房顫合并冠心病的抗栓治療

1、房顫合并冠心病患者優(yōu)選的抗栓目 錄抗凝應(yīng)貫穿AF合并CAD治療的始終如何選擇AF合并CAD的抗凝治療方案利伐沙班在AF合并CAD中的臨床應(yīng)用國(guó)內(nèi)外研究均顯示：房顫患者合并冠心病比例高1.Yang YM, et al. Angiology. 2015;66(8):745-52.2.Lip GY, et al. Europace. 2014;16(3):308-19.3.Hsu JC, et al. JAMA Cardiol. 2016;1(1):55-62.0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%中國(guó)房顫注冊(cè)研究(n=2016)歐洲房顫注冊(cè)研究(n=3049)美國(guó)房顫

2、注冊(cè)研究(n=429417)合并冠心病比例（%）36.4%49.7%老年冠心病患者合并房顫比例高Fu S, et al. Clin Interv Aging. 2014;9:301-8. 列1, 房顫, 20.9%列1, 非房顫, 79.1%房顫非房顫中國(guó)60歲的冠心病患者中合并房顫的比例為20.9%納入中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院老年心內(nèi)科1050例年齡60歲的冠心病患者，平均隨訪417天，評(píng)估中國(guó)老年冠心病患者中房顫、CKD與死亡率的相關(guān)性79.1%20.9%冠心病患者合并房顫顯著增加死亡風(fēng)險(xiǎn)Rohla M, et al. Int J Cardiol. 2015;184:108-14. 單中心、前

3、瞻性、注冊(cè)研究事后分析，納入奧地利Wilhelminen醫(yī)院2003-2012年間的2890例PCI術(shù)后患者，其中1434例穩(wěn)定性冠心病(CAD)患者中合并房顫(AF)146例、1456例急性冠脈綜合征(ACS)患者中合并AF 93例，平均隨訪4.8年，評(píng)估AF對(duì)CAD患者死亡率的影響0.00 0.50 1.00 1.50 2.00 無(wú)AF合并AF經(jīng)校正的長(zhǎng)期死亡HR#*P2.8)VKA聯(lián)合阿司匹林與單純阿司匹林(對(duì)照組)對(duì)主要心血管事件(心血管死亡、心梗和卒中)的影響相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低42%30.320.3P0.00001a因子抑制劑 vs VKA：顯著增加冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)0.00 0.20 0.40

4、 0.60 0.80 1.00 達(dá)比加群150mg華法林心梗發(fā)生率（%）P=0.048RE-LY研究：達(dá)比加群150mg較VKA顯著增加心梗風(fēng)險(xiǎn)38%RE-LY研究是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、非劣效性研究，納入18113例房顫患者，隨機(jī)分為達(dá)比加群110mg bid、150mg bid及華法林組，中位隨訪2年，主要終點(diǎn)為卒中或系統(tǒng)性栓塞1.Integrated Executive Summary of FDA Review for NDA 21-686 Exanta (Ximelagatran). Available at : https:/2.Wallentin L, et al. N Engl J M

5、ed. 2009;361(12):1139-51.0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 希美加群華法林冠脈不良事件發(fā)生率（%）P=0.01183VTE-P/VTE-T匯總：希美加群較VKA顯著增加冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)FDA對(duì)希美加群VTE預(yù)防及VTE治療研究進(jìn)行匯總，希美加群組共包括1848例患者，華法林/安慰劑組1859例患者，評(píng)估兩組對(duì)心臟不良事件的影響0.700.160.740.53RR=1.38，95%CI（1-1.91）薈萃分析：達(dá)比加群組較對(duì)照組顯著增加冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)Uchino K, et al. Arch Intern Med. 2012;172(5):397-40

