ras阻斷劑治療高血壓優(yōu)勢及存在的問題傅國勝實用教案

1、RAS阻斷劑治療(zhlio)高血壓優(yōu)勢強效降壓全面(qunmin)保護第1頁/共48頁第一頁，共49頁。 43項臨床(ln chun)研究薈萃分析：ARB單藥降壓療效類似Conlin,PR et al. AJH 2000;13:418426血壓與基線的變化 (mm Hg)科素亞50 100 mg (n=2217) 厄貝沙坦 150 300 mg (n=610)纈沙坦80 160 mg (n=855)坎地沙坦8-32 mg(n=593)各組間收縮壓和舒張壓均無顯著性差異（P=NS）-13.1-12.4-13.8-14.7-10-9.6-10.4-9.5-20-15-10-50SBP DBP S

2、BP DBP SBP DBP SBP DBP第2頁/共48頁第二頁，共49頁。血壓(xuy)與基線的變化 (mm Hg)科素亞方案(fng n)(n=121) 卡維地洛方案(fng n) (n=114)氨氯地平方案(n=114)依那普利方案(n=114)Tedesco, et al. J Clin Hypertens 2006;8:634-641各組間收縮壓和舒張壓均無顯著性差異（P=NS）ARB降壓療效與CCB、ACEI和阻滯劑相當SBP DBP SBP DBP SBP DBP SBP DBP-23-24-22-22-13-12-13-12-30-25-20-15-10-50SBP DBP

3、SBP DBP SBP DBP SBP DBP第3頁/共48頁第三頁，共49頁。最初處方氯沙坦的患者第1年和第4年持續(xù)(chx)服用的比例最高46.5%40.7%34.7%16.4%氯沙坦ACEI鈣拮抗劑受體阻滯劑利尿劑持續(xù)服用(f yn)最初處方藥物的患者比例(%)P = nS50.9%P 0.01Conlin PR, et al. Clin Ther 2001; 12(23) : 1999-20100.0%20.0%40.0%60.0%80.0%第1年第4年第4頁/共48頁第四頁，共49頁。腎小球濾過率（GFR）蛋白尿醛固酮釋放(shfng)腎小球硬化Adapted from Willen

4、heimer R et al Eur Heart J 1999; 20(14): 9971008, Dahlf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37S44, Daugherty A et al J Clin Invest 2000; 105(11): 16051612, Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19S24, Booz GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: 125130, Beers MH, Berkow R, eds. The Merc

5、k Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 16821704, Anderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 3440, Fogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2):179188A II AT1 受體動脈粥樣硬化*血管收縮血管肥大(fid)內(nèi)皮功能紊亂左心室肥大(fid)（LVH）纖維化重塑凋亡卒中死亡*臨床前期資料高血壓心衰心梗（MI）腎衰血管緊張素II的病理生理作用主要

6、通過AT1受體介導 第5頁/共48頁第五頁，共49頁。2007 ESH/ESC 高血壓指南(zhnn)-ARB的適用范圍增加至8種ARB適用范圍增加至8種心衰心梗后糖尿病腎病蛋白尿/微量蛋白尿左室肥大房顫代謝綜合征ACEI導致(dozh)咳嗽第6頁/共48頁第六頁，共49頁。 系統(tǒng)RAS作用 血流動力學，應付急性狀態(tài)為主 局部RAS作用 慢性且持續(xù)，主要(zhyo)參與組織修復改造和結(jié)構(gòu)重塑RAS作用(zuyng)由兩部分組成第7頁/共48頁第七頁，共49頁。心衰時心臟產(chǎn)生血管(xugun)緊張素II水平隨心功能減退嚴重程度而上升Circulation Research 11, 964 200

7、1第8頁/共48頁第八頁，共49頁。血管(xugun)緊張素原基因轉(zhuǎn)染到心臟可導致嚴重病變Mazzolai et al Hypertension April 2000Hypertension. 2005;46:426-432第9頁/共48頁第九頁，共49頁。Europace (2004) 5, S5eS19眾多臨床試驗證實阻斷(z dun)RAS(ACEI ARB)可減少房顫發(fā)生，而CCB無此作用第10頁/共48頁第十頁，共49頁。AngII 可能導致AF發(fā)作(fzu)或復發(fā)的機制Nature 415;219,2002 Direct stimulation of sympathetic N i

