細(xì)胞治療的前景與挑戰(zhàn)

1、細(xì)胞治療的前景與挑戰(zhàn)【摘要】：干細(xì)胞具有分化成人體各種細(xì)胞的能力,進(jìn)而可以形成皮膚、骨骼、神經(jīng)、血液、心臟等組織器官,根據(jù)這一特性,科研人員和公眾均寄希望通過(guò)干細(xì)胞領(lǐng)域的研究治愈諸如老年癡呆癥、帕金森癥、癌癥和糖尿病等傳統(tǒng)方式無(wú)法治愈的疾病。盡管干細(xì)胞治療在臨床上的效果尚未得到完全確證,還是有越來(lái)越多的國(guó)家正加入此項(xiàng)研究.在美國(guó),政府已減少了相關(guān)研究的限制,目前超過(guò)750家的臨床實(shí)驗(yàn)中心正在招募干細(xì)胞治療志愿者.然而,干細(xì)胞治療要想真正從實(shí)驗(yàn)室走向臨床應(yīng)用還面臨著諸多挑戰(zhàn),尚有很多關(guān)鍵性問(wèn)題亟待解決.【關(guān)鍵詞】：細(xì)胞治療，干細(xì)胞，前景，風(fēng)險(xiǎn)，展望Prospect and challenge o

2、f cell therapy【Abstract】Stem cells have the ability to differentiate into the human body all kinds of cells, which can make skin, bone, nerve, blood, heart and other organs. Scientific research personnel and the public are cured with stem cell research in the field of hope, such as alzheimer's,

3、Parkinson's disease, cancer and diabetes that cant be cured by traditional way. Although the effect of the stem cell therapy in clinic has not yet been fully confirmed, there are more and more countries are to join the study. In the United States, the government has reduced the limit of the rela

4、ted studies. There are more than 750 clinical trials center is currently recruiting volunteers of Stem cell treatment, However, stem cell therapy to really from laboratory to clinical application is also facing many challenges. There are a lot of key problems to be solved.【Key words】 cell therapy; S

5、tem cells; prospect; risk; expectation細(xì)胞治療是指利用某些具有特定功能的細(xì)胞的特性，采用生物工程方法獲取和/或通過(guò)體外擴(kuò)增、特殊培養(yǎng)等處理后，使這些細(xì)胞具有增強(qiáng)免疫、殺死病原體和腫瘤細(xì)胞、促進(jìn)組織器官再生和機(jī)體康復(fù)等治療功效，從而達(dá)到治療疾病的目的，包括皮膚再生技術(shù)，骨髓移植再生造血系統(tǒng)，自體軟骨細(xì)胞移植進(jìn)行軟骨再生，用脂肪衍生的干細(xì)胞治療消化系統(tǒng)瘺管，心、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的細(xì)胞治療，以及細(xì)胞治療在腎衰竭、尿失禁、糖尿病、癌癥等現(xiàn)有醫(yī)療手段療效不佳的疾病治療中的應(yīng)用等。干細(xì)胞：名副其實(shí)的“萬(wàn)能細(xì)胞”1在這個(gè)“潛力股”備受青睞的時(shí)代，人體細(xì)胞中也不乏這么

6、一類“優(yōu)秀代表”，它們被醫(yī)學(xué)界稱為“萬(wàn)能細(xì)胞”，有關(guān)研究被美國(guó)科學(xué)雜志評(píng)為世界十大科學(xué)成就首。 這類“萬(wàn)能細(xì)胞”就是處在當(dāng)今生命科學(xué)領(lǐng)域研究最前沿的干細(xì)胞。如果說(shuō)體細(xì)胞是具備“一技之長(zhǎng)”的“專業(yè)人才”，那么干細(xì)胞則是具備再生成各種組織和器官的“潛力股”。 干細(xì)胞與體細(xì)胞的不同在于，在生命個(gè)體發(fā)育形成的過(guò)程中，多數(shù)細(xì)胞的最終“命運(yùn)”在胚胎發(fā)育的初期便被決定：這些細(xì)胞高度分化成特定的組織，如皮膚組織、心肌組織等，細(xì)胞也相應(yīng)地分化成皮膚細(xì)胞、心肌細(xì)胞，它們不再具備再分裂能力并逐漸走向衰老和死亡；而干細(xì)胞就像人類命運(yùn)那般充滿著種種可能，它處于未分化狀態(tài)，可以自我更新，具有再生成各種組織和器官

