉瘤形成；石棉在人體胸膜表面可引起胸膜間皮瘤；石棉和鈾礦或赤鐵礦粉塵，可增加吸煙者患肺癌機(jī)率。特殊固態(tài)物質(zhì)石棉l 石棉：具有可紡性的硅酸鹽類礦物產(chǎn)品，由纖維束組成，是重要的防火、絕緣和保溫材料。但由于其危害，西歐大部分國家選擇全面禁用。l 危害來自于其粉塵，細(xì)小纖維粉塵被吸入人體內(nèi)，附著并沉積在胸肺部，造成胸肺部疾病甚至腫瘤；潛伏期可以很長，可達(dá)1040年。 非遺傳毒性致癌物(6)-過氧化物酶體增生劑l 能使嚙齒類動物肝臟中的過氧化物酶體增生的各種物質(zhì)，均可誘發(fā)肝臟腫瘤，其機(jī)制可能與其引起細(xì)胞內(nèi)氧自由基生成增多等有關(guān)。l 如：降血脂藥氯貝丁酯、增塑劑二2乙基

20、己基苯二甲酸酯、有機(jī)溶劑1，1，2三氯乙烯等。過氧化物酶體增生劑氯貝丁酯l 臨床應(yīng)用較早的一種降脂藥（又稱¡°安妥明¡±），因副作用較大，現(xiàn)已很少使用；l 能使動物肝臟中過氧化物酶體增生，引起細(xì)胞內(nèi)氧自由基生成增多，進(jìn)一步引起DNA的氧化損傷，導(dǎo)致肝細(xì)胞的破壞，誘發(fā)肝癌。過氧化物酶體增生劑 增塑劑二2乙基己基苯二甲酸酯l 又稱為¡°鄰苯二甲酸二酯¡±，一種粘稠油狀液體，使用最廣泛的增塑劑；l 存在于食品包裝、玩具，甚至醫(yī)療用輸血袋、藥品中用作生產(chǎn)腸溶衣的非活性成分等；l 對孕婦及兒童影響最大，歐盟限制在兒童玩具中使

21、用；l 過氧化物酶體增生劑， 可誘發(fā)動物肝癌。非遺傳毒性致癌物分類小結(jié)（1）促癌劑（tumor promotor）：具有促癌作用的物質(zhì)，通過促進(jìn)突變細(xì)胞的克隆擴(kuò)增而發(fā)揮致癌作用。如：佛波酯（皮膚癌）；苯巴比妥（肝癌）；色氨酸和糖精（膀胱癌）。（2）細(xì)胞毒物: 能導(dǎo)致細(xì)胞死亡的物質(zhì)，可引起代償性增生，通過增加細(xì)胞對內(nèi)源性致癌物的敏感性而發(fā)揮致癌作用。如：氮川三乙酸（腎腫瘤）。非遺傳毒性致癌物分類小結(jié)（3）激素及內(nèi)分泌干擾劑：雌性激素和干擾內(nèi)分泌器官功能的物質(zhì)可引起動物腫瘤或使腫瘤形成增多。如：己烯雌酚（子代女性陰道腺癌）；3氨基三唑（甲狀腺癌）。（4）免疫抑制劑：是通過增強(qiáng)病毒誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化等

22、多方面作用而影響腫瘤的發(fā)生，常引起人和動物發(fā)生白血病或淋巴瘤。如：硫唑嘌呤、6巰基嘌呤、環(huán)孢素等。非遺傳毒性致癌物分類小結(jié)（5）特殊固態(tài)物質(zhì)：某些特殊固態(tài)物質(zhì)長期接觸機(jī)體，可誘發(fā)接觸部位發(fā)生腫瘤。如：石棉（胸膜間皮瘤、肺癌）。（6）過氧化物酶體增生劑：能使嚙齒類動物肝臟中的過氧化物酶體增生的各種物質(zhì)，均可誘發(fā)肝臟腫瘤，其機(jī)制可能與其引起細(xì)胞內(nèi)氧自由基生成增多等有關(guān)。如：降血脂藥氯貝丁酯、增塑劑二2乙基己基苯二甲酸酯。第二節(jié) 藥物致癌作用1、解熱鎮(zhèn)痛藥：吲哚美辛、保泰松（白血病）、非那西?。ò螂装?、 阿司匹林（膀胱癌）等。2、激素：甲睪酮、美雄酮、庚酸睪酮（肝癌）；同化激素（如：苯丙酸諾龍、司

