臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

1、1臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)(clinical trial design)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室陸健陸健 副教授副教授2021-12-42021-12-42什么是臨床試驗(yàn)什么是臨床試驗(yàn)(clinical trial)任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及/ /或試驗(yàn)或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效和安全性。的是確定試驗(yàn)藥物的療效和安全性。3臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)以人為試驗(yàn)對(duì)象，需要

2、注意心理、倫理以人為試驗(yàn)對(duì)象，需要注意心理、倫理問題，必須要病人知情同意。問題，必須要病人知情同意。易受多個(gè)因素影響，試驗(yàn)結(jié)果有偏倚。易受多個(gè)因素影響，試驗(yàn)結(jié)果有偏倚。試驗(yàn)病例需要一點(diǎn)時(shí)間的積累。試驗(yàn)病例需要一點(diǎn)時(shí)間的積累。4臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的注意事項(xiàng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的注意事項(xiàng)設(shè)置合理的對(duì)照設(shè)置合理的對(duì)照l安慰劑的應(yīng)用條件安慰劑的應(yīng)用條件對(duì)照的實(shí)施：盲法對(duì)照的實(shí)施：盲法避免主觀偏見避免主觀偏見基線不均衡的處理基線不均衡的處理l統(tǒng)計(jì)分析處理時(shí)加入?yún)f(xié)變量統(tǒng)計(jì)分析處理時(shí)加入?yún)f(xié)變量5I期：在健康自愿者中進(jìn)行，主要考察人期：在健康自愿者中進(jìn)行，主要考察人對(duì)新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，對(duì)新藥的耐受程度和藥物代

3、謝動(dòng)力學(xué)，20-30例。例。II期：在病人中進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照探索，對(duì)期：在病人中進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照探索，對(duì)藥物有效性和安全性作出初步評(píng)價(jià)，推藥物有效性和安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量，試驗(yàn)組不少于薦臨床給藥劑量，試驗(yàn)組不少于100例。例。臨床試驗(yàn)的分期臨床試驗(yàn)的分期6III期：驗(yàn)證性研究，擴(kuò)大的多中心臨床期：驗(yàn)證性研究，擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步考察藥物有效性和安全性，試驗(yàn)，進(jìn)一步考察藥物有效性和安全性，試驗(yàn)組不少于試驗(yàn)組不少于300例。例。IV期：上市后的監(jiān)測(cè)，考察療效和不良期：上市后的監(jiān)測(cè)，考察療效和不良反應(yīng)，注意罕見的不良反應(yīng)，不少于反應(yīng)，注意罕見的不良反應(yīng)，不少于2000例。例。臨床試驗(yàn)

4、的分期臨床試驗(yàn)的分期7開放試驗(yàn)（開放試驗(yàn)（open trial）：研究者和受試）：研究者和受試對(duì)象均知道受試對(duì)象接受何種處理；對(duì)象均知道受試對(duì)象接受何種處理；單盲試驗(yàn)（單盲試驗(yàn)（single-blind trial）：研究者）：研究者和受試對(duì)象兩者之一知道受試對(duì)象接受和受試對(duì)象兩者之一知道受試對(duì)象接受何種處理；何種處理；雙盲試驗(yàn)（雙盲試驗(yàn)（double-blind trial）：研究）：研究者和受試對(duì)象均不知道受試對(duì)象接受何者和受試對(duì)象均不知道受試對(duì)象接受何種處理，包括統(tǒng)計(jì)人員。種處理，包括統(tǒng)計(jì)人員。盲法盲法8雙盲試驗(yàn)的實(shí)施雙盲試驗(yàn)的實(shí)施隨機(jī)化編碼（分層分段隨機(jī)化，區(qū)組、隨機(jī)化編碼（分層分段隨