7、的潛力，是名副其實(shí)的“萬(wàn)用細(xì)胞”。 干細(xì)胞的研究始于20世紀(jì)60年代，加拿大科學(xué)家恩尼斯特·莫科洛克和詹姆士·堤爾在1963年首次證明了血液中干細(xì)胞的存在，造血干細(xì)胞能發(fā)展成數(shù)百種不同類型的人體組織細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)讓很多科學(xué)家如獲至寶，隨著生命科學(xué)的迅速發(fā)展，干細(xì)胞的研究在近20年獲得了諸多突破和進(jìn)展。 干細(xì)胞雖具備種種潛力和前景，但在其實(shí)際應(yīng)用中也曾備受“倫理之爭(zhēng)”的困擾，爭(zhēng)論的焦點(diǎn)源于傳統(tǒng)的干細(xì)胞是從胚胎中進(jìn)行提取。小布什政府曾長(zhǎng)期對(duì)胚胎干細(xì)胞的研究設(shè)限，認(rèn)為從胚胎中提取干細(xì)胞無(wú)異于“故意摧毀人類胚胎”，是“不能跨越的道德底線”。另外，隨著干細(xì)胞研究技

8、術(shù)的不斷深入，人類甚至或?qū)⒅圃斐鋈祟惐旧恚霈F(xiàn)不可控制的局面。但胚胎干細(xì)胞所具備的“全能性”無(wú)可比擬，被認(rèn)為是醫(yī)學(xué)應(yīng)用的最佳選擇。 日本科學(xué)家山中伸彌在2008年成功平息了這場(chǎng)爭(zhēng)論，并將干細(xì)胞技術(shù)逼近實(shí)用。他繞開(kāi)胚胎干細(xì)胞提取會(huì)破壞胚胎組織這一“雷區(qū)”，將人體分化程度較高的表皮細(xì)胞成功轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞，通過(guò)這種途徑獲得的干細(xì)胞被稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，簡(jiǎn)稱iPS細(xì)胞。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞在自我更新能力和分化潛能方面相差無(wú)幾，它解決了干細(xì)胞研究一直以來(lái)面臨的倫理、法律之爭(zhēng)，為干細(xì)胞技術(shù)的進(jìn)一步研究掃清了障礙；同時(shí)提供了獲取干細(xì)胞更為簡(jiǎn)單方便的途徑。國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊Cell Stem Ce

9、ll刊登了北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄧宏魁研究組最新研究成果。該研究在世界上首次成功將恒河猴皮膚細(xì)胞誘導(dǎo)成為了“原始多潛能干細(xì)胞”，這是干細(xì)胞領(lǐng)域的一項(xiàng)重要突破。早在2009年，鄧宏魁研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次建立了傳統(tǒng)的恒河猴誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞），在此基礎(chǔ)上，他們發(fā)現(xiàn)了一些關(guān)鍵信號(hào)通路的調(diào)控因子，將恒河猴的傳統(tǒng)多潛能干細(xì)胞逆轉(zhuǎn)到了原始的狀態(tài)，在國(guó)際上首次建立了恒河猴的“原始多潛能干細(xì)胞”。這項(xiàng)研究為干細(xì)胞研究領(lǐng)域長(zhǎng)期以來(lái)未能解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題“如何在體外獲得靈長(zhǎng)類動(dòng)物的原始多潛能干細(xì)胞”提供了答案，不僅為未來(lái)建立轉(zhuǎn)基因靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型提供了潛在的細(xì)胞來(lái)源，而且為體外建立其它物種的“原始多潛能干細(xì)胞

10、”提供了重要參考依據(jù)。據(jù)介紹，多潛能干細(xì)胞具有在體外無(wú)限增殖、自我更新的特點(diǎn)，能被誘導(dǎo)分化成各種類型的功能細(xì)胞，在疾病模型、藥物研發(fā)和細(xì)胞治療等方面具有廣闊的應(yīng)用前景。今年9月16日,干細(xì)胞研究國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃“十三五”戰(zhàn)略研討會(huì)在哈爾濱召開(kāi)?？萍疾炕A(chǔ)司崔拓副司長(zhǎng)等相關(guān)人員、干細(xì)胞研究國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃專家組部分成員、國(guó)內(nèi)相關(guān)院校、科研院所的專家等共20余人參加了會(huì)議。與會(huì)專家對(duì)國(guó)際前沿發(fā)展態(tài)勢(shì)、我國(guó)干細(xì)胞研究的部署、取得的重大成果及不足等方面進(jìn)行了認(rèn)真分析，重點(diǎn)圍繞干細(xì)胞研究“十三五”的總體目標(biāo)、重點(diǎn)任務(wù)、研究方向等進(jìn)行了熱烈的討論，確定了戰(zhàn)略研究的基本思路和時(shí)間進(jìn)度，并進(jìn)行了任務(wù)分

