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文檔簡介
1、GMP新附錄:確認與驗證(全文)國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)計算機化系統(tǒng)和確認與驗證兩個附錄的公告(2015年第54號)2015年05月26日 發(fā)布根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)第三百一十條規(guī)定,現(xiàn)發(fā)布計算機化系統(tǒng)和確認與驗證兩個附錄,作為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)配套文件,自2015年12月1日起施行。特此公告。附件:1.計算機化系統(tǒng)2.確認與驗證食品藥品監(jiān)管總局2015年5月26日附件2確認與驗證第一章 范 圍第一條 本附錄適用于在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中涉及的所有確認與驗證活動。第二章 原 則第二條 企業(yè)應(yīng)當確定需要進行的確
2、認或驗證工作,以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認和驗證的范圍和程度應(yīng)根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果確認。確認與驗證應(yīng)當貫穿于產(chǎn)品生命周期的全過程。第三章 驗證總計劃第三條 所有的確認與驗證活動都應(yīng)當事先計劃。確認與驗證的關(guān)鍵要素都應(yīng)在驗證總計劃或同類文件中詳細說明。第四條 驗證總計劃應(yīng)當至少包含以下信息:(一)確認與驗證的基本原則;(二)確認與驗證活動的組織機構(gòu)及職責(zé);(三)待確認或驗證項目的概述;(四)確認或驗證方案、報告的基本要求;(五)總體計劃和日程安排;(六)在確認與驗證中偏差處理和變更控制的管理;(七)保持持續(xù)驗證狀態(tài)的策略,包括必要的再確認和再驗證;(八)所引用的文件、文獻。第五條
3、 對于大型和復(fù)雜的項目,可制訂單獨的項目驗證總計劃。第四章 文 件第六條 確認與驗證方案應(yīng)當經(jīng)過審核和批準。確認與驗證方案應(yīng)當詳述關(guān)鍵要素和可接受標準。第七條 供應(yīng)商或第三方提供驗證服務(wù)的,企業(yè)應(yīng)當對其提供的確認與驗證的方案、數(shù)據(jù)或報告的適用性和符合性進行審核、批準。第八條 確認或驗證活動結(jié)束后,應(yīng)當及時匯總分析獲得的數(shù)據(jù)和結(jié)果,撰寫確認或驗證報告。企業(yè)應(yīng)當在報告中對確認與驗證過程中出現(xiàn)的偏差進行評估,必要時進行徹底調(diào)查,并采取相應(yīng)的糾正措施和預(yù)防措施;變更已批準的確認與驗證方案,應(yīng)當進行評估并采取相應(yīng)的控制措施。確認或驗證報告應(yīng)當經(jīng)過書面審核、批準。第九條 當確認或驗證分階段進行時,只有當上
4、一階段的確認或驗證報告得到批準,或者確認或驗證活動符合預(yù)定目標并經(jīng)批準后,方可進行下一階段的確認或驗證活動。上一階段的確認或驗證活動中不能滿足某項預(yù)先設(shè)定標準或偏差處理未完成,經(jīng)評估對下一階段的確認或驗證活動無重大影響,企業(yè)可對上一階段的確認或驗證活動進行有條件的批準。第十條 當驗證結(jié)果不符合預(yù)先設(shè)定的可接受標準時,應(yīng)當進行記錄并分析原因。企業(yè)如對原先設(shè)定的可接受標準進行調(diào)整,需進行科學(xué)評估,得出最終的驗證結(jié)論。第五章 確 認第一節(jié) 設(shè)計確認第十一條 企業(yè)應(yīng)當對新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備按照預(yù)定用途和本規(guī)范及相關(guān)法律法規(guī)要求制定用戶需求,并經(jīng)審核、批準。第十二條 設(shè)計確認應(yīng)當證明設(shè)計符合用戶
