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文檔簡介

1、附件2化學仿制原料藥CTD格式申報資料撰寫要求一、目 錄3.2.S 原料藥3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1 藥品名稱3.2.S.1.2 結構3.2.S.1.3 理化性質3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4關鍵步驟和中間體的控制3.2.S.2.5工藝驗證和評價3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.S.3 特性鑒定3.2.S.3.1結構和理化性質3.2.S.3.2雜質3.2.S.4 原料藥的質量控制3.2.S.4.1質量標準3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的驗證3.2.S.4

2、.4批檢驗報告3.2.S.4.5質量標準制定依據(jù)3.2.S.5對照品3.2.S.6包裝材料和容器3.2.S.7穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)二、申報資料正文及撰寫要求3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1藥品名稱提供原料藥的中英文通用名、化學名,化學文摘(CAS)號以及其他名稱(包括國外藥典收載的名稱),應與中國藥典或上市產(chǎn)品收載一致。3.2.S.1.2 結構提供原料藥的結構式、分子式、分子量,如有立體結構和多晶型現(xiàn)象應特別說明,應與中國藥典或上市產(chǎn)品收載一致。3.2.S.1.3 理化性質提供文獻(一般來源于藥典

3、和默克索引等)收載的原料藥的物理和化學性質,具體包括如下信息:性狀(如外觀、顏色、物理狀態(tài));熔點或沸點;比旋度,溶解性,溶液pH, 分配系數(shù),解離常數(shù),將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)(如多晶型、溶劑化物、或水合物),粒度等。列表提供與已上市產(chǎn)品或藥典收載標準進行理化性質比較研究的資料。3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱(一定要寫全稱)、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場所的地址、電話、傳真等。3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制(1)工藝流程圖:按合成步驟提供工藝流程圖,標明工藝參數(shù)和所用溶劑。如為化學合成的原料藥,還應提供其化學反應式,其中應包括起始原料、中間體、所用反應試劑

4、的分子式、分子量、化學結構式,并明確反應副產(chǎn)物和副反應產(chǎn)物的產(chǎn)生及控制方法。(2)工藝描述:以目前生產(chǎn)的最大批量為例,按工藝流程來詳細描述各步工藝操作。列明各反應的設備、物料的投料量(重量、摩爾比)、反應條件(溫度、時間等)、反應進程控制方法與指標、后處理方式、分離純化的詳細過程、各中間體的重量與收率,明確關鍵生產(chǎn)步驟、關鍵工藝參數(shù)以及中間體的質控指標。(3)生產(chǎn)設備:列表提供本品實際生產(chǎn)線的主要生產(chǎn)設備的相關信息,如型號、材質、操作原理、正常的批量范圍、生產(chǎn)廠、用于的反應步驟等,并說明與現(xiàn)有最大的生產(chǎn)批量的匹配性。如現(xiàn)有最大的生產(chǎn)批量所用主要生產(chǎn)設備與實際生產(chǎn)線的不一致,應提供相應的放大研究

5、與驗證的試驗依據(jù),以證明在實際生產(chǎn)線上能采用工藝驗證報告或空白的批生產(chǎn)記錄上的工藝穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的原料藥。(4)說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍,如擬定的大生產(chǎn)的批量范圍超出了目前生產(chǎn)的最大批量,應提供充分的放大研究與驗證的依據(jù)。3.2.S.2.3 物料控制 按照工藝流程圖中的工序,以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料(如起始物料、反應試劑、溶劑、催化劑等),并說明所使用的步驟。示例如下:物料控制信息物料名稱質量標準生產(chǎn)商使用步驟提供以上物料的質量控制信息,明確引用標準,或提供內(nèi)控標準(包括項目、檢測方法和限度),并提供必要的方法學驗證資料。對于外購的起始原料,如離終產(chǎn)品僅三步化學反應以內(nèi),為避免對

6、原料藥的質量引入不可控因素,尚需根據(jù)相關技術指導原則、技術要求提供其制備工藝資料,并對雜質進行全面的分析和控制,明確可能對后續(xù)反應影響的雜質或可能引入終產(chǎn)品的雜質(如,無機雜質、有機雜質、有機溶劑等),在此基礎上采用適當?shù)模ū匾獣r經(jīng)規(guī)范驗證的)分析方法進行控制,并根據(jù)各雜質對后續(xù)反應及終產(chǎn)品質量的影響制訂合理的限度要求。應提供生產(chǎn)商出具的制備工藝、內(nèi)控質量標準、質檢報告,詳細提供原料藥廠制訂的內(nèi)控標準以及內(nèi)控標準(尤其是雜質限度與含量)的制定依據(jù)。3.2.S.2.4關鍵步驟和中間體的控制 列出所有關鍵步驟(包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟)及其工藝參數(shù)控制范圍。提供詳細的研究、確定過程及依據(jù)。列