23、坦唑醇-肝癌）；枸櫞酸氯米芬（卵巢癌）；黃體酮（宮頸癌）；絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女使用雌激素，易患子宮內(nèi)膜癌；己烯雌酚（子代女性陰道癌）；第二節(jié) 藥物致癌作用3、抗腫瘤藥：甲氨蝶呤（腎癌和乳腺癌）、環(huán)磷酰胺（膀胱癌、惡性淋巴瘤、急性白血?。?、氟尿嘧啶、氮芥、苯丁酸氮芥、阿霉素等。4、免疫抑制藥：硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、5-氟尿 嘧啶、阿糖胞苷、環(huán)孢素、抗淋巴細(xì)胞球蛋白、腎上腺皮質(zhì)激素等?？砂l(fā)生白血病、惡性淋巴瘤、宮頸癌、鱗癌等。第二節(jié) 藥物致癌作用5、其他藥物：苯妥英（孕期服用，新生兒患神經(jīng)纖維母細(xì)胞瘤）；氯霉素（可引起再生障礙性貧血，甚至白血病）；液狀石蠟（胃腸腫瘤）；利血平（乳腺癌）；異煙肼（可

24、促使尋常性狼瘡向癌癥發(fā)展，此類患者禁用）；右旋糖酐鐵注射給藥，可能致注射部位軟組織肉瘤，貧血患者避免使用。解熱鎮(zhèn)痛藥-吲哚美辛l 吲哚美辛：又稱¡°消炎痛¡±，鎮(zhèn)痛作用很強(qiáng)，對炎癥性疼痛作用顯著，其鎮(zhèn)痛效力相當(dāng)于同劑量阿司匹林的10-12倍；但不良反應(yīng)較大。l 吲哚美辛與食物分解產(chǎn)生的亞硝酸鹽反應(yīng)可生成亞硝酸，后者有致癌性。解熱鎮(zhèn)痛藥-保泰松解熱鎮(zhèn)痛藥-非那西丁 l 用于治療發(fā)熱頭痛，神經(jīng)痛等；l 其吸收后大部分在肝臟迅速去乙基生成對乙酰氨基酚（撲熱息痛）而呈現(xiàn)解熱、鎮(zhèn)痛作用；小部分經(jīng)去乙酰基生成對氨苯乙醚，后者使血紅蛋白變?yōu)楦哞F血紅蛋白，出現(xiàn)發(fā)紺毒性反

25、應(yīng)；美國流行病學(xué)研究顯示其可致膀胱癌。l 許多國家被禁售；我國尚未完全禁止使用。 激素-甲睪酮、美雄酮、 庚酸睪酮l 目前臨床應(yīng)用的雄激素，主要是睪酮的衍生物； l 此類雄激素，能夠促使乙肝患者患肝癌。因刺激雄性激素受體蛋白增多，可能導(dǎo)致乙肝病毒基因復(fù)制發(fā)生突變，從而促使乙肝患者罹患癌癥。 激素-同化激素l 同化激素: 亦稱蛋白同化激素，是一種能促進(jìn)細(xì)胞生長與分化，使肌肉擴(kuò)增，甚至是骨頭的強(qiáng)度與大小的甾體激素；是藥物，非營養(yǎng)品。l 是由天然來源雄性激素經(jīng)結(jié)構(gòu)改造，降低雄激素活性，提高蛋白同化活性而得到的半合成激素類藥物；常用于蛋白質(zhì)缺乏癥。l 同樣能促使乙肝患者患肝癌；同化激素有苯丙酸諾龍、司

26、坦唑醇等；運(yùn)動員禁用。激素-枸櫞酸氯米芬l 枸櫞酸氯米芬是抗性激素藥；對雌激素有弱的激動與強(qiáng)的拮抗雙重作用，具有促進(jìn)女性排卵及促進(jìn)男性精子生成作用；l 治療不孕的常用藥物，作用機(jī)制尚為完全明了。具有副作用，可致畸胎；長期服用可導(dǎo)致卵巢癌；一旦受孕，應(yīng)立即停藥。 激素-黃體酮l 黃體酮：由卵巢黃體分泌一種天然孕激素，為維持妊娠所必需。可治療先兆及習(xí)慣性流產(chǎn)、月經(jīng)不調(diào)等；l 處方藥，不可濫用；國際上已不推薦用孕激素治療先兆流產(chǎn)，尤其是妊娠早期更不宜使用。會導(dǎo)致胎兒致畸率高8倍；主張¡°胚胎自身存在問題，不建議保胎¡±；l 長期服用黃體酮，易患宮頸癌。 抗腫瘤

