帕利哌酮緩釋片劑量使用方案建議與討論(2)

1、帕利哌酮緩釋片的臨床應(yīng)用十病區(qū)十病區(qū) 喬興菊喬興菊帕利哌酮緩釋片帕利哌酮緩釋片NNNNOF3NNNNOFOH利培酮ATC: N05AX08帕利哌酮 ATC: N05AX13 藥理基礎(chǔ)的差異藥理基礎(chǔ)的差異臨床結(jié)局的促進(jìn)臨床結(jié)局的促進(jìn)速釋劑型：維思通緩釋劑型：芮達(dá)4兩種分子受體親和力的異同Averaged from cloned human receptor data from the Psychoactive Drug Screening Program database (/pdsp.php), and references thereinJA Gr

2、ay and BL Roth Molecular Psychiatry (2007) 12, 904922ReceptorRisperidonePaliperidoneD124441D22.41.6D383.5D45.854D5290295-HT1A4236175-HT2A0.341.15-HT2C12485-HT5A2062785-HT6205724145-HT75.62.7 1A52.5 2A1513.9M1 10,000 10,000M2 10,000 10,000M3 10,000 10,000M4 10,000 10,000M5 10,000 10,000H12019H2120121

3、帕利哌酮緩釋片藥物類別： 非典型抗精神病藥物 5-羥色胺-多巴胺拮抗劑 第二代抗精神病藥物 情感穩(wěn)定劑帕利哌酮緩釋片適應(yīng)癥精神分裂癥精神分裂癥精神分裂癥的維持治療精神分裂癥的維持治療其他精神病性障礙雙相抑郁癡呆的行為障礙兒童和青少年的行為障礙沖動(dòng)控制問(wèn)題的相關(guān)障礙帕利哌酮緩釋片的作用機(jī)制1、阻斷D2受體，可緩解陽(yáng)性癥狀以及穩(wěn)定情緒癥狀；2、阻斷5-HT2A受體，可引起某些部位多巴胺釋放增加，因此可緩解運(yùn)動(dòng)性不良反應(yīng)并且有可能改善認(rèn)知和情感癥狀3、對(duì)a2受體的阻斷，有助于產(chǎn)生抗抑郁的療效。8Catecholamine Release by blocking 2阻斷阻斷 2 自體受體自體受體阻斷阻

4、斷 2 異體受體異體受體腎上腺素能神經(jīng)元腎上腺素能神經(jīng)元 5羥色胺能神經(jīng)元羥色胺能神經(jīng)元 NE 釋放釋放 5HT 釋放釋放Stahl SM, Stahls Essential Psychopharmacology 3rd Ed. 2008 Page 560阻斷阻斷 2促進(jìn)促進(jìn)NE和和5-HT的釋放的釋放突觸后膜突觸后膜類似米氮平的抗抑郁機(jī)制類似米氮平的抗抑郁機(jī)制帕利哌酮緩釋片劑量使用建議內(nèi)容提要急性期用藥急性期用藥 起始劑量起始劑量 目標(biāo)劑量目標(biāo)劑量 劑量調(diào)整劑量調(diào)整換藥情況換藥情況特殊人群特殊人群急性期患者用藥建議急性期患者用藥建議起始劑量起始劑量個(gè)體化的決策因素療效療效安全耐受安全耐受快速

5、控制癥狀快速控制癥狀減少傷害減少傷害 病史病史： 復(fù)發(fā)復(fù)發(fā) 首首發(fā)、首次用藥發(fā)、首次用藥 軀體狀況軀體狀況： 強(qiáng)壯強(qiáng)壯 瘦弱瘦弱、軀體病軀體?。?年齡特點(diǎn)年齡特點(diǎn)： 中壯年中壯年 老年人、兒童老年人、兒童 癥狀特點(diǎn)癥狀特點(diǎn)： 興奮激越興奮激越 陰性癥狀陰性癥狀 治療環(huán)境治療環(huán)境： 住院住院 門診門診 既往用藥：既往用藥： 耐受耐受 已知非常敏感已知非常敏感棕色：較激進(jìn)，綠色：較保守；降低嚴(yán)重不良反應(yīng)降低嚴(yán)重不良反應(yīng)增加依從增加依從PALPAL療效療效低于治療劑量低于治療劑量治療劑量治療劑量其它其它帕利哌酮ERER起始劑量42%58%3mg6mg帕利哌酮ERER起始劑量韓國(guó)PANDORA研究：2

6、周時(shí)不能耐受減量至3mg的比例僅為3.3%Chang Yoon Kim，NEXT- ，20092009，SHANGHAISHANGHAI，CHINACHINA帕利哌酮ERER起始劑量【6mg起始】適用：多數(shù)患者適用；優(yōu)點(diǎn)：效能強(qiáng)，可耐受，臨床起效迅速；缺點(diǎn)：部分患者可出現(xiàn)EPS；對(duì)策：起始6mg，出現(xiàn)EPS后用輔助藥物對(duì)抗； 1. Karlsson et al. ASCPT; March 811, 2006; Baltimore, MD, USA. Poster PIII57帕利哌酮ERER起始劑量【3mg起始】適用：對(duì)藥物敏感、首次用藥、年輕體弱、老年、兒童、腎功能不全的患者可考慮3mg起始