8、n the heart 第11頁/共48頁第十一頁，共49頁。AngII作用(zuyng)遠超過單純對血流動力學的作用(zuyng)蛋白尿誘導反應性氧種族(zhngz)誘導化學(huxu)因子腎小球、小管細胞生長損傷樣4受體上調(diào)腎小管轉(zhuǎn)運體增加小管HDL和白蛋白攝入代謝作用抑制NO合成細胞凋亡腎小球血流動力學血管緊張素II刺激細胞外基質(zhì)合成抑制細胞外基質(zhì)轉(zhuǎn)化第12頁/共48頁第十二頁，共49頁。-14-8-5-2-18-15-12-9-6-30LVMI與基線(jxin)的變化g/M2氯沙坦方案(fng n)(n=121) 卡維地洛方案(fng n)(n=114)氨氯地平方案(n=114)依那普

9、利方案(n=114)+* P0.001, + P0.01 與基線相比*ARB降低LVMI優(yōu)于氨氯地平和卡維地洛Tedesco, et al. J Clin Hypertens 2006;8:634-641P0.05 與氨氯地平和卡維地洛相比第13頁/共48頁第十三頁，共49頁。房顫復發(fā)(f f)比例 %隨著藥物劑量增加ARB組房顫復發(fā)(f f)比例顯著降低5mg 50mg 10mg 100mg 15mg 150mgFogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650第14頁/共48頁第十四頁，共49頁。抑制RAS系統(tǒng)可改善糖代謝！作用機制(jz

10、h)？改善胰島素抵抗？促進胰島素分泌？第15頁/共48頁第十五頁，共49頁。RAS與胰島素抵抗(dkng) RAS和胰島素信號(xnho)傳導路徑的交互作用 AngII抑制胰島素PI3激酶途徑的代謝作用,促進 MAP激酶途徑的增殖效應 胰島素抵抗時高血糖和胰島素則會提高血管緊張素原、AngII、AT1受體表達從而激活RAS 局部RAS過度興奮 胰腺：結(jié)構(gòu)重塑、氧化應激 脂肪：調(diào)控前脂肪細胞的分化胰島素抵抗(dkng)RAS過度興奮第16頁/共48頁第十六頁，共49頁。AngII引起(ynq)胰島素抵抗第17頁/共48頁第十七頁，共49頁。AngII抑制(yzh)前脂肪細胞分化引起胰島素抵抗Sh

11、arma, et al. Hypertension. 2002;40:609-611.第18頁/共48頁第十八頁，共49頁。ARB改善胰島素抵抗(dkng)可能機制 改善周圍循環(huán) 提高血鉀水平有利胰腺素作用 改善胰島素受體結(jié)合后信號傳遞 抑制脂肪組織中RAS有利於脂肪細胞正常代謝 保護(boh)胰島細胞功能第19頁/共48頁第十九頁，共49頁。ARB增加胰島素敏感性 vs 阿替洛爾LIFE亞組研究(ynji)：高血壓伴LVH患者 治療3年后變化 氯沙坦組 阿替洛爾組最小前臂(qinb)血管阻力 + 4.3% + 27% P0.05胰島素敏感性（M/IG） + 24% - 14% P0.01氯沙

12、坦組和阿替洛爾組降壓療效相當氯沙坦逆轉(zhuǎn)外周血管結(jié)構(gòu)(jigu)重塑，增加胰島素敏感性Michael, et al. J Hypertens, 2005; 23: 891-898最小前臂血管阻力與胰島素敏感性成負相關(guān)（r=-0.16,P0.05）第20頁/共48頁第二十頁，共49頁。ARB改善胰島素抵抗(dkng) vs 氨氯地平2型糖尿病腎病患者 治療3個月后變化 氯沙坦 氨氯地平 P 100mg 10mg空腹血糖(mmol/L) - 0.83 -0.13 0.01AUC 葡萄糖(mmol/L120min) -298 15.6 0.01AUC C肽(ng/ml 120min) 49 1.8 0

13、.01胰島素敏感(mngn)指數(shù)（%） 0.7 -0.01 0.02Jin, et al.Nephrol Dial Transplant, 2007;2(17):1-7第21頁/共48頁第二十一頁，共49頁。氯沙坦具有(jyu)獨特的降低尿酸的作用Dang A, et al. J Hum Hyper 2006; 20 : 45-50氯沙坦 厄貝沙坦周7006005004003002000基線(jxin)4n=351, 伴高尿酸血癥的中國(zhn u)高血壓患者血清尿酸(mol/L)P0.001P0.001第22頁/共48頁第二十二頁，共49頁。LIFE研究(ynji)：ARB更有效降低頸動脈肥

