抗病毒治療在特殊人群中的臨床經驗

1、1抗病毒治療抗病毒治療在特殊人群中的臨床經驗在特殊人群中的臨床經驗2特殊人群特殊人群乙型肝炎肝硬化小兒慢性乙型肝炎3肝硬化的主要病因肝硬化的主要病因感染感染 病毒病毒 慢性乙肝（是亞太地區(qū)肝硬化最主要的原因）慢性乙肝（是亞太地區(qū)肝硬化最主要的原因） 慢性丙肝慢性丙肝 其他感染性疾病其他感染性疾病酒精性肝病酒精性肝病 非酒精性脂性肝炎非酒精性脂性肝炎(nash)自身免疫性肝病自身免疫性肝病遺傳代謝性肝臟疾病遺傳代謝性肝臟疾病膽管疾患膽管疾患 膽汁淤積膽汁淤積藥物、毒素藥物、毒素肝臟淤血肝臟淤血隱原型肝病隱原型肝病4 肝硬化的病因肝硬化的病因: (1)感染感染 肝炎病毒：最常見的是乙型肝炎病肝炎病

2、毒：最常見的是乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒及丁型肝炎病毒的感染。乙毒、丙型肝炎病毒及丁型肝炎病毒的感染。乙型肝炎病毒感染者有部分人發(fā)生慢性肝炎，而型肝炎病毒感染者有部分人發(fā)生慢性肝炎，而慢性乙型肝炎又有部分發(fā)展為肝硬化。丙型肝慢性乙型肝炎又有部分發(fā)展為肝硬化。丙型肝炎約一半發(fā)展為慢性肝炎，其中炎約一半發(fā)展為慢性肝炎，其中10%30%會發(fā)生肝硬化。丁型肝炎病毒依賴乙型肝炎病會發(fā)生肝硬化。丁型肝炎病毒依賴乙型肝炎病毒方能發(fā)生肝炎，有部分患者發(fā)展為肝硬化。毒方能發(fā)生肝炎，有部分患者發(fā)展為肝硬化。 寄生蟲感染：血吸蟲感染在我國南方多見，寄生蟲感染：血吸蟲感染在我國南方多見，可導致血吸蟲病，進一步引起肝臟

3、纖維化導致可導致血吸蟲病，進一步引起肝臟纖維化導致肝硬化。人體感染華枝睪吸蟲后治療不及時可肝硬化。人體感染華枝睪吸蟲后治療不及時可發(fā)生肝硬化。發(fā)生肝硬化。 5肝硬化的病因肝硬化的病因 (2)酒精性肝病 長期大量飲酒導致肝細胞損害，發(fā)生脂肪變性、壞死、肝臟纖維化，嚴重者發(fā)生肝硬化。 非酒精性脂性肝炎(nash) (3)膽管疾患及膽汁淤積：長期慢性膽汁淤積，導致肝細胞炎癥及膽小管反應，甚至出現壞死，形成膽汁性肝硬變。6肝硬化的病因肝硬化的病因 (4)淤血因素：長期反復的慢性心功能不全、縮窄性心包炎及肝靜脈阻塞可引起肝臟淤血，使肝細胞缺氧而壞死、變性，終致肝硬化。其中由于心臟引起的肝硬化稱心源性肝硬

4、化。7肝硬化的病因肝硬化的病因 (5)藥物性或化學毒物因素：長期服用某些藥物，如雙醋酚汀、辛可芬、甲基多巴等可導致藥物性肝炎，最后發(fā)展為肝硬化。長期接觸某些化學毒物，如四氯化碳、砷、磷等可引起中毒性肝炎，發(fā)展為肝硬化。8肝硬化的病因肝硬化的病因 (6)遺傳代謝性疾?。恒~代謝紊亂，見于肝豆狀核變性。鐵代謝紊亂，見于血色病、半乳糖血癥、纖維性囊腫病、-抗胰蛋白酶缺乏癥、糖原貯積病、酪氨酸代謝紊亂癥、遺傳性出血性毛細血管擴張癥，以上情況與遺傳代謝缺陷有關，均可導致肝硬化。9肝硬化的病因肝硬化的病因 (7)自身免疫性肝病 自身免疫性肝炎 原發(fā)性膽汁性肝硬化 (8)其他因素：高度營養(yǎng)不良可致肝硬化，還有