5、需求,并有相應(yīng)的文件。第二節(jié) 安裝確認第十三條 新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備需進行安裝確認。第十四條 企業(yè)應(yīng)當根據(jù)用戶需求和設(shè)計確認中的技術(shù)要求對廠房、設(shè)施、設(shè)備進行驗收并記錄。安裝確認至少包括以下方面:(一) 根據(jù)最新的工程圖紙和技術(shù)要求,檢查設(shè)備、管道、公用設(shè)施和儀器的安裝是否符合設(shè)計標準;(二) 收集及整理(歸檔)由供應(yīng)商提供的操作指南、維護保養(yǎng)手冊;(三) 相應(yīng)的儀器儀表應(yīng)進行必要的校準。第三節(jié) 運行確認第十五條 企業(yè)應(yīng)當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運行符合設(shè)計標準。運行確認至少包括以下方面:(一) 根據(jù)設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計標準制定運行測試項目。(二) 試驗/測試應(yīng)在一種或一組運行條件之下進行,
6、包括設(shè)備運行的上下限,必要時選擇“最差條件”。第十六條 運行確認完成后,應(yīng)當建立必要的操作、清潔、校準和預(yù)防性維護保養(yǎng)的操作規(guī)程,并對相關(guān)人員培訓(xùn)。第四節(jié) 性能確認第十七條 安裝和運行確認完成并符合要求后,方可進行性能確認。在某些情況下,性能確認可與運行確認或工藝驗證結(jié)合進行。第十八條 應(yīng)當根據(jù)已有的生產(chǎn)工藝、設(shè)施和設(shè)備的相關(guān)知識制定性能確認方案,使用生產(chǎn)物料、適當?shù)奶娲坊蛘吣M產(chǎn)品來進行試驗/測試;應(yīng)當評估測試過程中所需的取樣頻率。第六章 工藝驗證第一節(jié) 一般要求第十九條 工藝驗證應(yīng)當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。工藝驗證應(yīng)當包括首次驗證、影
7、響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認,以確保工藝始終處于驗證狀態(tài)。第二十條 企業(yè)應(yīng)當有書面文件確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍,并根據(jù)對產(chǎn)品和工藝知識的理解進行更新。第二十一條 采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝進行首次工藝驗證應(yīng)當涵蓋該產(chǎn)品的所有規(guī)格。企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果采用簡略的方式進行后續(xù)的工藝驗證,如選取有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件進行驗證,或適當減少驗證批次。第二十二條 工藝驗證批的批量應(yīng)當與預(yù)定的商業(yè)批的批量一致。第二十三條 工藝驗證前至少應(yīng)當完成以下工作:(一) 廠房、設(shè)施、設(shè)備經(jīng)過確認
8、并符合要求,分析方法經(jīng)過驗證或確認。(二) 日常生產(chǎn)操作人員應(yīng)當參與工藝驗證批次生產(chǎn),并經(jīng)過適當?shù)呐嘤?xùn)。(三) 用于工藝驗證批次生產(chǎn)的關(guān)鍵物料應(yīng)當由批準的供應(yīng)商提供,否則需評估可能存在的風(fēng)險。第二十四條 企業(yè)應(yīng)當根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險管理原則確定工藝驗證批次數(shù)和取樣計劃,以獲得充分的數(shù)據(jù)來評價工藝和產(chǎn)品質(zhì)量。企業(yè)通常應(yīng)當至少進行連續(xù)三批成功的工藝驗證。對產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù),進行持續(xù)的工藝確認。第二十五條 工藝驗證方案應(yīng)當至少包括以下內(nèi)容:(一) 工藝的簡短描述(包括批量等);(二) 關(guān)鍵質(zhì)量屬性的概述及可接受限度;(三) 關(guān)鍵工藝參數(shù)的概述及其范圍;(四) 應(yīng)當進行驗證的其他
9、質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)的概述;(五) 所要使用的主要的設(shè)備、設(shè)施清單以及它們的校準狀態(tài);(六) 成品放行的質(zhì)量標準;(七) 相應(yīng)的檢驗方法清單;(八) 中間控制參數(shù)及其范圍;(九) 擬進行的額外試驗,以及測試項目的可接受標準,和已驗證的用于測試的分析方法;(十) 取樣方法及計劃;(十一) 記錄和評估結(jié)果的方法(包括偏差處理);(十二) 職能部門和職責(zé);(十三) 建議的時間進度表。第二十六條 如企業(yè)從生產(chǎn)經(jīng)驗和歷史數(shù)據(jù)中已獲得充分的產(chǎn)品和工藝知識并有深刻理解,工藝變更后或持續(xù)工藝確認等驗證方式,經(jīng)風(fēng)險評估后可進行適當?shù)恼{(diào)整。第二節(jié) 持續(xù)工藝確認第二十七條 在產(chǎn)品生命周期中,應(yīng)當進行持續(xù)工藝確認,對商
