D二聚體檢測的臨床應(yīng)用學(xué)習(xí)教案

1、會計學(xué)1D二聚體檢測的臨床應(yīng)用二聚體檢測的臨床應(yīng)用2第1頁/共60頁乳膠凝乳膠凝集集ELISA免疫比免疫比濁濁D-DimerD-Dimer檢測技術(shù)的發(fā)展檢測技術(shù)的發(fā)展目前有超過目前有超過30種檢測種檢測方法在使用方法在使用第2頁/共60頁一、一、D-D-二聚體的產(chǎn)生及檢測應(yīng)用現(xiàn)狀二聚體的產(chǎn)生及檢測應(yīng)用現(xiàn)狀凝血系統(tǒng)凝血系統(tǒng)內(nèi)源性凝血外源性凝血凝血酶原凝血酶FXIIIFXIIIa纖溶酶原纖溶酶纖維蛋白單體纖維蛋白原交聯(lián)纖維蛋白FDPX,Y,D,E等碎等碎片片X,等碎片等碎片DD,DXD,DD/E,YXD等復(fù)合物等復(fù)合物纖溶系纖溶系統(tǒng)統(tǒng)第3頁/共60頁5FEU(340KD)DDU(190KD)第4頁

2、/共60頁第5頁/共60頁第6頁/共60頁第7頁/共60頁9二、二、D-D-二聚體檢測標(biāo)準(zhǔn)化問題二聚體檢測標(biāo)準(zhǔn)化問題第8頁/共60頁10美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（CLSICLSI） H59-P H59-P推薦指南推薦指南第9頁/共60頁CLSICLSI 59-A59-A（20102010）推薦的預(yù)測值特征：）推薦的預(yù)測值特征：第10頁/共60頁12D D二聚體試劑標(biāo)準(zhǔn)二聚體試劑標(biāo)準(zhǔn)中國國家標(biāo)準(zhǔn)（討論稿）中國國家標(biāo)準(zhǔn)（討論稿）第11頁/共60頁134.7 4.7 報告方式報告方式 D-二聚體的報告單位通常包括纖維蛋白原等量單位（FEU）和D-二聚體單位（DDU）兩種形式

3、。FEU是將D-二聚體的量用降解前纖維蛋白原分子的量來表達(dá)，因此，用FEU表達(dá)的D-二聚體的量相當(dāng)于用DDU表達(dá)的1.7倍。在D-二聚體報告方式中還包括ng/mL、ug/mL和mg/L等形式，通常應(yīng)該直接采用制造商提供的單位，不建議進(jìn)行形式和量綱的轉(zhuǎn)換第12頁/共60頁14第13頁/共60頁15三、三、 D-D-二聚體檢測的臨床應(yīng)用二聚體檢測的臨床應(yīng)用深靜脈血栓、肺栓塞深靜脈血栓、肺栓塞（早期排除診斷）（早期排除診斷） DIC的早期診斷和動態(tài)監(jiān)測的早期診斷和動態(tài)監(jiān)測外科手外科手術(shù)術(shù)后的血栓后的血栓監(jiān)測監(jiān)測妊高癥、先兆子癇的監(jiān)測妊高癥、先兆子癇的監(jiān)測惡惡性性腫腫瘤、白血病瘤、白血病 早期早期識別

4、識別、血栓、血栓監(jiān)測監(jiān)測肝肝臟臟疾?。ㄖ匕Y肝炎、肝硬化）疾?。ㄖ匕Y肝炎、肝硬化）腎臟疾?。I病綜合征、腎臟疾?。I病綜合征、腎移植術(shù)后腎移植術(shù)后） ）溶栓治療評估及血栓復(fù)發(fā)的監(jiān)測溶栓治療評估及血栓復(fù)發(fā)的監(jiān)測心血管疾病病情評估心血管疾病病情評估（心力衰竭、房顫、旁路手術(shù)）（心力衰竭、房顫、旁路手術(shù)）腦梗死鑒別和治療監(jiān)測腦梗死鑒別和治療監(jiān)測嚴(yán)重感染嚴(yán)重感染第14頁/共60頁161.DVT1.DVT和和PEPE的排除的排除 D-二聚體檢測最大的臨床價值是用于排除DVT（深靜脈栓塞）和PE（肺栓塞）。循證醫(yī)學(xué)證實其VTE和PE的排除性診斷價值。 目前臨床結(jié)合驗前概率（pretest probabili