6、2. 0.00 0.30 0.60 0.90 1.20 1.50 達(dá)比加群對(duì)照心梗/ACS發(fā)生率（%）OR=1.33(95%CI 1.03-1.71)納入達(dá)比加群的7項(xiàng)非劣效隨機(jī)對(duì)照研究(RE-NOVATE、RE-MODEL、PETRO、RE-LY、RE-COVER、RE-DEEM及RE-NOVATE )，共包括30514例患者(達(dá)比加群組n=20000，對(duì)照組n=10514)，系統(tǒng)性評(píng)價(jià)達(dá)比加群對(duì)心梗或急性冠脈綜合征(ACS)風(fēng)險(xiǎn)的影響相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加33%1.190.79P=0.03一項(xiàng)共納入11項(xiàng)直接凝血酶抑制劑vs華法林研究的薈萃分析，達(dá)比加群研究包括RE-LY、RE-COVER、REME

7、DY和RE-ALIGEN；西美加群研究包括SPORTIF III、SPORTIF V、 THRIVE及EXULT A和B； AZD0837研究包括Lip等人及Olsson等人的研究Ramin Artang. et al. Am J Cardiol 2013.薈萃分析：IIa抑制劑較對(duì)照組顯著增加冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)薈萃分析：與對(duì)照組相比，NOACs中僅利伐沙班顯著降低冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)Loke YK, et al. Br J Clin Pharmacol. 2014;78(4):707-17.薈萃分析：在MEDLINE和EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索利伐沙班、阿哌沙班或達(dá)比加群與對(duì)照組(安慰劑、肝素或VKA)比較

8、的隨機(jī)對(duì)照研究。共納入27項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，其中阿哌沙班9項(xiàng)研究包括47559例患者、利伐沙班9項(xiàng)研究包括52979例患者、達(dá)比加群9項(xiàng)研究包括36966例患者，評(píng)估NOACs對(duì)冠脈不良事件的影響0.00 0.30 0.60 0.90 1.20 1.50 利伐沙班阿哌沙班達(dá)比加群與對(duì)照組相比OR值（95%CI）0.81(p=0.002)0.89(p=0.11)1.45(p=0.003)1.0薈萃分析：與達(dá)比加群相比，口服抗凝藥中利伐沙班最大幅度降低心梗風(fēng)險(xiǎn)44%Tornyos A, et al. Prog Cardiovasc Dis. 2016;58(5):483-94. 薈萃分析：納入12項(xiàng)

9、隨機(jī)、期、NOAC與VKA對(duì)照研究，共包括100524例患者，采用固定-效應(yīng)模型和隨機(jī)-效應(yīng)模型進(jìn)行Bayesia多治療分析，并間接比較達(dá)比加群與其他口服抗凝藥物的對(duì)心梗風(fēng)險(xiǎn)的影響-50%-40%-30%-20%-10%0%利伐沙班阿哌沙班VKA依度沙班與達(dá)比加群相比心梗相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降值(%)*與達(dá)比加群相比，P值有顯著性意義-44%*-41%*-34%*-29%Xa因子抑制劑 vs VKA Xa因子抑制劑 vs a因子抑制劑：對(duì)冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)的影響不同a因子抑制劑 vs VKAXa因子抑制劑 vs a因子抑制劑 增加冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)降低冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)活化的血小板內(nèi)皮細(xì)胞凝血酶原凝血

10、酶(a)平滑肌細(xì)胞組織因子粥樣硬化斑塊冠脈血栓形成的兩大機(jī)制 血小板活化聚集&凝血酶爆炸式生成 抑制Xa因子可高效抑制凝血酶爆發(fā)式的生成Weitz JI, et al. J Thromb Haemost. 2005;3(8):1843-53.凝血酶原IIIIa凝血酶無(wú)活性因子活性因子轉(zhuǎn)化催化纖維蛋白原纖維蛋白Xa拜瑞妥VIIa組織因子X(jué)IIXIIX斑塊破裂時(shí)，局部凝血酶大量生成：常規(guī)劑量的IIa因子抑制劑，無(wú)法有效對(duì)抗破裂處的凝血酶的生成Xa因子抑制劑從上游直接抑制凝血酶生成，抑制1單位Xa可抑制1000單位凝血酶生成，更高效，保證斑塊破裂處的低凝血酶濃度達(dá)比加群來(lái)自阜外醫(yī)院的基礎(chǔ)研究