10、業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析,以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。第二十八條 在產(chǎn)品生命周期中,考慮到對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化,應(yīng)當對持續(xù)工藝確認的范圍和頻率進行周期性的審核和調(diào)整。第二十九條 持續(xù)工藝確認應(yīng)當按照批準的文件進行,并根據(jù)獲得的結(jié)果形成相應(yīng)的報告。必要時,應(yīng)當使用統(tǒng)計工具進行數(shù)據(jù)分析,以確認工藝處于受控狀態(tài)。第三十條 持續(xù)工藝確認的結(jié)果可以用來支持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析,確認工藝驗證處于受控狀態(tài)。當趨勢出現(xiàn)漸進性變化時,應(yīng)當進行評估并采取相應(yīng)的措施。第三節(jié) 同步驗證第三十一條 在極個別情況下,允許進行同步驗證。如因藥物短缺可能增加患者健康風(fēng)險、因產(chǎn)品的市場需求量極
11、小而無法連續(xù)進行驗證批次的生產(chǎn)。第三十二條 對進行同步驗證的決定必須證明其合理性、并經(jīng)過質(zhì)量管理負責(zé)人員的批準。第三十三條 因同步驗證批次產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量評價尚未全部完成產(chǎn)品即已上市,企業(yè)應(yīng)當增加對驗證批次產(chǎn)品的監(jiān)控。第七章 運輸確認第三十四條 對運輸有特殊要求的物料和產(chǎn)品,其運輸條件應(yīng)當符合相應(yīng)的批準文件、質(zhì)量標準中的規(guī)定或企業(yè)(或供應(yīng)商)的要求。第三十五條 運輸確認應(yīng)當對運輸涉及的影響因素進行挑戰(zhàn)性測試,且應(yīng)當明確規(guī)定運輸途徑,包括運輸方式和路徑。長途運輸還應(yīng)當考慮季節(jié)變化的因素。第三十六條 除溫度外還應(yīng)當考慮和評估運輸過程中的其他相關(guān)因素對產(chǎn)品的影響,如濕度、震動、操作、運輸延誤、數(shù)據(jù)記
12、錄器故障、使用液氮儲存、產(chǎn)品對環(huán)境因素的敏感性等。第三十七條 在產(chǎn)品運輸過程中可能會遇到各種不可預(yù)計的情況,運輸確認應(yīng)當對關(guān)鍵環(huán)境條件進行連續(xù)監(jiān)控。第八章 清潔驗證第三十八條 為確認與產(chǎn)品直接接觸設(shè)備的清潔操作規(guī)程的有效性,應(yīng)當進行清潔驗證。應(yīng)當根據(jù)所涉及的物料,合理地確定活性物質(zhì)殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準。第三十九條 在清潔驗證中,不能采用反復(fù)清洗至清潔的方法。目視檢查是一個很重要的標準,但通常不能作為單一可接受標準使用。第四十條 清潔驗證的次數(shù)應(yīng)當根據(jù)風(fēng)險評估確定,通常應(yīng)當至少進行連續(xù)三次。清潔驗證計劃完成需要一定的時間,驗證過程中每個批次后的清潔效果需及時進行確認。必要時,企業(yè)在
13、清潔驗證后應(yīng)當對設(shè)備的清潔效果進行持續(xù)確認。第四十一條 驗證應(yīng)當考慮清潔方法的自動化程度。當采用自動化清潔方法時,應(yīng)當對所用清潔設(shè)備設(shè)定的正常操作范圍進行驗證;當使用人工清潔程序時,應(yīng)當評估影響清潔效果的各種因素,如操作人員、清潔規(guī)程詳細程度(如淋洗時間等),對于人工操作而言,如果明確了可變因素,在清潔驗證過程中應(yīng)當考慮相應(yīng)的最差條件。第四十二條 活性物質(zhì)殘留限度標準應(yīng)當基于毒理試驗數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻資料的評估建立。如使用清潔劑,其去除方法及殘留量應(yīng)當進行確認。可接受標準應(yīng)當考慮工藝設(shè)備鏈中多個設(shè)備潛在的累積效應(yīng)。第四十三條 應(yīng)當在清潔驗證過程中對潛在的微生物污染進行評價,如需要,還應(yīng)當評價細菌