5、少部分肝硬化原因不明為隱匿性。10 以上是引起肝硬化發(fā)生的常見原因，其中慢乙肝是最主要的病因，特別是在亞太地區(qū)。 在我國，80%左右的肝硬化患者都源自乙肝病毒感染。 在慢性乙肝患者中 近30%發(fā)展為肝硬化。11肝硬化疾病進展肝硬化疾病進展代償期肝硬化代償期肝硬化肝細胞癌肝細胞癌死亡死亡失代償期肝硬化失代償期肝硬化5年病死率14-20%5年病死率70-86%每年發(fā)生率3%中國慢性乙肝防治指南2005easl international consensus conference on hepatitis b. j hepatol，2003, 39 (suppl):s3-s2512慢性乙型肝炎進展至

6、肝硬化的比例慢性乙型肝炎進展至肝硬化的比例1. kinoshita et al. j infect dis. 1981 oct;144(4):303-6 2. liaw yf et al. hepatology, 1988, 8:493-4963. hsu ys et al. hepatology, 2002, 35:1522-15271313245020406010080 肝硬化肝硬化1失代償肝硬化失代償肝硬化214%55%01、 weissberg et al, ann intern med. 1984 nov;101(5):613-6 2、de jongh et al, gastroen

7、terology. 1992 nov;103(5):1630-5 肝硬化的結局肝硬化的結局(慢性乙肝肝硬化的五年生存率慢性乙肝肝硬化的五年生存率)14慢性乙肝肝硬化發(fā)生的危險因素慢性乙肝肝硬化發(fā)生的危險因素 di marco v et al. hepatology, 1999, 30:257-264brunetto mr et al. hepatology, 1989,10:198-202fattovich g et al. hepatology, 1988, 8:1651-165415chen cj et al jama 2006;295:65iloeje u et al gastroent

8、erology 2006;130:678686時序檢驗時序檢驗 p 0.001 n=3,774肝硬化累計發(fā)生率肝硬化累計發(fā)生率隨訪時間（年）隨訪時間（年）基線基線hbv dna水平，拷貝水平，拷貝/毫升毫升慢性乙肝肝硬化發(fā)生慢性乙肝肝硬化發(fā)生與血清與血清hbv dna水平密切相關水平密切相關16chen cj et al jama 2006;295:65iloeje u et al gastroenterology 2006;130:67868617hbv dna 300倍倍 更強活性更強活性)lvdr 耐藥株耐藥株: etv ec50 = 29 nm (活性較其它核苷類藥物更強活性較其它核苷

9、類藥物更強)wtlvdr在細胞培養(yǎng)中比較核苷類藥物對在細胞培養(yǎng)中比較核苷類藥物對hbv的的ec50ono sk,et al. j clin invest 2001;107:449-5 30博路定治療慢性乙肝患者博路定治療慢性乙肝患者96周優(yōu)于拉米夫定周優(yōu)于拉米夫定核苷初治患者核苷初治患者96周時周時hbv dna達到達到300 拷貝拷貝/ml的的比例（比例（%）博路定博路定0.5mgqd(n=354)lvd 100mg qd(n=355)p2log拷貝拷貝治療核苷初治患者治療核苷初治患者hbv dna 較基線的變化均值（較基線的變化均值（bdna法）法） 012345678910 1112-2

10、-10博路定博路定0.5mg,n=72安慰劑安慰劑,n=71周周hbv dna (log meq/ ml)2.262.52.731.64中華肝臟病雜志 2005，vol 13(7):4843249核核苷苷類類藥藥物物治治療療核核苷苷初初治治患患者者耐耐藥藥發(fā)發(fā)生生率率對對阿阿德德福福韋韋的的基基因因型型耐耐藥藥率率3hbeag(hbeag(- -) ) 患患者者患患者者0311182902040608010012345year of treatment耐耐藥藥發(fā)發(fā)生生累累積積可可能能性性(%)對對拉拉米米夫夫定定的的基基因因型型耐耐藥藥率率2hbeag(+) hbeag(+) 患患者者患患者者

11、234655716502040608010012345耐耐藥藥發(fā)發(fā)生生率率 (%)year of treatment1. 1. colonno rj, et al. easl, 2007, barcelona, spain, oral xxx. 2. colonno rj, et al. easl, 2007, barcelona, spain, oral xxx. 2. loklok as, et al. as, et al. gastroenterologygastroenterology. 2003;125:1714. 2003;125:1714- -22. 3. 22. 3. borr

12、otoborroto- -esodaesoda k. j k. j hepatolhepatol. . 2006;44(suppl 2):s1792006;44(suppl 2):s179- -80 (poster 483). 480 (poster 483). 4. . standriggstandrigg dn, et al. j dn, et al. j hepatolhepatol. 2006;44(. 2006;44(supplsuppl2):s191 (poster 514). 5. lai cl, et al. hepatology. 2006;44(4 2):s191 (pos