11、工，后續(xù)將進(jìn)一步推進(jìn)“十三五”干細(xì)胞研究戰(zhàn)略調(diào)研工作。干細(xì)胞研究重大科學(xué)研究計(jì)劃近幾年取得了諸多重大進(jìn)展：建立起純化合物誘導(dǎo)細(xì)胞重編程技術(shù)，發(fā)現(xiàn)譜系分化因子可以作為新型體細(xì)胞重編程因子，建立了小鼠孤雄單倍體胚胎干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)將體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞或肝前體細(xì)胞的各種方法，建立了重要疾病的動(dòng)物模型等，為我國(guó)未來(lái)干細(xì)胞研究的進(jìn)一步發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。細(xì)胞治療潛在市場(chǎng)廣闊2細(xì)胞免疫治療已成為國(guó)際公認(rèn)的治療腫瘤的第四種方法，歐美等國(guó)的最新臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示了其良好應(yīng)用前景，國(guó)際藥企巨頭為此將其確定為“下注未來(lái)”的重點(diǎn)，如2013年羅氏向Inovio制藥支付潛在高達(dá)4.125億美元的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化里程碑款項(xiàng)，獲

12、得2種免疫療法的全球獨(dú)家授權(quán)；英國(guó)藥企GSK預(yù)付英國(guó)Immunocore公司1.42億英鎊，用于細(xì)胞免疫治療藥物臨床前授權(quán)金。我國(guó)在前沿醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域，對(duì)細(xì)胞治療的研究同樣是重點(diǎn)內(nèi)容，技術(shù)水平幾乎與國(guó)外并無(wú)太大差距，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)NK、CIK、DC等免疫細(xì)胞的治療特點(diǎn)，從2009年到2013年，我國(guó)NK細(xì)胞治療已經(jīng)超過(guò)5000余例，胰腺癌、肝癌、膽管癌、結(jié)腸癌、血液系統(tǒng)疾病方面，通過(guò)與其他抗腫瘤藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，病人在臨床上突破了的受益率。同時(shí)，國(guó)際最領(lǐng)先的CART細(xì)胞治療，也成為我國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)家近年的攻堅(jiān)目標(biāo)。新技術(shù)的進(jìn)步，催生巨大的想象空間。美國(guó)方面的統(tǒng)計(jì)顯示，腫瘤的免疫治療方法有望帶來(lái)250億美元

13、以上的市場(chǎng)機(jī)遇。在我國(guó)，每年新診斷癌癥病例約307萬(wàn)人，細(xì)胞治療潛在市場(chǎng)廣闊。在此態(tài)勢(shì)下，今年以來(lái)，我國(guó)已經(jīng)有多家上市公司“綢繆”細(xì)胞治療新業(yè)務(wù)，且投資規(guī)模都不容小覷。多家上市公司布局冠昊生物投資者關(guān)系部相關(guān)人士告訴記者，對(duì)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，公司一直保持緊密關(guān)注，與相關(guān)合作企業(yè)的談判也達(dá)一年之久。公司在細(xì)胞產(chǎn)業(yè)上早有布局，2013年年報(bào)已披露成立再生醫(yī)用技術(shù)公司，用于搭建一個(gè)細(xì)胞技術(shù)平臺(tái)。香雪制藥今年3月公布，公司的“高親和性T細(xì)胞受體介導(dǎo)的抗腫瘤過(guò)繼免疫創(chuàng)新科研團(tuán)隊(duì)”經(jīng)廣東省人才工作領(lǐng)導(dǎo)小組審議通過(guò)，獲得政府資助額度為2000萬(wàn)元。6月3日，姚記撲克斥資1.3億元增資上海細(xì)胞治療工程技術(shù)研究

