化療導(dǎo)致惡心嘔吐的預(yù)防及治療學(xué)習(xí)教案

1、會計學(xué)1化療導(dǎo)致惡心嘔吐化療導(dǎo)致惡心嘔吐(u t)的預(yù)防及治療的預(yù)防及治療第一頁，共52頁。膈肌收縮膈肌收縮(shu su)肋間肌收縮肋間肌收縮(shu su)胃收縮胃收縮(shu su)腹腔內(nèi)壓增加腹腔內(nèi)壓增加胸腔內(nèi)壓增加胸腔內(nèi)壓增加胃內(nèi)壓增加胃內(nèi)壓增加腹肌收縮腹肌收縮張口張口張聲門張聲門胃內(nèi)容物噴出胃內(nèi)容物噴出第1頁/共51頁第二頁，共52頁。第2頁/共51頁第三頁，共52頁。第3頁/共51頁第四頁，共52頁。uCINV的發(fā)生機制、分類的發(fā)生機制、分類(fn li)及影響及影響因素因素u 5-HT3拮抗劑的發(fā)展(fzhn)u NK1拮抗劑的發(fā)展uCINV的治療進展第4頁/共51頁第五頁，共

2、52頁。 確立4個致吐風(fēng)險(fngxin)等級先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用致吐風(fēng)險等級致吐風(fēng)險等級患者嘔吐發(fā)生風(fēng)險患者嘔吐發(fā)生風(fēng)險HIGH (高度致吐風(fēng)險高度致吐風(fēng)險)90%MODERATE (中度致吐風(fēng)險中度致吐風(fēng)險)30-90%LOW (輕度致吐風(fēng)險輕度致吐風(fēng)險)10- 30%MINIMAL (輕微致吐風(fēng)險輕微致吐風(fēng)險) 1500 mg/m 1500 mg/m2 2卡莫司汀卡莫司汀 250 mg/m 250 mg/m2 2阿霉素阿霉素60 mg/m60 mg/m2 2表阿霉素表阿霉素90 mg/m90 mg/m2 2異環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺 2000 mg/m 2000

3、 mg/m2 2六甲蜜胺六甲蜜胺氮烯咪胺氮烯咪胺氮芥氮芥丙卡巴肼丙卡巴肼( (口服口服) )鏈脲霉素鏈脲霉素卡鉑卡鉑順鉑順鉑 50 mg/m 75 mg/m 75 mg/m2 2伊立替康伊立替康長春瑞濱長春瑞濱 ( (口服口服) )阿霉素阿霉素表阿霉素表阿霉素環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺1500 mg/m1500 mg/m2 2環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 ( (口服口服) )異環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺白消安白消安 4 mg/d 4 mg/d阿糖胞苷阿糖胞苷 1 g/m 1 g/m2 2阿扎胞苷阿扎胞苷白介素白介素-2 12-15 -2 12-15 萬萬U/mU/m2 2三氧化二砷三氧化二砷苯達莫司汀苯達莫司汀柔紅霉素柔紅

4、霉素洛莫司汀洛莫司汀卡莫司汀卡莫司汀250 mg/m250 mg/m2 2Vp-16 (Vp-16 (口服口服) )伊達比星伊達比星伊馬替尼伊馬替尼 ( (口服口服) )放線菌素放線菌素D D美法侖美法侖 50 mg/m 50 mg/m2 2甲氨蝶呤甲氨蝶呤 250-1000 mg/m250-1000 mg/m2 2替莫唑胺替莫唑胺 ( (口服口服) )氨磷汀氨磷汀 300 mg/m 300 mg/m2 2第7頁/共51頁第八頁，共52頁。第8頁/共51頁第九頁，共52頁。嗜鉻細(xì)胞12延髓(yn su)的化學(xué)感受器 3第9頁/共51頁第十頁，共52頁。嘔吐中嘔吐中樞樞5-HT組胺組胺內(nèi)啡內(nèi)啡肽