7、出已分離的中間體的質量控制標準,包括項目、方法和限度,說明標準制定的依據(jù),對重要中間體的關鍵質控方法,應提供必要的方法學驗證資料。若涉及異構體的反應,應明確異構體控制的方法和標準。3.2.S.2.5 工藝驗證和評價 對無菌原料藥應提供無菌工藝步驟的規(guī)范的工藝驗證報告,該驗證應在本品的實際生產(chǎn)線進行。對于其他原料藥可僅提供工藝驗證方案和空白的批生產(chǎn)記錄樣稿,但應同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證的承諾書??瞻椎呐a(chǎn)記錄樣稿應是針對本品的實際生產(chǎn)線按照申報的工藝進行的操作規(guī)程。驗證方案、驗證報告、批生產(chǎn)紀錄等應有編號及版本號,且應由合適人員(例如QA、QC、質量及生產(chǎn)負責人等)簽署。3.2

8、.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 提供工藝路線的選擇依據(jù)(包括文獻依據(jù)和/或理論依據(jù))。提供詳細的研究資料、實驗數(shù)據(jù)及圖譜,說明在開發(fā)階段對哪些工藝步驟以何質量指標進行了工藝條件的優(yōu)選與放大研究,以充分證明各步工藝均有充足的實驗數(shù)據(jù)支持,保證現(xiàn)有的研究與生產(chǎn)的規(guī)模、物料控制、操作流程及主要設備均已基本與大生產(chǎn)一致,已生產(chǎn)的批數(shù)與各批產(chǎn)品的質量均能反映出工藝具備一定的重現(xiàn)性,進而證明該申報工藝的合理性與大生產(chǎn)的可行性。提供詳細的研究資料(包括研究方法、研究結果和研究結論),以充分證明關鍵工藝步驟及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。詳細說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化(包括批量、設備、工藝參數(shù)以及工藝路

9、線等的變化)及相關的支持性驗證研究資料??闪斜肀硎觯纠缦拢汗に囬_發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化匯總表小試中試生產(chǎn)批量工藝路線是否變化關鍵工藝參數(shù)主要設備提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表,示例如下:工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號試制日期試制地點試制目的/樣品用途注1批量收率工藝注2樣品質量含量雜質性狀等注:1.說明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途,例如工藝驗證/穩(wěn)定性研究;2.說明表中所列批次的生產(chǎn)工藝是否與S.2.2項下工藝一致,如不一致,應明確不同點。3.2.S.3. 特性鑒定3.2.S.3.1 結構和理化性質(1)結構確證結合合成路線以及各種結構確證手段對產(chǎn)品的結構進行解析,如可能含有立體結構、結晶水/結晶溶劑或

10、者多晶型問題要詳細說明。提供結構確證用樣品純度、批號,明確精制方法(一般情況下樣品的精制方法應與工藝路線一致,若有額外精制應明確,考慮到結構確證樣品應與實際產(chǎn)品一致,不鼓勵采用額外精制),如用到對照品,應說明對照品來源、純度及批號;提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進行解析。具體要求參見化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則。(2)理化性質提供詳細的理化性質信息,包括:性狀(如外觀,顏色,物理狀態(tài));熔點或沸點;比旋度,溶解性,吸濕性,溶液pH, 分配系數(shù),解離常數(shù),將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)(如多晶型、溶劑化物、或水合物),粒度等。說明晶型研究信息,以充分證明與原研品的一致性及自身產(chǎn)品批間的晶

11、型一致性。如選擇與原研品不一致的晶型,應有充分的依據(jù)。3.2.S.3.2 雜質譜分析結合起始原料可能引入的雜質、原料藥的制備工藝(中間體、副產(chǎn)物)、降解產(chǎn)物等,對可能存在的雜質進行全面的分析和研究,包括有機雜質,無機雜質,殘留溶劑和金屬雜質等,分析雜質的來源(合成原料引入的,生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物,貯藏、使用過程降解產(chǎn)生的,或者其他途徑引入的,如,水、空氣、設備等)和類別(有機雜質,無機雜質,殘留溶劑和金屬雜質等),明確雜質的性質(一般毒性雜質或者是特殊毒性雜質),說明雜質的去向,如何控制。應提供對本品的降解途徑與降解產(chǎn)物進行系統(tǒng)研究的詳細的試驗資料和充分的文獻資料,明確本品的降解途徑與降解產(chǎn)