27、藥甲氨蝶呤l 甲氨蝶呤結(jié)構(gòu)與葉酸近似，通過與二氫葉酸還原酶結(jié)合，使DNA和RNA合成受阻；臨床上常用抗腫瘤藥物；l 可治療急性白血病、惡性葡萄胎、牛皮癬（少用）等；l 具有很強(qiáng)免疫抑制作用；長期應(yīng)用可誘發(fā)腎癌和乳腺癌。 抗腫瘤藥氟尿嘧啶l 臨床目前應(yīng)用廣泛治療腫瘤的抗嘧啶類藥物；l 氟尿嘧啶是尿嘧啶同類物，尿嘧啶是核糖核酸一個(gè)組分。氟尿嘧啶在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸，干擾DNA及RNA的合成；l 產(chǎn)生骨髓抑制，易誘發(fā)繼發(fā)性腫瘤。抗腫瘤藥阿霉素l 又名¡°多柔比星¡±，一種抗腫瘤抗生素；可抑制RNA 和DNA的合成，抗瘤譜較廣，對多種腫瘤均有作用，具

28、有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性作用。 l 一般作為第二線藥物，即在首選藥物耐藥時(shí)可考慮應(yīng)用此藥；l 具有骨髓抑制及較大心臟毒性；可誘發(fā)繼發(fā)性腫瘤。免疫抑制藥l 腫瘤的發(fā)生與機(jī)體的免疫機(jī)能狀態(tài)密切相關(guān)，免疫抑制藥可降低機(jī)體的免疫監(jiān)視功能，甚至增強(qiáng)病毒誘導(dǎo)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生。免疫抑制藥抗淋巴細(xì)胞球蛋白l 抗淋巴細(xì)胞球蛋白是一類球蛋白，適用于器官移植時(shí)的抗免疫排異治療和治療自身免疫性疾??；l 治療自身免疫性疾病應(yīng)特別慎重，因長期應(yīng)用使機(jī)體免疫監(jiān)管功能降低，給癌變細(xì)胞發(fā)展可乘之機(jī)。 免疫抑制藥阿糖胞苷l 主要作用于細(xì)胞S增殖期的嘧啶類抗代謝藥物，通過抑制細(xì)胞DNA合成，干擾細(xì)胞增殖；l 抗腫瘤藥物；副作用

29、主要是骨髓抑制，白細(xì)胞及血小板減少，誘發(fā)繼發(fā)性腫瘤。 其他藥物苯妥英l 苯妥英為一種抗癲癇藥，屬抗心律失常藥，具有膜穩(wěn)定性，抑制快鈉離子內(nèi)流；l 孕期服用，胎兒易產(chǎn)生畸形，稱為¡°胎兒苯妥英綜合癥¡± ，以及新生兒可能會產(chǎn)生神經(jīng)纖維母細(xì)胞瘤；l 因毒副作用大，一般用其鈉鹽，減少毒性。其他藥物氯霉素l 是由委內(nèi)瑞拉鏈絲菌產(chǎn)生的抗生素，屬抑菌性廣譜抗生素；l 對造血系統(tǒng)有嚴(yán)重不良反應(yīng)，需慎重使用；可引起再生障礙性貧血，甚至白血病。l 牛、羊、雞等家禽飼料違規(guī)添加過量氯霉素，會造成其在肉品中的殘留。其他藥物液狀石蠟l 又稱礦物油，從原油分餾所得到的無色無味混合