5、肽乙酰乙酰膽堿膽堿GABAP物物質(zhì)質(zhì)多巴多巴胺胺Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.第10頁/共51頁第十一頁，共52頁。Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.多巴胺受體拮抗劑多巴胺受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑多巴多巴-5-HT3受受體拮抗劑體拮抗劑NK1受體拮抗劑受體拮抗劑吩噻嗪類吩噻嗪類 丁酰苯類丁酰苯類 昂丹司瓊昂丹司瓊格拉司瓊格拉司瓊托烷司瓊托烷司瓊多拉司瓊多拉司瓊雷莫司瓊雷莫司瓊阿扎司瓊阿

6、扎司瓊帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊 第二代第二代甲氧氯普胺甲氧氯普胺阿瑞吡坦阿瑞吡坦 福沙吡坦福沙吡坦沃氟匹坦沃氟匹坦卡索匹坦卡索匹坦第一代第11頁/共51頁第十二頁，共52頁?；熕幬锿瑫r通過中樞和外周兩條通路作用于嘔吐中樞：中樞通路：主要由P物質(zhì)調(diào)節(jié)，作用于在大腦嘔吐中樞高度(god)聚集的NK-1受體，該通路主要與遲發(fā)性惡心嘔吐均相關(guān)。外周通路：主要由5-羥色胺調(diào)節(jié)，作用于腸道部位的5-HT3受體，該通路主要與急性惡心嘔吐相關(guān)。1.Hesketh PJ,et .Eur J Cancer.2003;39:1074-1080.2.Tavorath R,et al. Drugs. 1996;52(5)

7、:639-648.3.Diemunsch P,et al.Drugs. 2000;60(3):533-546.第12頁/共51頁第十三頁，共52頁。第13頁/共51頁第十四頁，共52頁。預(yù)期預(yù)期(yq)性嘔吐性嘔吐Anticipatory急性急性(jxng)嘔吐嘔吐Acute 遲發(fā)性嘔吐(u t) Delayed化療化療24 hours具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)至少持續(xù)3天天Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化療導(dǎo)致的惡心嘔吐化療導(dǎo)致的惡心嘔吐這是卡鉑、順鉑、環(huán)磷酰胺

8、（阿霉素）的嘔吐強度圖。由于藥物隨著時間推移仍會出現(xiàn)嘔吐，所以這四種藥物易引起延遲性嘔吐。第14頁/共51頁第十五頁，共52頁。081224120化療后時間（小時） 1.Hesketh PJ,et al.Eur J Cancer.2003;39:1074-1080.第15頁/共51頁第十六頁，共52頁。第16頁/共51頁第十七頁，共52頁。uCINV的發(fā)生的發(fā)生(fshng)機制、分類及影響因機制、分類及影響因素素u5-HT3拮抗劑的發(fā)展拮抗劑的發(fā)展(fzhn)u NK1拮抗劑的發(fā)展u CINV的治療進展第17頁/共51頁第十八頁，共52頁?；熕幬锷?線刺激嗜鉻嗜鉻細(xì)胞細(xì)胞釋放5-HT5-H

9、T3受體5-HT3受體中樞神經(jīng)系統(tǒng)催吐化學(xué)感受區(qū)上消化道傳入迷走神經(jīng)惡心嘔吐5-HT3拮抗劑5-HT3拮抗劑阻斷阻斷第18頁/共51頁第十九頁，共52頁。分代分代英文名英文名通用中文名通用中文名（商品名）（商品名）研發(fā)與上市公研發(fā)與上市公司司首次上首次上市時間市時間上市國家上市國家國內(nèi)國內(nèi)上市時間上市時間第一代第一代短效短效5-HT3受體受體拮抗劑拮抗劑Ondansetron昂丹司瓊昂丹司瓊 ( 樞復(fù)寧樞復(fù)寧)葛蘭素史克葛蘭素史克1991英美英美1995Granisetron格拉司瓊格拉司瓊 (凱特瑞凱特瑞)羅氏羅氏1994美國美國1996Tropisetron托烷司瓊托烷司瓊 (嘔必停嘔必停