5、ty, PTP）同時使用高靈敏度方法檢測患者D-二聚體濃度，來排除DVT和PE。當(dāng)PTP評估為低、中風(fēng)險，D-二聚體檢測cutoff值為陰性（0.5mg/L FEU）,即可排除DVT和PE，無需再做進(jìn)一步的影像學(xué)檢查。第15頁/共60頁17臨床表現(xiàn)分值帶瘤生存(治療的前6個月或最初緩解期)1麻痹,輕癱或下肢石膏固定1絕對臥床3天以上或2級以上手術(shù)的12周內(nèi)1深靜脈系統(tǒng)壓痛1下肢腫脹1腓腸肌3cm以上或脛骨粗隆下10cm以上腫脹1下肢明顯的凹陷性水腫1淺表側(cè)枝靜脈癥狀(非靜脈曲張)1曾有DVT病史1DVT不太可能：1； DVT可能：2第16頁/共60頁18第17頁/共60頁DVT臨床可能性測評表

6、(PTP) 第18頁/共60頁20臨床表現(xiàn)分值具有DVT臨床癥狀(至少存在下肢腫脹和觸痛)3已考慮或準(zhǔn)備考慮PE診斷3心律超過100次/min1.5臥床或術(shù)后4周內(nèi)1.5曾有DVT或PE病史1.5咯血1惡性腫瘤(治療中,治療或緩解前6個月)1低風(fēng)險：6分第19頁/共60頁212.2.彌漫性血管內(nèi)凝血（彌漫性血管內(nèi)凝血（DICDIC）的診斷）的診斷 作為繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的標(biāo)志性物質(zhì)，D-二聚體在DIC的診斷和病程監(jiān)測上具有良好的應(yīng)用價值。在DIC形成早期即有D-二聚體升高，而且隨病程的發(fā)展，D-二聚體可持續(xù)升高達(dá)10倍以上。因此，D-二聚體可作為DIC早期診斷和病程監(jiān)測的主要指標(biāo)。 D-二聚體與F

7、DP同時測定，可大大提高其診斷效率。第20頁/共60頁第21頁/共60頁23診斷診斷DIC中應(yīng)用中應(yīng)用敏感性（%）特異性（%）診斷效率（%）單用FDPs1006787單用D-D 916180聯(lián)用FDPs+DD919495 鑒別原發(fā)性纖溶和繼發(fā)性纖溶（DIC）：前者FDPs，D-D/N；后者FDPs和D-D 都。第22頁/共60頁 血栓是否溶解指標(biāo)：血栓是否溶解指標(biāo)：nD-dimer, FDP D-dimer, FDP 明顯增高明顯增高 出血監(jiān)測指標(biāo)：出血監(jiān)測指標(biāo)：nFbgFbg（1.2-1.5g/l)1.2-1.5g/l)、TTTT（大于正常對照的（大于正常對照的1.5-2.51.5-2.5倍

8、）倍） 停藥指標(biāo)：停藥指標(biāo)：nTAT(TAT(凝血酶凝血酶- -抗凝血酶復(fù)合物抗凝血酶復(fù)合物) )或或F1+2F1+2正常；（?？鼓＃唬ㄍ？鼓帲┧帲﹏D-dimerD-dimer恢復(fù)正常（?？谷芩ㄋ帲┗謴?fù)正常（?？谷芩ㄋ帲?.3.溶栓治療的監(jiān)測溶栓治療的監(jiān)測第23頁/共60頁 明顯升高（明顯升高（與治療前比較有數(shù)倍變化與治療前比較有數(shù)倍變化） 出現(xiàn)山峰狀改變說明溶栓藥物達(dá)到療效出現(xiàn)山峰狀改變說明溶栓藥物達(dá)到療效 從峰值下降后可以逐漸停藥從峰值下降后可以逐漸停藥 升高后維持一個平臺期，則提示用藥不足升高后維持一個平臺期，則提示用藥不足用藥起效用藥不足* *對對D-dimerD-dimer檢

9、測的要求：快速、定量、寬范圍檢測的要求：快速、定量、寬范圍D-dimerD-dimer檢測用于溶栓療效監(jiān)測檢測用于溶栓療效監(jiān)測第24頁/共60頁26第25頁/共60頁9第26頁/共60頁一名46歲的近端深靜脈血栓病人，第一次發(fā)生深靜脈血栓，經(jīng)過6個月抗凝治療，D二聚體水平降低至正常（0.5mg/L FEU），第9個月D二聚體水平再次升高，至第20個月發(fā)生第二次深靜脈血栓，經(jīng)過6個月抗凝治療，D二聚體水平下降至正常，第28個月，D二聚體水平升高，第32個月發(fā)生第3次深靜脈血栓，之后一直保持抗凝治療，D二聚體控制在正常水平，PT-INR控制在2-3.第27頁/共60頁孕婦處于高凝狀態(tài)，常規(guī)的DVT