14、厚內(nèi)皮中層(zhngcng)的變化(%)內(nèi)膜中層厚度在第3年時自基線(jxin)的變化7.9 %1.7 %p0.059876543210阿替洛爾 (n=22)氯沙坦 (n=23)第23頁/共48頁第二十三頁，共49頁。ARB預防動脈(dngmi)粥樣硬化冠狀動脈(gunzhung-dngmi)內(nèi)膜* p 0.01LADLCX0.0000.0250.0500.075*mm2Strawn et al. Circulation, 2000; 101: 1586-1593第24頁/共48頁第二十四頁，共49頁。*Wilcoxon 隊列(duli)均 p0.001事件(shjin) (年)相比于基線的中

15、位數(shù)變化 (mg/mmol)*Ibsen et al J. Hypertension 22: 1805-1811, 2004-0.5-0.4-0.3-0.2-0.100.112345阿替洛爾科素亞第25頁/共48頁第二十五頁，共49頁。LIFE研究：ARB降壓(jin y)以外的益處 氯沙坦治療組與阿替洛爾治療組，在相似(xin s)的降壓療效下進一步降低心血管復合事件危險達13%進一步降低腦卒中危險達25%進一步逆轉(zhuǎn)左室肥厚進一步降低新發(fā)房顫達33%進一步改善 IMT進一步降低白蛋白尿進一步降低新發(fā)糖尿病危險25%Dahlof B, et al. Lancet 2002; 359: 995-

16、1003第26頁/共48頁第二十六頁，共49頁。RAS阻斷劑治療(zhlio)高血壓存在的問題單藥治療(zhlio)達標率低單藥只使40%甚至更少的病人血壓達標單藥只干預一種升壓機制第27頁/共48頁第二十七頁，共49頁。ARBs降壓療效(lioxio)的薈萃分析43項研究，11281例 DBP(mmHg) 降壓(jin y)有效率(%) 單藥低劑量 8.2-8.9 50 單藥高劑量(jling) 9.5-10.4 55 低劑量+HCTZ 9.9-13.6 70Conlin PR, et al. Am J Hypertens. 2000;13:418第28頁/共48頁第二十八頁，共49頁。0-

17、5-10-15-20-25-30MEAN SYSTOLIC CHANGE (SD) FROM BASELINE (mmHg)L50L50/HCTZ12.5L100/HCTZ25HCTZ25HCTZ12.5HCTZ6.251.2mm HgP=NS-1.9mm HgP=NS-5.8mm Hg-5.3mm HgARB與HCTZ聯(lián)合治療(zhlio)明顯增強降壓作用MacKay et al. Arch Int Med 1996; 156:278第29頁/共48頁第二十九頁，共49頁。ARBARB固定復方固定復方(ffng)(ffng)制劑比制劑比ARBARB單藥能更有效地單藥能更有效地控制血壓控制血壓

18、 纈沙坦80mg治療(zhlio)4周后, 以海捷亞替換治療(zhlio)4周。-4.9-8.6-13.2-16.7-25-20-15-10-50SiDBPSiSBPSiDBPSiSBP血壓(xuy)降低（mmHg）纈沙坦80mg（治療4周）海捷亞（替換治療4周）* P 0.001Watanabe LA, et al. Curr Med Res Opin 2006, 22: 1995-64第30頁/共48頁第三十頁，共49頁。MERIT-HF, AHA nov 9831 對于纈沙坦單藥治療4周未達標者，換用海捷亞后血壓(xuy)控制率（SiDBP 90 mmHg）高達72！ 纈沙坦80mg （

19、n=231） 海捷亞 氯沙坦50mg氫氯噻嗪12.5mg（n=165）強效降壓：ARB固定復方制劑在ARB單藥基礎顯著(xinzh)提高達標率Watanabe LA, et al. Curr Med Res Opin 2006, 22: 1995-64第31頁/共48頁第三十一頁，共49頁。MERIT-HF, AHA nov 9832Dusing R et al. Blood Pressure. 1998;7:313-315.高血壓治療(zhlio)中改變方案原因505040403030202010100 0血壓(xuy)控制不佳不良(bling)事件患者不滿意依從性差費用高505040403