12、物。結合起始原料和本品的制備工藝,詳細提供對原料藥可能存在的基因毒性雜質所進行的分析、研究和控制的資料,并根據(jù)ICH M7指導原則的要求,制定合理的控制策略,必要時訂入本品的質量標準中。雜質譜分析結果可列表如下:雜質名稱雜質結構雜質類別雜質來源性質雜質去向及控制提供已知雜質相關資料:若為法定雜質(如,藥典雜質),應提供購買的證明資料,明確批號、純度等信息。若為自制,應提供相應的制備工藝、結構研究資料和標定資料。3.2.S.4 原料藥的質量控制 應提供充分的試驗資料與文獻資料,證明仿制品的質量與已上市原研發(fā)廠產(chǎn)品的質量是一致的,仿制品的貨架期標準是合理可行的,且不低于現(xiàn)行的技術指導原則與各國藥典

13、的要求。3.2.S.4.1質量標準 按下表方式提供質量標準,如放行標準和貨架期標準的方法、限度不同,應分別進行說明。并與其他藥典標準(如,CP、BP、USP、EP等)進行比較。檢查項目方法放行標準限度貨架期標準限度BPUSP等外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關物質殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘渣粒度分布晶型其他含量3.2.S.4.2 分析方法提供質量標準中各項目的具體檢測方法。并對其他藥典收載的主要項目(如,有關物質、異構體、含量)的方法列表進行比較,示例如下: 有關物質比較:申報標準BPUSPEP等方法液相條件限度通過對不同方法的比較說明主要項目方法(有關物質等)的選擇依據(jù)。3.2.S

14、 4.3分析方法的驗證按照化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則化學藥物雜質研究技術指導原則化學藥物殘留溶劑研究技術指導原則等以及現(xiàn)行版中華人民共和國藥典附錄中有關的指導原則提供方法學驗證資料,可按檢查方法逐項提供,以表格形式整理驗證結果,并提供相關驗證數(shù)據(jù)和圖譜。示例如下:含量測定方法學驗證總結項目可接受標準驗證結果專屬性分離度不得小于2.0,主峰的純度因子應大于980線性和范圍定量限準確度各濃度下的平均回收率均應在98.0%102.0%之間,9個回收率數(shù)據(jù)的相對標準差(RSD)應不大于2.0%。精密度相對標準差應不大于2.0%。溶液穩(wěn)定性耐用性

15、主峰的拖尾因子不得大于2.0,主峰與雜質峰必須達到基線分離;各條件下的含量數(shù)據(jù)(n=6)的相對標準差應不大于2.0%。3.2.S.4.4 批檢驗報告提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)的驗證批或生產(chǎn)批樣品的檢驗報告。3.2.S.4.5 質量標準制定依據(jù)提供充分的依據(jù)(包括我國與ICH頒布的指導原則、各國現(xiàn)行版藥典、原研廠同品種質量對比研究的結果等),證明質量標準制定的合理性。說明各項目設定的考慮,總結分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。提供和已上市原研發(fā)廠生產(chǎn)的原料藥(或相應的制劑)進行的質量對比研究的資料及結果,以充分證明仿制品的質量與已上市原研發(fā)廠產(chǎn)品的質量是一致的。示例如下: 樣品項目上市產(chǎn)品(批號

16、)自制品批號批號批號性狀外觀溶解度熔點檢查酸堿度有關物質重金屬熾灼殘渣含量與上市產(chǎn)品雜質比較研究的結果示例如下: 樣品雜質(含量)上市產(chǎn)品(批號)自制品批號批號批號已知雜質雜質A雜質B雜質C其他單個雜質總雜質明確是否有超出鑒定限度的新雜質,并按照國內(nèi)外相關指導原則的要求對這些雜質進行進行必要的定性研究,以證明其與原研廠產(chǎn)品中所含雜質的結構是一致的,且雜質含量不高于原研廠產(chǎn)品。3.2.S.5 對照品藥品研制過程中如果使用了法定對照品,應說明來源并提供說明書和批號。藥品研制過程中如果使用了自制對照品,應提供詳細的制備方法、結構研究、含量和純度標定過程。3.2.S.6 包裝材料和容器(1)包材類型、

17、來源及相關證明文件:項目包裝容器包材類型注包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質量標準編號注:關于包材類型,需寫明結構材料、規(guī)格等。例如,復合膜袋包裝組成為:聚酯/鋁/聚乙烯復合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復合膜袋。提供包材的檢驗報告(可來自包材生產(chǎn)商或供應商)。(2)闡述包材的選擇依據(jù)。(3)描述針對所選用包材進行的支持性研究。3.2.S.7 穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結總結所進行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結果,對變化趨勢進行分析,并提出貯存條件和有效期??梢员砀裥问教峁┮陨腺Y料,具體可參見制劑項下。3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案應承諾對上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察,并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察,如有異常情況應及時通知管理當局。提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案。3.2.S.7.3

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