14、中心，進(jìn)軍生物醫(yī)療行業(yè)。“純干細(xì)胞股”中源協(xié)和也在月宣布與國(guó)際細(xì)胞治療協(xié)會(huì)主席馬西莫·多米尼西博士簽署協(xié)議，多米尼西正式獲邀擔(dān)任公司高級(jí)科技顧問(wèn)，在干細(xì)胞癌癥治療領(lǐng)域進(jìn)行新藥研發(fā)。6月底，冠昊生物與臺(tái)灣鑫品生醫(yī)簽訂有關(guān)免疫細(xì)胞儲(chǔ)存技術(shù)授權(quán)合同書(shū)，鑫品生醫(yī)以1200萬(wàn)元的授權(quán)費(fèi)授予冠昊生物在中國(guó)大陸的單獨(dú)的、排他性的授權(quán)。相比之下，開(kāi)能環(huán)保的投入最為“龐大”，除了一期投資1億外，公司計(jì)劃在未來(lái)5年到10年期間，與其他資本合作，總投資12-15億元，對(duì)免疫細(xì)胞進(jìn)行長(zhǎng)期的研究，最終將免疫細(xì)胞應(yīng)用到治療腫瘤等方面。一位醫(yī)藥投資基金的負(fù)責(zé)人分析認(rèn)為，細(xì)胞治療的前景是光明的，各路資本的嗅覺(jué)也是最

15、敏銳的，參與的資本越多，對(duì)我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的推動(dòng)力量越大?！罢l(shuí)做得早，誰(shuí)布局越全，誰(shuí)的蛋糕也越大。” 但不可否認(rèn)的是，生物產(chǎn)業(yè)的投入巨大，回報(bào)周期長(zhǎng)，也充滿風(fēng)險(xiǎn)高的特征。同時(shí)，細(xì)胞治療也存在致瘤性等副作用，一哄而上，或者毫無(wú)相關(guān)研發(fā)、管理經(jīng)驗(yàn)的企業(yè)盲目投資，其投資回報(bào)的不確定性可能更大。細(xì)胞治療的風(fēng)險(xiǎn)目前，除已成熟地用于白血病治療的骨髓造血干細(xì)胞外，其他絕大多數(shù)干細(xì)胞產(chǎn)品均處于臨床治療研究的起始階段，并且存在諸多難以確定和控制的內(nèi)源性及外源性風(fēng)險(xiǎn)因素，也是目前干細(xì)胞治療產(chǎn)品質(zhì)量控制的重點(diǎn)。內(nèi)源性風(fēng)險(xiǎn)因素內(nèi)源性風(fēng)險(xiǎn)因素是由干細(xì)胞自身生物學(xué)特性決定的，包括干細(xì)胞來(lái)源（同源或異源，疾病或健康供者）、

16、分化狀態(tài)、擴(kuò)增能力、生存時(shí)間、細(xì)胞因子分泌等特性。這些危險(xiǎn)因素可導(dǎo)致對(duì)植入干細(xì)胞的排斥以及因侵入非目標(biāo)組織或向非目標(biāo)細(xì)胞分化而對(duì)包括腫瘤在內(nèi)的不同疾病的易感性增加，其中致瘤性風(fēng)險(xiǎn)因素最受關(guān)注。干細(xì)胞治療與腫瘤形成2009 年，Amariglio 等3報(bào)道了1 例末端血管擴(kuò)張癥的患者，在接受神經(jīng)干細(xì)胞移植4 年后發(fā)生多部位的腦腫瘤。病理及細(xì)胞DNA 檢測(cè)結(jié)果顯示，患者的腦腫瘤源于所移植的多種異源干細(xì)胞而非患者自身。這一先例性的報(bào)道，表明致瘤性是干細(xì)胞治療中一個(gè)重要的風(fēng)險(xiǎn)因素。干細(xì)胞類型與致瘤性干細(xì)胞在許多方面與腫瘤細(xì)胞特性相似，如不斷增殖、對(duì)凋亡誘導(dǎo)不敏感，并具有與腫瘤細(xì)胞類似的生長(zhǎng)調(diào)控機(jī)制。4

17、體外培養(yǎng)與致瘤性一般認(rèn)為，體外培養(yǎng)可改變細(xì)胞的生物學(xué)特性。5遺傳修飾與致瘤性逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒是建立iPS 的兩種常用病毒載體，都可將攜帶的外源基因隨機(jī)整合至細(xì)胞基因組中，而基因整合往往是多位點(diǎn)的，并可能因激活整合位點(diǎn)處的癌基因而促使細(xì)胞癌變。干細(xì)胞的“促瘤性” 干細(xì)胞除可形成腫瘤外，也可影響體內(nèi)已存在的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)增，即干細(xì)胞的“促瘤性”。6干細(xì)胞免疫學(xué)特性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素免疫原性相關(guān)ESC 未分化前具有很低的免疫原性，但分化后可表達(dá)MHC 分子而表現(xiàn)出較高的免疫原性。因此對(duì)ESC 相關(guān)的干細(xì)胞治療，需進(jìn)行細(xì)致的HLA 配型，或在治療時(shí)采用免疫抑制方法，降低宿主排斥反應(yīng)。免疫調(diào)節(jié)能力相關(guān)