14、內(nèi)毒素污染。應(yīng)當考慮設(shè)備使用后至清潔前的間隔時間以及設(shè)備清潔后的保存時限對清潔驗證的影響。第四十四條 當采用階段性生產(chǎn)組織方式時,應(yīng)當綜合考慮階段性生產(chǎn)的最長時間和最大批次數(shù)量,以作為清潔驗證的評價依據(jù)。第四十五條 當采用最差條件產(chǎn)品的方法進行清潔驗證模式時,應(yīng)當對最差條件產(chǎn)品的選擇依據(jù)進行評價,當生產(chǎn)線引入新產(chǎn)品時,需再次進行評價。如多用途設(shè)備沒有單一的最差條件產(chǎn)品時,最差條件的確定應(yīng)當考慮產(chǎn)品毒性、允許日接觸劑量和溶解度等。每個使用的清潔方法都應(yīng)當進行最差條件驗證。在同一個工藝步驟中,使用多臺同型設(shè)備生產(chǎn),企業(yè)可在評估后選擇有代表性的設(shè)備進行清潔驗證。第四十六條 清潔驗證方案應(yīng)當詳細描述取
15、樣的位置、所選取的取樣位置的理由以及可接受標準。第四十七條 應(yīng)當采用擦拭取樣和(或)對清潔最后階段的淋洗液取樣,或者根據(jù)取樣位置確定的其他取樣方法取樣。擦拭用的材料不應(yīng)當對結(jié)果有影響。如果采用淋洗的方法,應(yīng)當在清潔程序的最后淋洗時進行取樣。企業(yè)應(yīng)當評估取樣的方法有效性。第四十八條 對于處于研發(fā)階段的藥物或不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品,可采用每批生產(chǎn)后確認清潔效果的方式替代清潔驗證。每批生產(chǎn)后的清潔確認應(yīng)當根據(jù)本附錄的相關(guān)要求進行。第四十九條 如無法采用清潔驗證的方式來評價設(shè)備清潔效果,則產(chǎn)品應(yīng)當采用專用設(shè)備生產(chǎn)。第九章 再確認和再驗證第五十條 對設(shè)施、設(shè)備和工藝,包括清潔方法應(yīng)當進行定期評估,以確認它們持
16、續(xù)保持驗證狀態(tài)。第五十一條 關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當定期進行再驗證,確保其能夠達到預(yù)期效果。第五十二條 應(yīng)當采用質(zhì)量風(fēng)險管理方法評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)量管理體系、文件、驗證、法規(guī)符合性、校準、維護和其他系統(tǒng)的潛在影響,必要時,進行再確認或再驗證。第五十三條 當驗證狀態(tài)未發(fā)生重大變化,可采用對設(shè)施、設(shè)備和工藝等的回顧審核,來滿足再確認或再驗證的要求。當趨勢出現(xiàn)漸進性變化時,應(yīng)當進行評估并采取相應(yīng)的措施。第十章 術(shù)語第五十四條 下列術(shù)語含義是:(一) 安裝確認為確認安裝或改造后的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備符合已批準的設(shè)計及制造商建議所作的各種查證及文件記錄。(二) 關(guān)鍵質(zhì)量屬性指某種物料、化學(xué)、生物學(xué)或
17、微生物學(xué)的性質(zhì),應(yīng)當有適當限度、范圍或分布,保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。(三) 工藝驗證為證明工藝在設(shè)定參數(shù)范圍內(nèi)能有效穩(wěn)定地運行并生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標準和質(zhì)量特性藥品的驗證活動。(四) 模擬產(chǎn)品與被驗證產(chǎn)品物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)非常相似的物質(zhì)材料。在很多情況下,安慰劑具備與產(chǎn)品相似的理化特征,可以用來作為模擬產(chǎn)品。(五) 清潔驗證有文件和記錄證明所批準的清潔規(guī)程能有效清潔設(shè)備,使之符合藥品生產(chǎn)的要求。(六) 設(shè)計確認為確認設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的設(shè)計方案符合期望目標所作的各種查證及文件記錄。(七) 同步驗證在商業(yè)化生產(chǎn)過程中進行的驗證,驗證批次產(chǎn)品的質(zhì)量符合驗證方案中所有規(guī)定的要求,但未完成該產(chǎn)品所有工藝和質(zhì)量的評價即
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