10、/PE排除的cutoff值并不適用于孕婦，如圖顯示：正常孕婦隨著孕期的增長，D二聚體水平逐漸升高，直至產(chǎn)后D二聚體才開始下降。該文章建議：應(yīng)建立適合孕婦的DVT/PE的排除診斷的cutoff值。The diagnostic management of acute venous thromboembolism during pregnancy: recent advancements and unresolved issues. M. Tan*, M.V. Huisman文中建議INNOVANCE D-Dimer對于孕婦的排除診斷DVT的cutoff值為1.5mg/L FEU。第28頁/共60頁

11、30第29頁/共60頁31第30頁/共60頁項 目應(yīng) 用 范 圍口服避孕藥特征：D-Dimer隨用藥顯著增高。年齡：35 y的婦女尤為明顯。禁忌：血栓、心絞痛和TIA、DM、高血壓、癌癥?？沽字C合癥早期流產(chǎn)：3次以上，原因不明，常罹患血栓。凝血試驗： D-Dimer 增高、 APTT延長、F、活性減低，原因不明。圍產(chǎn)期D-Dimer：持續(xù)增高提示DVT風(fēng)險。 位置：左下肢發(fā)病顯著多于右下肢。人群：高齡產(chǎn)婦圍產(chǎn)期靜脈血栓監(jiān)測重度子癇前期病理基礎(chǔ)：血管內(nèi)皮廣泛損傷。實驗室檢查： D-Dimer 、vWF、AT 婦產(chǎn)科患者的血栓風(fēng)險第31頁/共60頁6. 6.兒科疾病兒科疾病D-D-二聚體檢測的陽

12、性率二聚體檢測的陽性率第32頁/共60頁隨著年齡的升高，隨著年齡的升高，D二聚體二聚體作為作為DVT排除的排除的cutoff值需值需要逐漸提高要逐漸提高來源：Potential ofanageadjusted D-dimercut-offvalue to improve the exclusion of pulmonary embolism in older patients: a retrospective analysis of three large cohorts. Renee A Douma, physician,1 Gregoire le Gal, physician,2 Maai

13、ke Sohne, physician,1 Marc Righini, physician,3 Pieter W Kamphuisen, physician,1 Arnaud Perrier, professor,4 Marieke J H A Kruip, physician,5 Henri Bounameaux, professor,3 Harry R Buller, professor,1 Pierre-Marie Roy, professor6第33頁/共60頁大于大于60歲的年齡組，排除歲的年齡組，排除DVT的的D二聚體的二聚體的CUTOFF值為值為1000ug/L FEU（1.0m

14、g/L FEU）時，靈敏度和陰性預(yù)示值均為）時，靈敏度和陰性預(yù)示值均為100%，因此，對于，因此，對于大于大于60歲的病人，歲的病人，DVT排除的排除的D二聚體二聚體cutoff值可以設(shè)定在值可以設(shè)定在1.0mg/L FEU來源：第34頁/共60頁36手術(shù)類型D-Dimer峰值時間峰值水平恢復(fù)正常時限型腹壁手術(shù)多數(shù)正常型腹腔內(nèi)手術(shù)5 - 7 d1500 ng/ml30 d型腹膜后或肝臟手術(shù)5 - 7 d4000 ng/ml40d8 8. . 外科術(shù)后靜脈血栓的監(jiān)測外科術(shù)后靜脈血栓的監(jiān)測 術(shù)后術(shù)后DVT發(fā)生率與年齡、手術(shù)類型、創(chuàng)面、手術(shù)持續(xù)時間相關(guān)。發(fā)生率與年齡、手術(shù)類型、創(chuàng)面、手術(shù)持續(xù)時間相關(guān)