10、)諾華諾華1992瑞士瑞士1997Azasetron阿扎司瓊阿扎司瓊 (蘇羅同蘇羅同)日本吉富制藥日本吉富制藥1995日本日本1998Ramosetron雷莫司瓊雷莫司瓊 (奈西雅奈西雅)日本山之內(nèi)日本山之內(nèi)1996日本日本2003Dolasetron多拉司瓊多拉司瓊法國法國sanofi-aventis公司公司1997澳大利亞澳大利亞、美國、美國無無第二代第二代長效長效5-HT3受體受體拮抗劑拮抗劑Palonosetron帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊?cè)鹗咳鹗縃elsinn Healthcare2003美國美國2008目前目前FDAFDA批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市(shng sh)(shng sh)的產(chǎn)品有的產(chǎn)品

11、有4 4個：昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊、帕洛諾司瓊個：昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊、帕洛諾司瓊第19頁/共51頁第二十頁，共52頁。第二代5-HT3受體拮抗劑的特點(tdin)（Palonosetron 帕洛諾司瓊）第二代5-HT3受體拮抗劑的特點：5-HT3受體親和力是第一代的30-100倍藥物血漿半衰期長達40小時臨床(ln chun)療效:對急性惡心/嘔吐的控制率并不優(yōu)于第一代拮抗劑 對中致吐性抗癌藥物所致遲發(fā)性嘔吐的控制率明顯優(yōu)于第一代副作用與第一代5-HT3受體拮抗劑相似或較輕FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥中高致吐性化療藥物引起的急性嘔吐中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐第20頁/共51頁第二十

12、一頁，共52頁。經(jīng)經(jīng)典典(jngdin)結(jié)結(jié)合合位位點點帕洛諾司瓊特有帕洛諾司瓊特有(t yu)新結(jié)新結(jié)合位點合位點28%19%5-HT3受體受體3D構(gòu)型構(gòu)型誘發(fā)誘發(fā)5-HT3受體內(nèi)陷，受體結(jié)合位點減少受體內(nèi)陷，受體結(jié)合位點減少54% ，從而發(fā)揮長效拮抗作從而發(fā)揮長效拮抗作用用帕洛諾司瓊與帕洛諾司瓊與5-HT3受體結(jié)合受體結(jié)合帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊 3D構(gòu)型構(gòu)型22%第21頁/共51頁第二十二頁，共52頁。延遲延遲(ynch)(ynch)性嘔吐性嘔吐嘔吐全程控制嘔吐全程控制惡心程度惡心程度第二代第二代相當(dāng)或優(yōu)于相當(dāng)或優(yōu)于第一代第一代第二代第二代全面優(yōu)于全面優(yōu)于第一代第一代第22頁/共51頁第二十

13、三頁，共52頁。帕洛諾司瓊提高帕洛諾司瓊提高(t go)中度致吐化療延遲性嘔吐中度致吐化療延遲性嘔吐CR 14-19%CR:無嘔吐和無解救無嘔吐和無解救(jiji)藥物藥物Study 2:帕洛諾司瓊 0.25 mg iv d1 vs 格拉( l)司瓊 3mg iv d1中國223例III期臨床歐洲570例 III期臨床無地塞米松Study 1:帕洛諾司瓊 0.25/0.75 mg iv d1 vs 昂丹司瓊 32mg iv d1急性期(D1)81%:69%P=0.0085延遲期(D2-5) 74%:55%P0.05延遲期(D2-5)64%:50%P0.05延遲期(D2-5)42%:41%:29

14、%P0.05延遲期(D2-5)57%:45%P0.001帕洛諾司瓊 0.75mg iv d1格拉司瓊 40g/kg iv d1Study 3:帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊 0.25mg d1+DEXVS 昂丹司瓊昂丹司瓊+DEXStudy 4:帕洛諾司瓊帕洛諾司瓊 0.75mg d1+DEXVS 格拉司瓊格拉司瓊+DEX12%12%第24頁/共51頁第二十五頁，共52頁。第25頁/共51頁第二十六頁，共52頁。第26頁/共51頁第二十七頁，共52頁。uCINV的發(fā)生機制、分類及影響(yngxing)因素u5-HT3拮抗劑的發(fā)展(fzhn)u NK1拮抗劑的發(fā)展拮抗劑的發(fā)展u CINV的治療進展第27頁