18、體外實(shí)驗(yàn)顯示ESC 和MSC 均具有免疫調(diào)節(jié)能力。6異常遺傳學(xué)改變相關(guān)源于干細(xì)胞供者的異常遺傳學(xué)改變，包括基因結(jié)構(gòu)的改變和表觀遺傳學(xué)的改變。外源性風(fēng)險(xiǎn)因素在干細(xì)胞分離、培養(yǎng)、特殊處理及基因修飾等所有影響干細(xì)胞的生物學(xué)特性的操作、各種病原微生物污染、以及在干細(xì)胞分離過(guò)程中混雜的其他細(xì)胞成分，均為干細(xì)胞治療相關(guān)的外源性風(fēng)險(xiǎn)因素。病原微生物污染干細(xì)胞產(chǎn)品從最初來(lái)源到臨床應(yīng)用，其分離、體外操作、細(xì)胞系的建立、制劑的制備、凍存及復(fù)蘇等過(guò)程，均有引入外源微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。同其他需體外操作的細(xì)胞一樣，干細(xì)胞也易受各種病原體的感染7供者來(lái)源的污染干細(xì)胞供者可能攜帶人源特定致病微生物，傳播給受者后可能會(huì)導(dǎo)致非常

19、嚴(yán)重的后果，因此應(yīng)認(rèn)真收集干細(xì)胞供者的傳染病史，并對(duì)供者進(jìn)行必要的檢驗(yàn)篩查。需對(duì)供者進(jìn)行篩查的內(nèi)容可包括人源特定病毒HIV-1、HIV-2、HLTV-1、HLTV-2、HBV、HCV、EBV、CMV、HPV 及梅毒螺旋體等。體外操作引起的污染用于臨床研究的干細(xì)胞，在制備和培養(yǎng)過(guò)程中應(yīng)確保全程均符合現(xiàn)行GMP要求。8非目的干細(xì)胞的細(xì)胞成分污染獲得高純度的干細(xì)胞群體是干細(xì)胞治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。小結(jié)與展望綜上所述，首先是干細(xì)胞安全性的問(wèn)題，在明確細(xì)胞來(lái)源安全的情況下還要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的細(xì)菌、真菌、內(nèi)毒素、支原體及病毒檢測(cè)；其次是干細(xì)胞穩(wěn)定性的問(wèn)題，要確保獲取的細(xì)胞數(shù)量能夠滿足臨床治療要求，并建立科學(xué)檢測(cè)體系確

20、保細(xì)胞的功能狀態(tài)；然后是干細(xì)胞可控性的問(wèn)題，包括傳代細(xì)胞的核型檢測(cè)、治療過(guò)程的可操作性以及治療后的監(jiān)控等。這些問(wèn)題在現(xiàn)階段的研究中并未得到完全解決，只有規(guī)范解決這幾方面的問(wèn)題，干細(xì)胞治療才有望在臨床上得到推廣和應(yīng)用。在目前狀況下基于干細(xì)胞的基礎(chǔ)研究的深入探索和科研基金的大量投入以及醫(yī)生和患者的極大需求都能推動(dòng)干細(xì)胞臨床治療的進(jìn)一步發(fā)展，從而使更多的患者受益。干細(xì)胞治療的前景令人鼓舞，但由于干細(xì)胞的生物學(xué)特性、產(chǎn)品種類和適應(yīng)證的多樣性，而現(xiàn)有的知識(shí)、技術(shù)及臨床資料非常有限，導(dǎo)致對(duì)干細(xì)胞治療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的分析和控制能力仍非常有限。因此，為確保干細(xì)胞治療的安全性和有效性，就必需針對(duì)各類風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行不

21、懈的研究，并在此基礎(chǔ)上建立有效嚴(yán)格的質(zhì)量控制方法。1 人民日?qǐng)?bào)2 上海證券報(bào)3 Amariglio N，Hirshberg A，Scheithauer BW，et al. Donor-derived brain tumor following neural stem cell transplantation in an ataxia telangiectasia patientJ. PLoS Med，2009，6（2）：e1000029.4 Torsvik A，R尷sland GV，Svendsen A，et al. Spontaneous malignant transformation of human mesenchymal stem cells reflects crosscontamination：putting the research field on track-letter J.Cancer Res，2010，70（15）：63