5、機(jī)化，區(qū)組、隨機(jī)種子數(shù)或初始值，重現(xiàn)）隨機(jī)種子數(shù)或初始值，重現(xiàn)）試驗(yàn)藥物準(zhǔn)備（編盲，由管理人員或試驗(yàn)藥物準(zhǔn)備（編盲，由管理人員或統(tǒng)計(jì)人員完成、補(bǔ)充劑量）統(tǒng)計(jì)人員完成、補(bǔ)充劑量）應(yīng)急信件的準(zhǔn)備應(yīng)急信件的準(zhǔn)備藥物分配藥物分配9雙盲試驗(yàn)的實(shí)施雙盲試驗(yàn)的實(shí)施盲底保存（一式兩份密封文件、申辦盲底保存（一式兩份密封文件、申辦者和主要研究者保存）者和主要研究者保存）揭盲（兩次揭盲和一次揭盲、破盲）揭盲（兩次揭盲和一次揭盲、破盲）雙盲試驗(yàn)終止和失效（破盲超過雙盲試驗(yàn)終止和失效（破盲超過20視為試驗(yàn)失?。┮暈樵囼?yàn)失?。┪募４嫖募４?0雙盲試驗(yàn)的注意事項(xiàng)和技巧雙盲試驗(yàn)的注意事項(xiàng)和技巧編碼計(jì)劃的補(bǔ)充量編碼計(jì)劃的

6、補(bǔ)充量分層分段隨機(jī)化分層分段隨機(jī)化雙模擬技術(shù)雙模擬技術(shù)改變劑型（生物等效）改變劑型（生物等效）膠囊技巧膠囊技巧基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)治療11臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方案臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方案平行組設(shè)計(jì)（平行組設(shè)計(jì)（parallel group design）交叉設(shè)計(jì)（交叉設(shè)計(jì)（cross-over design）成組序貫設(shè)計(jì)（成組序貫設(shè)計(jì)（group sequential design）動(dòng)態(tài)設(shè)計(jì)（動(dòng)態(tài)設(shè)計(jì)（adaptive design）12非劣效性非劣效性/等效性等效性/優(yōu)效性檢驗(yàn)優(yōu)效性檢驗(yàn)非劣效性非劣效性劣效劣效等效性等效性 優(yōu)效性/ 非劣效性界值非劣效性界值 優(yōu)效性界值優(yōu)效性界值 等效性界值等效性界值 等效性界

7、值等效性界值013表表1 不同試驗(yàn)類型的檢驗(yàn)假設(shè)不同試驗(yàn)類型的檢驗(yàn)假設(shè) 試驗(yàn)類型試驗(yàn)類型 無效假設(shè)無效假設(shè)備選假設(shè)備選假設(shè) 檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量 非劣效性非劣效性H0：T-S-Ha：T-S-Z=(d+)/Sd等效性等效性H10：T-S-H1a：T-S-Z1=(d+)/SdH20：T-SH2a：T-S0Z=d/Sd臨床優(yōu)效性臨床優(yōu)效性 H0：T-S Ha：T-S Z=(d-)/Sd14交叉設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)進(jìn)程：試驗(yàn)進(jìn)程：樣本量估計(jì)：比平行組設(shè)計(jì)少一半樣本量估計(jì)：比平行組設(shè)計(jì)少一半（時(shí)期（時(shí)期1）（時(shí)期（時(shí)期2）準(zhǔn)備階段準(zhǔn)備階段處理處理A清除清除處理處理B（清除（清除）2/212()ZZnn15表

8、表2 服用兩種藥物后患者的睡眠時(shí)間（小時(shí)）服用兩種藥物后患者的睡眠時(shí)間（小時(shí)） 病人編號(hào)病人編號(hào) 次序次序 時(shí)期時(shí)期1 時(shí)期時(shí)期2 1AB6.40.52AB3.43.0239BA7.10.5240BA1.22.216交叉設(shè)計(jì)交叉設(shè)計(jì)隨機(jī)化方法：與平行組設(shè)計(jì)相同隨機(jī)化方法：與平行組設(shè)計(jì)相同分析內(nèi)容：處理組間效應(yīng)分析、階段效分析內(nèi)容：處理組間效應(yīng)分析、階段效應(yīng)分析、受試對(duì)象個(gè)體之間效應(yīng)分析和應(yīng)分析、受試對(duì)象個(gè)體之間效應(yīng)分析和延滯效應(yīng)分析延滯效應(yīng)分析 17成組序貫設(shè)計(jì)成組序貫設(shè)計(jì)將整個(gè)試驗(yàn)劃分成將整個(gè)試驗(yàn)劃分成N個(gè)連貫的時(shí)間段。個(gè)連貫的時(shí)間段。每個(gè)時(shí)間段內(nèi)安排每個(gè)時(shí)間段內(nèi)安排2n個(gè)受試對(duì)象。個(gè)受試對(duì)