15、/共51頁第二十八頁，共52頁。1.Hesketh PJ,et al.Eur J Cancer.2003;39:1074 -1080.2.Bergstrm M,et al.Biol Psychiatry.2004 May 15;55(10):1007-12.3.Hargreaves R.J Clin Psychiatry.2002;63 Suppl 11:18-24.第28頁/共51頁第二十九頁，共52頁。30示蹤劑結(jié)合率低高阿瑞匹坦給藥前， 示蹤劑與NK-1受體廣泛結(jié)合。1. Keller M et al. Biol Psychiatry. 2006;59(3):216223.給予阿瑞匹坦（

16、100mg/d，持續(xù)14d）后，小腦（左）和紋狀體（右）；NK-1受體占用率達94%，示蹤劑與NK-1受體結(jié)合率大幅下降給藥前給藥前給藥后給藥后第29頁/共51頁第三十頁，共52頁。31嘔吐嘔吐(u t)占有率預(yù)測占有率預(yù)測40 mg125 mg375 mg阿瑞匹坦的平均(pngjn)血漿谷濃度受體占有率受體占有率, %1. Adapted from Hargreaves R. J Clin Psychiatry. 2002;63(suppl 11):1824.第30頁/共51頁第三十一頁，共52頁?？诜?NK-1拮抗劑阿瑞匹坦可預(yù)防急性和遲發(fā)性化療所致惡心和嘔吐：2項隨機(su j)雙盲安慰

17、劑對照試驗的匯總數(shù)據(jù)Warr DG, Grunberg SM, Gralla RJ, et al.Eur J Cancer. 2005;41:1278-1285.第31頁/共51頁第三十二頁，共52頁。331.Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-1285.隨機、平行、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗實體瘤患者 (例如， 呼吸系統(tǒng)(h x x tn)、泌尿生殖與消化系統(tǒng))未接受過順鉑接受包括順鉑接受包括順鉑 70 mg/m2化療方案的所有患者化療方案的所有患者(n=1,099)阿瑞匹坦方案阿瑞匹坦方案(阿瑞匹坦,、5-HT3 受體拮抗劑以及 皮質(zhì)類固醇

18、)(n=547)陽性對照方案陽性對照方案(5-HT3 受體拮抗劑以及皮質(zhì)類固醇)(n=552)第32頁/共51頁第三十三頁，共52頁。阿瑞匹坦方案阿瑞匹坦方案 (n=547)阿瑞匹坦阿瑞匹坦 125 mg PO阿瑞匹坦阿瑞匹坦 80 mg PO qd昂丹司瓊氫氯化物 32 mg IV地塞米松12 mg PO地塞米松 8 mg PO qd陽性對照 (n=552)安慰劑昂丹司瓊氫氯化物32 mg IV地塞米松 20 mg PO地塞米松 8 mg PO bid第1天第2天第3天第4天34使用阿瑞匹坦和皮質(zhì)類固醇的安慰劑，以維持盲態(tài)。阿瑞匹坦是 CYP3A4 的中度抑制劑和誘導(dǎo)劑，可導(dǎo)致地塞米松血漿濃

19、度(nngd)升高；在使用阿瑞匹坦方案時應(yīng)降低地塞米松劑量。PO=經(jīng)口； IV=靜脈內(nèi)； qd=每天一次； bid=每天兩次。 1. Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-1285.第33頁/共51頁第三十四頁，共52頁。35=21%(P0.001)=13%(P0.001)a無嘔吐，且未使用救助(jizh)藥物。1.Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-1285.第34頁/共51頁第三十五頁，共52頁。36=22%(P0.01)=13%(P0.01)=22%(P0.01)1.Warr DG et al. Eur J Cancer. 2005;41:1278-1285.第35頁/共51頁第三十六頁，共52頁。37=6%(P0.05)=2%(P=NS)=8%(P0.01)a最大惡心( xn)視覺模擬量表 (VAS) 評分6 / 7 確定.1.W