20、030202010100 0 （）n=1603例 48.4%30.1%20.0%16.8%4.9%（德國）第32頁/共48頁第三十二頁，共49頁。MERIT-HF, AHA nov 9833Hypertension Evaluation with Angiotensin II Antagonist Losartan + HCTZ(HEAALTH)第33頁/共48頁第三十三頁，共49頁。MERIT-HF, AHA nov 9834HEAALTH studyPrimary objective:Measure the percentage of patients who reach BP goal*

21、 after 8 weeks of treatment (titration up to losartan/HCTZ 100mg/12.5mg) in those who were sub optimally treated with Mono therapies (ARB or ACE) *BP Goal:Trough sitting DBP 90 mmHg (non-diabetics) 80 mmHg (diabetics)Data on File, MSD第34頁/共48頁第三十四頁，共49頁。MERIT-HF, AHA nov 9835HEAALTHSecondary objecti

22、ves:1.Measure mean changes from baseline to endpoint in SiDBP and SiSBP2.Responder rate (i.e. % of pts who reach BP goal or at least 10 mmHg decrease in SiDBP)3. Percentage of patients who reach BP goal after 4 and 12 weeks4. Estimate safety profile and tolerabilityData on File, MSD第35頁/共48頁第三十五頁，共4

23、9頁。MERIT-HF, AHA nov 9836HEAALTHTertiary objectives: Estimate losartan/HCTZ efficacy in patient subgroups Diabetics ECG-LVH Obesity BP goalResponder rate Measure mean change in microalbuminuria Measure mean change in Framingham stroke risk scoreData on File, MSD第36頁/共48頁第三十六頁，共49頁。MERIT-HF, AHA nov

24、9837HEAALTHWeek -1Week 0Week 4Week 8Week 12Losartan 50 mg /HCTZ 12.5 mgLosartan 100 mg /HCTZ 12.5 mgLosartan 100 mg /HCTZ 25 mgData on File, MSD第37頁/共48頁第三十七頁，共49頁。MERIT-HF, AHA nov 9838HEAALTH Results (primary variable)Adapted from Data on File, MSDFull set analysis population第38頁/共48頁第三十八頁，共49頁。ME

25、RIT-HF, AHA nov 98HEAALTH BP lowering efficacy in patients uncontrolled on ARB or ACE-IAdapted from Data on File, MSDFull set analysis population第39頁/共48頁第三十九頁，共49頁。MERIT-HF, AHA nov 9840HEAALTH BP lowering efficacy in patients uncontrolled on ARB or ACE-IRefs: 1. Data on File, MSD; 2. Kim KS, et al

26、. Paper presented at: 6th Annual Asian-Pacific Congress of Hypertension; November 2007; Beijing, China ; APCH2007-01-015.Full set analysis population第40頁/共48頁第四十頁，共49頁。MERIT-HF, AHA nov 98HEAALTH Framingham Stroke RiskAdapted from Data on File, MSDFull set analysis population第41頁/共48頁第四十一頁，共49頁。MERI

27、T-HF, AHA nov 9842HEAALTH Subpopulation analysisPatients who reached BP goal* after 8 weeks of treatmentSubpopulationPatients who reached goal (%)95% CIDiabetes (N=48)23 (47.9%)(37.2, 66.7)LVH (N=38)28 (73.7%)(56.9, 86.6)Obesity (N=250)179 (71.6%)(65.6, 77.1)*BP Goal 90 mmHg (for non-diabetics), 80

28、mmHg (for diabetics)Data on File, MSD第42頁/共48頁第四十二頁，共49頁。MERIT-HF, AHA nov 9843HEAALTH Subpopulation analysisPatients who reached BP goal or at least 10 mmHg decrease in SiDBP after 8 weeks of treatmentSubpopulationPatients who responded (%)95% CIDiabetes (N=48)31 (64.6%)(49.5, 77.8)LVH (N=38)29 (76

29、.3%)(59.8, 88.6)Obesity (N=250)187 (74.8%)(68.9, 80.1)*BP Goal 90 mmHg (for non-diabetics), 80 mmHg (for diabetics)Data on File, MSD第43頁/共48頁第四十三頁，共49頁。MERIT-HF, AHA nov 9844HEAALTH Microalbuminuria BaselineTreatmentChange from baselineNMean (SD)Mean (SD) Mean (SE)95% CI for Change baseline3644.65 (12.54) 3.21 (9.96) -1.43 (0.70) (-2.82, -0.05)Data on Fil