15、。 DVT可在術(shù)后可在術(shù)后3 d2 w 內(nèi)發(fā)生，需連續(xù)監(jiān)測。內(nèi)發(fā)生，需連續(xù)監(jiān)測。 手術(shù)損傷造成的手術(shù)損傷造成的D-二聚體增高會掩蓋患者自身病理性增高。二聚體增高會掩蓋患者自身病理性增高。第35頁/共60頁1 SHIOTA N,et al. J Orthop Sci,2002,7(4);444-4502 Wang L,et al.Thromb Res,2010,125(5):e206-e209第36頁/共60頁血栓風(fēng)險患者范圍預(yù)防選項低度風(fēng)險可活動患者的較小手術(shù)可完全活動患者的中等手術(shù) 無特殊的預(yù)防措施 早期的積極活動中度風(fēng)險多數(shù)普通外科手術(shù)開放性婦科手術(shù)泌尿外科手術(shù) LMWH 或低劑量肝素 或

16、磺達(dá)肝癸鈉高度風(fēng)險膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)整形手術(shù)膝關(guān)節(jié)骨折手術(shù)嚴(yán)重創(chuàng)傷脊索損傷 LMWH 或磺達(dá)肝癸鈉 或華法林（INR2.0-3.0）第37頁/共60頁手術(shù)名稱VTE發(fā)生率（%）神經(jīng)手術(shù)745冠脈搭橋術(shù)0.750瓣膜置換術(shù)1.050心、肝、腎、胰移植術(shù) 1.811.3疝手術(shù)2550婦科手術(shù)745人工心臟50普外科手術(shù)435胸外科手術(shù)2665第38頁/共60頁手術(shù)名稱VTE發(fā)生率（%）剖宮產(chǎn)術(shù)22.4髖關(guān)節(jié)手術(shù)3774髖股V血栓摘取術(shù)31100直/結(jié)腸手術(shù)3570泌尿系手術(shù)2040全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)4076股骨骨折手術(shù)50第39頁/共60頁41 靜脈血栓：排除診斷靜脈血栓：排除診斷 動脈血栓：鑒別診斷和病

17、情監(jiān)測動脈血栓：鑒別診斷和病情監(jiān)測 D-二聚體二聚體對對于心血管疾病的價于心血管疾病的價值值正在被重新正在被重新認(rèn)識認(rèn)識 目前普遍認(rèn)為心血管疾病患者目前普遍認(rèn)為心血管疾病患者D-二聚體水平增高提示患二聚體水平增高提示患者病情嚴(yán)重。者病情嚴(yán)重。 冠脈綜合征、冠脈再灌注損傷、慢性心衰、主動脈夾層房顫等均冠脈綜合征、冠脈再灌注損傷、慢性心衰、主動脈夾層房顫等均可引起可引起D-二聚體不同程度升高，需動態(tài)監(jiān)測二聚體不同程度升高，需動態(tài)監(jiān)測第40頁/共60頁急性大腦內(nèi)出血的病人，神經(jīng)系統(tǒng)損傷的病人和神經(jīng)系統(tǒng)未損傷的病人得急性大腦內(nèi)出血的病人，神經(jīng)系統(tǒng)損傷的病人和神經(jīng)系統(tǒng)未損傷的病人得D二聚體有顯著性差異。

18、二聚體有顯著性差異。文章的結(jié)論是：對于急性大腦內(nèi)出血的病人，文章的結(jié)論是：對于急性大腦內(nèi)出血的病人，D二聚體大于二聚體大于1.9mg/L FEU時，神經(jīng)系統(tǒng)損傷的比值比為時，神經(jīng)系統(tǒng)損傷的比值比為OR 6.8; 病人死亡的比值比為病人死亡的比值比為OR 8.75. 因此，因此，D二聚體可以作為急性大腦出血的神經(jīng)系統(tǒng)損傷或病人死亡的預(yù)測因子。二聚體可以作為急性大腦出血的神經(jīng)系統(tǒng)損傷或病人死亡的預(yù)測因子。來源：Plasma D-dimer predicts poor outcome after acute intracerebral hemorrhage。P. Delgado, MD; J. A

19、lvarez-Sabn, MD, PhD; S. Abilleira, MD, PhD; E. Santamarina, MD; F. Purroy, MD, PhD; J.F. Arenillas, MD, PhD; C.A. Molina, MD, PhD; I. Fernandez-Cadenas, MSc; A. Rosell, PhD; and J. Montaner, MD, PhD第41頁/共60頁第42頁/共60頁腦血栓形成腦血栓栓塞腦動脈粥樣硬化或動脈炎由原發(fā)病引發(fā)血栓形成血管內(nèi)皮損傷血小板活化纖溶活性減低血液粘度增加身體其他部位的栓子脫落入血（血栓、氣栓、脂肪栓子、感染性栓