11、：利伐沙班抑制凝血酶生成及抗血小板聚集作用是達(dá)比加群的1.5倍Wan H, et al. Blood Coagul Fibrinolysis. 2016;27(8):882-885.體外研究：從6例健康成人受試者中收集全血，經(jīng)不同濃度的達(dá)比加群或利伐沙班預(yù)處理。采用校準(zhǔn)自動(dòng)化凝血酶測(cè)量?jī)x檢測(cè)血漿中經(jīng)組織因子(TF)誘導(dǎo)的凝血酶生成量；采用動(dòng)力學(xué)計(jì)數(shù)法評(píng)估全血中血小板聚集活性0100200300400500600700凝血酶生成血小板聚集達(dá)比加群利伐沙班半數(shù)抑制濃度IC50(nmol/L)達(dá)比加群/利伐沙班1.47達(dá)比加群/利伐沙班1.54678.1460.1119.577.5小結(jié)指南/專家建議

12、均推薦房顫合并冠心病患者應(yīng)優(yōu)選利伐沙班抗凝治療 達(dá)比加群較VKA顯著增加冠脈事件風(fēng)險(xiǎn) 與對(duì)照組相比，NOACs中僅利伐沙班顯著降低冠脈事件風(fēng)險(xiǎn) 與達(dá)比加群相比，口服抗凝藥中利伐沙班最大幅度降低冠脈事件風(fēng)險(xiǎn)44%Xa因子抑制劑的額外冠脈獲益，可能源于其高效抑制凝血酶爆發(fā)式生成、并更有效抑制血小板聚集 利伐沙班抑制凝血酶生成及抗血小板聚集作用是達(dá)比加群的1.5倍目錄抗凝應(yīng)貫穿AF合并CAD治療的始終如何選擇AF合并CAD的抗凝治療方案拜瑞妥在AF合并CAD中的臨床應(yīng)用拜瑞妥 是首個(gè)且目前唯一完成針對(duì)AF-PCI患者提供RCT證據(jù)的NOAC研究設(shè)計(jì)：一研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、對(duì)照的項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、

13、隨機(jī)、對(duì)照的IIIb期安全性研究期安全性研究利伐沙班 15 mg OD +1種抗血小板藥物治療結(jié)束(12 個(gè)月)利伐沙班 2.5 mg BID+ DAPTVKA (INR 2.03.0)+ DAPT利伐沙班 15 mg OD+低劑量 ASAVKA +低劑量 ASAN=2,1241:1:1入組人群：入組人群：接受PCI支架植入術(shù)的陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性NVAF患者RDAPT療程：療程：1, 6或或12個(gè)個(gè)月月DAPT 時(shí)間(1 或 6 個(gè)月)DAPT：雙聯(lián)抗血小板治療 ASA：阿司匹林由醫(yī)生在隨機(jī)前確定計(jì)劃DAPT時(shí)間(1, 6 或 12 個(gè)月)WOEST組ATLAS組傳統(tǒng)治療組1. Janss

14、en Scientific Affairs, LLC. 2016. accessed 10 Oct 2016;2. Gibson CM et al, Am Heart J 2015;169:472478e5; 3. Gibson CM et al, N Engl J Med 2016; 375:2423-2434.PIONEER AF-PCI 研究中利伐沙班劑量暫未獲批時(shí)間時(shí)間 (天天)302520151050030609018027036026.7%18.0%16.8%房顫+PCI術(shù)后患者：利伐沙班 聯(lián)合抗血小板藥物較傳統(tǒng)治療降低出血風(fēng)險(xiǎn)Gibson CM et al, N Engl J Med 2016; 375:2423-2434.利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT利伐沙班 15 mg OD + 1種抗血小板藥物 VKA + DAPTHR=0.63 (95% CI 0.50-0.80, p0.001)TIMI大出血、小出血和需要臨床關(guān)注的出血（%）HR=0.59; (95% CI 0.47-0.76, p75歲）的患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用15mg每日一次；輕度腎功能損害(肌酐清除率：50-80 ml/min)的患者，無(wú)需調(diào)整利伐沙班劑量；對(duì)于中度（肌酐清除率30 - 49ml/min）或重度腎功能損害（肌酐清