9、象。進(jìn)行一段時(shí)間后，將所有受試對(duì)象的試進(jìn)行一段時(shí)間后，將所有受試對(duì)象的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析：驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析：l如果拒絕無效假設(shè)則結(jié)束試驗(yàn)；如果拒絕無效假設(shè)則結(jié)束試驗(yàn)；l否則繼續(xù)下一個(gè)階段的試驗(yàn)。否則繼續(xù)下一個(gè)階段的試驗(yàn)。如果到最后如果到最后N個(gè)階段結(jié)束后仍不能拒絕無個(gè)階段結(jié)束后仍不能拒絕無效假設(shè)，則可接受無效假設(shè)。效假設(shè)，則可接受無效假設(shè)。 18成組序貫設(shè)計(jì)成組序貫設(shè)計(jì)需要多次揭盲，采用適當(dāng)?shù)氖侄伪４婷さ仔枰啻谓颐ぃ捎眠m當(dāng)?shù)氖侄伪４婷さ譴分階段保存盲底、計(jì)算機(jī)保存盲底分階段保存盲底、計(jì)算機(jī)保存盲底防止增加防止增加I類錯(cuò)誤，校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)類錯(cuò)誤，校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)l名義顯著性水準(zhǔn)，記作名

10、義顯著性水準(zhǔn)，記作 樣本量計(jì)算公式：樣本量計(jì)算公式：每個(gè)階段進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量計(jì)算公式每個(gè)階段進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量計(jì)算公式221222nn22iiindu19成組序貫設(shè)計(jì)成組序貫設(shè)計(jì)例：在研究某藥物治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松例：在研究某藥物治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松療效的成組序貫試驗(yàn)中，采用安慰劑對(duì)療效的成組序貫試驗(yàn)中，采用安慰劑對(duì)照，以骨密度作為試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)，照，以骨密度作為試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)，整個(gè)試驗(yàn)分整個(gè)試驗(yàn)分3個(gè)階段完成，當(dāng)完成病例數(shù)個(gè)階段完成，當(dāng)完成病例數(shù)占總例數(shù)的占總例數(shù)的1/3時(shí)，就進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析。時(shí)，就進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析。 20成組序貫設(shè)計(jì)成組序貫設(shè)計(jì)試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果查表查表5

11、-4發(fā)現(xiàn)，該試驗(yàn)只有完成第發(fā)現(xiàn)，該試驗(yàn)只有完成第3階段后才說階段后才說明試驗(yàn)組比安慰劑療效好。明試驗(yàn)組比安慰劑療效好。階段階段累積樣累積樣本量本量A組均數(shù)組均數(shù)B組均數(shù)組均數(shù)差值差值統(tǒng)計(jì)量統(tǒng)計(jì)量P值值1800.0460.0140.0321.43 0.0762 21600.0450.0150.0301.900.0289 32400.0440.0160.0282.17 0.0150 21動(dòng)態(tài)設(shè)計(jì)動(dòng)態(tài)設(shè)計(jì)在臨床試驗(yàn)開始后，根據(jù)試驗(yàn)中已經(jīng)積累在臨床試驗(yàn)開始后，根據(jù)試驗(yàn)中已經(jīng)積累的信息，在不破壞其有效性和可信性的情的信息，在不破壞其有效性和可信性的情況下動(dòng)態(tài)修改試驗(yàn)設(shè)計(jì)的某些方面。況下動(dòng)態(tài)修改試驗(yàn)設(shè)計(jì)的