30、物；l 醫(yī)藥上可用作瀉藥，但久服可干擾維生素A、D、K及鈣、磷吸收，誘發(fā)胃腸腫瘤；l 應(yīng)用廣泛，存在于嬰兒油、卸妝水以及水果打蠟等多方面；雜質(zhì)多的礦物油具有較高致癌性（如：毒大米多摻入工業(yè)級石蠟油）。 其他藥物利血平l 一種吲哚型生物堿，可作為降血壓及安定藥；l 可出現(xiàn)抑郁、心律失常等副作用，當(dāng)前不推薦為一線用藥；l 長期服用可誘發(fā)乳腺癌，可能與其引起促泌乳刺激素水平升高有關(guān)。 其他藥物異煙肼l 發(fā)明于1952年，其發(fā)明使治療結(jié)核病起了根本性變化。目前它仍是治療結(jié)核病一個(gè)不可缺少的主藥；l 可促使尋常性狼瘡向癌癥發(fā)展，故此類患者禁用異煙肼。 其他藥物右旋糖酐鐵注射液l 右旋糖酐鐵注射液：適用于

31、口服鐵劑無效或療效不滿意的缺鐵患者；l 右旋糖酐鐵注射液，可能會致注射部位軟組織肉瘤，貧血患者應(yīng)盡量避免使用，應(yīng)首先考慮口服制劑。取舍原則l 具有高致癌潛力的藥物應(yīng)當(dāng)避免使用，盡量使用可替代的藥物；l 但對于危及生命的患者，若治療價(jià)值大于其可能的致癌危險(xiǎn)性，則可考慮使用（如：烷化劑對于癌癥患者）。第三節(jié) 化學(xué)致癌作用分子機(jī)制l 一、對生物大分子的作用；l 二、對癌基因的影響；l 三、與DNA損傷修復(fù)；l 四、與表觀遺傳一、對生物大分子的作用l 遺傳毒性致癌物或其代謝產(chǎn)物是化學(xué)性質(zhì)活潑、帶電荷的親核或親電子物質(zhì)，可與細(xì)胞內(nèi)生物大分子物質(zhì)（如：DNA、RNA、蛋白質(zhì)等）進(jìn)行共價(jià)或非共價(jià)結(jié)合并導(dǎo)致?lián)p

32、傷效應(yīng)。一、對生物大分子的作用l 1、DNA加合物的形成（最主要和普遍的方式）；l 2、蛋白質(zhì)加合物的形成；l 3、DNA蛋白質(zhì)交聯(lián)。一、對生物大分子的作用l 1、DNA加合物的形成 致癌物或其代謝產(chǎn)物與DNA形成加合物是啟動致癌作用的一個(gè)重要特征。 一、對生物大分子的作用l 1、DNA加合物的形成 某些加合物可能 通過干擾正常堿基 配對的氫鍵引起堿 基錯(cuò)配，而導(dǎo)致細(xì) 胞分裂后的永久性 突變。 一、對生物大分子的作用l 1、DNA加合物的形成l DNA加合物形成是DNA化學(xué)損傷最重要和最普遍的形式；l DNA加合物形成后，一旦逃避了自身的修復(fù)，就可能成為致突變、致畸、致癌的啟動因子；DNA加合

33、物的形成l DNA加合物既可作接觸標(biāo)志物，反映毒物在靶部位的效應(yīng)劑量；又可作效應(yīng)標(biāo)志物，反映DNA的損傷程度。DNA加合物的形成一、對生物大分子的作用l 2、蛋白質(zhì)加合物的形成 化學(xué)致癌物以原形或代謝物嵌入蛋白質(zhì)分子中，與蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合形成化學(xué)致癌物-蛋白質(zhì)加合物。一、對生物大分子的作用l 2、蛋白質(zhì)加合物的形成 蛋白質(zhì)分子中有許多親核基團(tuán)，如：所有氨基酸分子中的氨基和羧基，精氨酸中的胍基，色氨酸中的吲哚基等，可與具有親電子活性的致癌物或其代謝物相互作用，形成加合物；可導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能改變，細(xì)胞轉(zhuǎn)化。一、對生物大分子的作用l 3、DNA蛋白質(zhì)交聯(lián) 是致癌物對生物大分子的一種遺傳損傷，使蛋白質(zhì)共價(jià)