13、ter 514). 5. lai cl, et al. hepatology. 2006;44(4 supplsuppl 1):222a (oral 91). 1):222a (oral 91). hbeag(+)hbeag(+)和和和和 ( (- -) ) 患患者者患患者者博博路路定定的的基基因因型型耐耐藥藥率率10204060801001234year of treatment耐耐藥藥發(fā)發(fā)生生累累積積可可能能性性(%)1%1%1%5020406080100year of treatment耐耐藥藥累累積積發(fā)發(fā)生生率率(%)hbeag(+)hbeag(+)hbeag(hbeag(- -) )

14、替替比比夫夫定定由由于于基基因因型型耐耐藥藥而而導導致致的的病病毒毒反反彈彈率率4,542239123453350博博路路定定四四年年耐耐藥藥數數據據核核苷苷初初治治患患者者核核苷苷初初治治患患者者percentpercent10010080806060404020200 0yr 1yr 1(n=663)(n=663)yr 2yr 2(n=278)(n=278)yr 3yr 3(n=149)(n=149)yr 4yr 4(n=120)(n=120)1%1%1%1%1%1%1%1%由由于于由由于于etvretvr發(fā)發(fā)生生病病毒毒學學突突破破的的累累計計發(fā)發(fā)生生率率發(fā)發(fā)生生病病毒毒學學突突破破的的

15、累累計計發(fā)發(fā)生生率率* *etvr = lvdr (m204v & l180m)etvr = lvdr (m204v & l180m) + t184, s202 + t184, s202 和和和和/ /或或或或 m250 m250 置置換換置置換換etvr + etvr + 病病毒毒學學突突破破病病毒毒學學突突破破 ( (從從最最低低點點上上升升從從最最低低點點上上升升1 1 log)log)miller rg miller rg jrjr, survival analysis; new york john wiley & sons inc. 1981, surviva

16、l analysis; new york john wiley & sons inc. 198134博路定治療肝硬化患者博路定治療肝硬化患者48周周hbv dna 300拷貝拷貝/毫升的患者比例高于拉米夫定毫升的患者比例高于拉米夫定e. schiff， aasld2005, poster no.98635博路定治療肝硬化患者博路定治療肝硬化患者48周獲得組織學改善的患者周獲得組織學改善的患者比例高于拉米夫定比例高于拉米夫定e. schiff， aasld2005, poster no.98636博路定治療肝硬化患者博路定治療肝硬化患者48周周alt復常的患者復常的患者比例高于拉米夫定比

17、例高于拉米夫定e. schiff， aasld2005, poster no.98637博路定治療核苷初治中重度肝纖維化患者博路定治療核苷初治中重度肝纖維化患者48周纖維化改善周纖維化改善患者比例高于患者比例高于拉米夫定拉米夫定患者比例患者比例 (%)0102030405060-20-10改善改善*沒進展沒進展惡化惡化etvlvd57035492865923153285hbeag+hbeag-*改善改善=ishak評分改善：自基線下降評分改善：自基線下降1分；分；惡化：自基線增加惡化：自基線增加1分分基線和基線和48周時有可評價的肝活檢結果的患者周時有可評價的肝活檢結果的患者41st annu

18、al meeting of the easl poster38患者比例患者比例 (%)430-1001020304050-30-20改善改善*35332919etvlvd沒進展沒進展惡化惡化*改善改善=ishak評分改善：自基線下降評分改善：自基線下降1分；分；惡化：自基線增加惡化：自基線增加1分分基線和基線和48周時有可評價的肝活檢結果的患者周時有可評價的肝活檢結果的患者41st annual meeting of the easl poster博路定治療拉米夫定耐藥中重度肝纖維化患博路定治療拉米夫定耐藥中重度肝纖維化患者者48周肝纖維化改善周肝纖維化改善比例高于比例高于拉米夫定拉米夫定39小小 結結 乙肝肝硬化患者，需長期抗病毒治療以延緩疾乙肝肝硬化患者，需長期抗病毒治療以延緩疾病進展，減少失代償和肝癌發(fā)生，延長生存期，病進展，減少失代償和肝癌發(fā)生，延長生存期，提高生活質量提高生活質量 抗病毒治療宜選擇抗病毒能力強且耐藥發(fā)生低抗病毒治療宜選擇抗病毒能力強且耐藥發(fā)生低的藥物的藥物 博路定：肝硬化抗病毒治療的新選擇博路