12、某些方面。動(dòng)態(tài)修改的過程也稱為適應(yīng)性修改過程。動(dòng)態(tài)修改的過程也稱為適應(yīng)性修改過程。根據(jù)前期數(shù)據(jù)或他人研究結(jié)果進(jìn)行修改。根據(jù)前期數(shù)據(jù)或他人研究結(jié)果進(jìn)行修改。22動(dòng)態(tài)設(shè)計(jì)動(dòng)態(tài)設(shè)計(jì)可作的適應(yīng)性修改：可作的適應(yīng)性修改：l調(diào)整樣本量；調(diào)整樣本量；l調(diào)整治療組間分配比例；調(diào)整治療組間分配比例；l增加治療組；增加治療組；l試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)的調(diào)整；試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)的調(diào)整；l統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法的變更；統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法的變更；l臨床試驗(yàn)結(jié)果變量的改變；臨床試驗(yàn)結(jié)果變量的改變；l試驗(yàn)?zāi)康牡淖兓取Ｔ囼?yàn)?zāi)康牡淖兓取?23多中心臨床試驗(yàn)多中心臨床試驗(yàn)由一個(gè)或幾個(gè)單位的主要研究者（組由一個(gè)或幾個(gè)單位的主要研究者（組長單位）總體負(fù)責(zé)，多個(gè)

13、單位的研究長單位）總體負(fù)責(zé)，多個(gè)單位的研究者合作，按同一個(gè)試驗(yàn)方案同時(shí)進(jìn)行者合作，按同一個(gè)試驗(yàn)方案同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。的臨床試驗(yàn)。研究單位（科室）必須是國家藥品臨研究單位（科室）必須是國家藥品臨床研究基地。床研究基地。24多中心臨床試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)多中心臨床試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)收集病例快，試驗(yàn)時(shí)間短收集病例快，試驗(yàn)時(shí)間短適用面廣，可信度大適用面廣，可信度大集思廣益，綜合全體專家的智慧集思廣益，綜合全體專家的智慧25多中心臨床試驗(yàn)的注意事項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)的注意事項(xiàng)充分合作充分合作經(jīng)費(fèi)投入大經(jīng)費(fèi)投入大及時(shí)交換信息及時(shí)交換信息嚴(yán)格質(zhì)量控制嚴(yán)格質(zhì)量控制統(tǒng)一入選和剔除受試者的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一入選和剔除受試者的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一數(shù)據(jù)收集的

14、標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一數(shù)據(jù)收集的標(biāo)準(zhǔn)26多中心臨床試驗(yàn)的計(jì)劃多中心臨床試驗(yàn)的計(jì)劃研究方案（研究方案（Study Protocol）病例報(bào)告表（病例報(bào)告表（Case Report Form , CRF）統(tǒng)計(jì)計(jì)劃書（統(tǒng)計(jì)計(jì)劃書（Statistical Plan）上述三個(gè)文件必須由申辦者（企業(yè)）、上述三個(gè)文件必須由申辦者（企業(yè)）、研究者（臨床醫(yī)生）和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家一研究者（臨床醫(yī)生）和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家一起討論制定。起討論制定。27多中心臨床試驗(yàn)的組織多中心臨床試驗(yàn)的組織申辦者申辦者主要研究者主要研究者各中心研究者各中心研究者各中心研究者各中心研究者各中心研究者各中心研究者生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家數(shù)據(jù)管理員數(shù)據(jù)管理員程序

15、員程序員監(jiān)察員監(jiān)察員28多中心臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制多中心臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制方案制定和病例報(bào)告表的設(shè)計(jì)方案制定和病例報(bào)告表的設(shè)計(jì)人員培訓(xùn)人員培訓(xùn)病人選擇（知情同意、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除病人選擇（知情同意、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)、依從性、有權(quán)退出）標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)、依從性、有權(quán)退出）藥品管理（定人、定點(diǎn)）藥品管理（定人、定點(diǎn)）數(shù)據(jù)管理（真實(shí)、完整、保密）數(shù)據(jù)管理（真實(shí)、完整、保密）一致性檢驗(yàn)一致性檢驗(yàn)29數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)庫的建立（數(shù)據(jù)庫的建立（Epidata、OC等）等）審核病例報(bào)告表（疑問表）審核病例報(bào)告表（疑問表）雙份錄入雙份錄入盲態(tài)核查（揭盲以前的核查）盲態(tài)核查（揭盲以前的核查）數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)鎖定30統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集l全分析集（全分析集（FAS，F(xiàn)ull Analysis Set）