34、結(jié)合于DNA，阻止正常的復(fù)制過程。二、對癌基因的影響1、致癌物誘導(dǎo)原癌基因活化;2、致癌物誘導(dǎo)抑癌基因失活。二、對癌基因的影響l 癌基因：是一類能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化及癌變的基因，是化學(xué)致癌物作用的主要靶分子，在細(xì)胞癌變過程中起關(guān)鍵作用。在正常人體亦存在。二、對癌基因的影響1、致癌物誘導(dǎo)原癌基因活化：l 癌基因常以原癌基因形式，普遍存在于正常細(xì)胞的基因組內(nèi)；l 原癌基因高度保守，在細(xì)胞中行使正常生物學(xué)功能，對細(xì)胞增值、分化和信息傳遞的調(diào)控起重要作用；二、對癌基因的影響1、致癌物誘導(dǎo)原癌基因活化：l 腫瘤的發(fā)生發(fā)展，與原癌基因的激活和過量表達(dá)有關(guān)。二、對癌基因的影響l 1、致癌物誘導(dǎo)原癌基因活化：

35、致癌物可通過以下方式等激活原癌基因，引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化：（1）基因突變；（2）基因擴(kuò)增；（3）染色體畸變等。（1）基因突變l 基因突變：是指基因在結(jié)構(gòu)上發(fā)生堿基對組成或排列順序的改變。 （1）基因突變l 如：約30%惡性腫瘤與RAS基因突變有關(guān)，ras突變后產(chǎn)物可一直處于活化狀態(tài)； ras基因家族，均以點(diǎn)突變?yōu)橹鳎绨螂装┘?xì)胞中克隆的c-Ha-ras基因與正常細(xì)胞相比僅有一個(gè)核苷酸的差異。 （2）基因擴(kuò)增l 基因擴(kuò)增：某一特異蛋白質(zhì)編碼的基因的拷貝數(shù)選擇性地增加，而其他基因并未按比例增加的過程。 （2）基因擴(kuò)增l 某些造血系統(tǒng)惡性腫瘤，癌基因擴(kuò)增是一個(gè)極常見特征；如：前髓細(xì)胞性白血病病人細(xì)胞中，

36、c-myc擴(kuò)增832倍；（3）染色體畸變l 染色體畸變：指細(xì)胞中染色體在數(shù)目和結(jié)構(gòu)上發(fā)生的變化；二、對癌基因的影響l 2、致癌物誘導(dǎo)抑癌基因失活l 抑癌基因：與原癌基因相反，它們在正常細(xì)胞中發(fā)揮抑制細(xì)胞增值和腫瘤發(fā)生及促進(jìn)細(xì)胞分化的作用；又稱¡°抗癌基因¡±。抑癌基因l 如：p53是迄今為止發(fā)現(xiàn)的與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因；l 起癌基因作用的是突變p53，而野生型p53是一種抑癌基因。l 激活人體野生型p53基因是抗癌有效途徑。 重組人p53腺病毒注射液二、對癌基因的影響l 2、致癌物誘導(dǎo)抑癌基因失活l 致癌物可通過誘導(dǎo)基因突變及 基因重排等方式滅活抑癌

37、基因，引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。二、對癌基因的影響l 2、致癌物誘導(dǎo)抑癌基因失活l 如：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（Rb基因）：是一種抑癌基因；最早發(fā)現(xiàn)于兒童的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，后發(fā)現(xiàn)Rb基因失活廣泛存在多種腫瘤細(xì)胞；二、對癌基因的影響l 2、致癌物誘導(dǎo)抑癌基因失活 當(dāng)致癌物誘導(dǎo)時(shí)，Rb基因發(fā)生缺失或突變，喪失結(jié)合、抑制轉(zhuǎn)錄因子E-2F的能力，細(xì)胞增殖活躍，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。三、與DNA損傷修復(fù)的關(guān)系l 正常細(xì)胞具有一套有效DNA修復(fù)系統(tǒng)；三、與DNA損傷修復(fù)的關(guān)系l 致癌物能否引發(fā)癌癥，取決于它們對體內(nèi)生物大分子（主要是DNA）的損傷程度，以及機(jī)體對DNA損傷的修復(fù)能力；l DNA損傷修復(fù)缺陷也是致癌物導(dǎo)致細(xì)胞惡變的重要機(jī)制。四、與表觀遺傳的關(guān)系l 表觀遺傳：指DNA序列不發(fā)生變化，但基因表達(dá)卻發(fā)生了可遺傳的改變。l 這種改變是細(xì)胞內(nèi)除了遺傳信