20、子、癌細(xì)胞、寄生蟲）原發(fā)病引起的止凝血系統(tǒng)紊亂。血流緩慢或瘀滯栓子經(jīng)血流進(jìn)入顱內(nèi)血管管腔狹窄或閉塞腦血管閉塞與閉塞血管相關(guān)的腦組織缺血、缺氧，嚴(yán)重者腦組織局部損傷或壞死。導(dǎo)致與閉塞血管相關(guān)的腦組織損害而發(fā)生的急性缺血性腦血管病。（房顫、慢性心力衰竭）第43頁/共60頁45對于止凝血系統(tǒng)具有，無論惡性實體瘤或白血病都會導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的高凝狀態(tài)或血栓。惡性腫瘤患者血栓發(fā)病率約1030，以腺癌并發(fā)血栓最為常見。包括：胰腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌 、前列腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、膀胱癌等。癌癥患者常見術(shù)后肺栓塞發(fā)生。臨床醫(yī)生的關(guān)注點更多集中于：對于癌癥患者術(shù) 后進(jìn)行抗凝治療以減少肺栓塞發(fā)生，降低患者的死亡率

21、 ，如應(yīng)用LMWH。第44頁/共60頁1865年，Armand Trousseau報道，胃癌患者有自發(fā)凝血 傾向，易形成靜脈血栓。后被大量臨床研究所證實，稱為 “Trousseau”綜合征.。近近年來，隨著癌癥患者存活時間的延長，患者血栓栓塞 發(fā)病率卻較前明顯增高。據(jù)統(tǒng)計，約 90 %的惡性腫瘤患 者存在血栓形成傾向。國外研究顯示，腫瘤患者的死亡原因中，血栓僅次于腫瘤本身而位居第二位。臨臨床表現(xiàn) （1）無癥狀的高凝狀態(tài)/血栓栓塞 （2）DVT、致死性PE和DIC第45頁/共60頁第46頁/共60頁 Levine MN, Lee AY, Kakkar AK. Thrombosis and can

22、cer. Am Soc Clin Oncol Educational Book, 2005, 748第47頁/共60頁惡性腫瘤導(dǎo)致血栓形成的機(jī)制惡性腫瘤導(dǎo)致血栓形成的機(jī)制第48頁/共60頁第49頁/共60頁腫瘤血栓疾病的不同表現(xiàn)腫瘤血栓疾病的不同表現(xiàn) 血栓形成雖以靜脈栓塞為代表，但與非腫瘤原因的靜脈栓塞在臨床上和發(fā)病機(jī)制上都有很大不同。臨床上惡性腫瘤引發(fā)的靜脈栓塞，也以深靜脈血栓為主，但不是孤立的，往往呈游走性、多發(fā)性，也累及淺靜脈。如，在下肢深靜脈血栓、肺栓塞基礎(chǔ)上，還有胸部靜脈和上臂靜脈的栓塞。甚至有的患者是在靜脈血栓發(fā)生后數(shù)月至數(shù)年才診斷出惡性腫瘤。第50頁/共60頁52近年來的研究發(fā)現(xiàn)

23、近年來的研究發(fā)現(xiàn)臨床實踐中：臨床實踐中： 對于不明原因的D-二聚體顯著增高的患者，當(dāng)排 除了血栓性疾病和肝臟疾病后，則應(yīng)高度懷疑 惡性腫瘤的可能性。臨床觀察發(fā)現(xiàn)：臨床觀察發(fā)現(xiàn)： “不明原因的”或“無癥狀”靜脈血栓的存在，往往是 癌癥發(fā)生的預(yù)警性征兆。第51頁/共60頁53第52頁/共60頁第53頁/共60頁55D-二聚體升高凝血/纖溶亢進(jìn)血栓形成 D-Dimer雖對繼發(fā)性纖溶有特異性，而繼發(fā)性纖溶對血栓雖對繼發(fā)性纖溶有特異性，而繼發(fā)性纖溶對血栓形成卻無特異性形成卻無特異性，即不一定導(dǎo)致明顯的血栓形成？ Brotman DJ研究發(fā)現(xiàn),住院病人住院病人檢測D-二聚體，有78%的的患者，血漿D-二聚體水平高于臨界值（Am J Med 2003;114:276-282)第54頁/共60頁對于病房病人，對于病房病人，18-44歲年齡組的病人，血栓與非血栓病人的歲年齡組的病人，血栓與非血栓病人的D二聚體二聚體有顯著性差異。有顯著性差異。45歲