7、；優(yōu)點(diǎn)：減少EPS發(fā)生；缺點(diǎn)：患者可能療效不足；對(duì)策：盡快調(diào)整到預(yù)期的目標(biāo)劑量；【9mg起始】國(guó)外經(jīng)驗(yàn)：激越、興奮、暴力、傷害或既往高劑量*患者,建議住院治療；*Ris8-12mg;Olan30mg;Arip 40mg;Que 1200mg1. Karlsson et al. ASCPT; March 811, 2006; Baltimore, MD, USA. Poster PIII57起始劑量即為治療劑量Paliperidone ER (n=37) ER (n=37)Oral risperidone (IR) (n=37)Mean plasma Mean plasma concentrat

8、ion (ng/mLconcentration (ng/mL) )1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 7 7Time (days)Time (days)6060505040403030202010100 0 血藥（組織）濃度平穩(wěn)逐漸上升血藥（組織）濃度平穩(wěn)逐漸上升1. Cleton et al. Presented at 108th Annual Meeting ASCPT, March 2124 2007, Anaheim, CA, USA; 2. Owen. Drugs Today 2007;43:249 and Invega (paliperidone) prolonged-

9、release tablets SmPC, 2007; 3. Data on file.多次給藥PAL: 12mg6天RIS: 2mg 1天 4mg 2-6天 血藥（組織）濃度大幅波動(dòng)上升血藥（組織）濃度大幅波動(dòng)上升19帕利哌酮分子結(jié)合OROS滲透泵式緩釋給藥系統(tǒng)藥物發(fā)送系統(tǒng)藥物發(fā)送系統(tǒng)控制釋放速度的半滲透性膜激光孔釋放藥物藥物室 2壓力室藥物室 1水水治療劑量起始的意義- -起效快速4 4天起效天起效起效快速的意義對(duì)患者：減少傷害、盡快回歸對(duì)家屬：減少傷害、降低投入、增強(qiáng)信心對(duì)門診：減少住院、增進(jìn)醫(yī)患關(guān)系對(duì)病房：減少風(fēng)險(xiǎn)、加快周轉(zhuǎn)對(duì)社會(huì)：降低損失目標(biāo)劑量目標(biāo)劑量根據(jù)癥狀預(yù)測(cè)(興奮激越、思維形

10、式、陰性)根據(jù)既往用藥歷史預(yù)測(cè)根據(jù)早期應(yīng)答特點(diǎn)預(yù)測(cè)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)療效和耐受性PF.Buckley,2008中國(guó)急性期可變劑量試驗(yàn)試驗(yàn)試驗(yàn)（主研）（主研）病情病情PANSSPANSS首發(fā)首發(fā)排除人群排除人群終終點(diǎn)點(diǎn)終點(diǎn)終點(diǎn)劑量劑量終點(diǎn)終點(diǎn)6mg6mg終點(diǎn)終點(diǎn)6-9mg6-9mg終點(diǎn)終點(diǎn)9-12mg9-12mg30341（顧牛范）N=60270-12013.6%Drug-nave暴力、自傷8周7.87mg/d40.1%84.3%55.5%劑量參考局限：樣本局限（危險(xiǎn)患者、門診患者、首發(fā)、合并用藥）劑量參考局限：樣本局限（危險(xiǎn)患者、門診患者、首發(fā)、合并用藥）顧牛范，上海NEXT-大會(huì)報(bào)告多中心自身對(duì)

11、照可變劑量首發(fā)患者急性期可變劑量試驗(yàn)Ma. Monica Cardinez-Tan，2009，NEXT-,SHANGHAI,CHINA3mg3mg6mg6mg9mg9mg12mg12mg6-9mg6-9mg9-12mg9-12mg急性期3個(gè)月6.3%76.6%13.3%3.9%89.9%17.2%菲律賓首發(fā)SCH患者200例可變劑量觀察3個(gè)月亞裔急性期可變劑量試驗(yàn)Chang Yoon Kim，speech and poster, NEXT- , SHANGHAI3mg3mg6mg6mg9mg9mg12mg12mg6-9mg6-9mg9-12mg9-12mg急性期8w10%49.8%27.5%1

12、2.6%77.3%40.1%鞏固期24w15.6%44.3%25.5%14.6%69.8%40.1%27 NNNNOFNNNNOFO H利培酮利培酮帕利哌酮帕利哌酮NNNNOFO H帕利哌酮帕利哌酮經(jīng)腎臟排泄經(jīng)腎臟排泄CYP450 2D6CYP450 2D6帕利哌酮, , 極少經(jīng)過(guò)肝臟代謝CYP2D6CYP2D6酶的基因多態(tài)性對(duì)量效關(guān)系的影響帕利哌酮分子血藥濃度不受帕利哌酮分子血藥濃度不受CYP2D6CYP2D6酶基因多態(tài)性的影響酶基因多態(tài)性的影響使用帕利哌酮緩釋片，量效關(guān)系更易把握使用帕利哌酮緩釋片，量效關(guān)系更易把握wt:野生型；mut:變異型-30.0%-20.0%-10.0%0.0%10

13、.0%20.0%30.0%40.0%50.0%安慰劑INVEGA 6mgINVEGA 9mgINVEGA 12mg陽(yáng)性癥狀陽(yáng)性癥狀 陰性癥狀陰性癥狀 思維紊亂思維紊亂 不合作敵對(duì)不合作敵對(duì)/興奮興奮 焦慮焦慮/抑郁抑郁改善改善All paliperidone ER groups p0.001 vs. PBOHerbert Y.Meltzer,et al,Efficacy and Tolerability of Oral Paliperidone Extended-Release Tablets in Treatment of Acute Schizophrenia: Pooled Data F

14、rom Three 6-Week, Placebo-Controlled Studies, J Clin Psychiatry 2008;69(5):817-829.*療效呈劑量依賴性臨床治療中的個(gè)體差異也需要充分重視臨床治療中的個(gè)體差異也需要充分重視觀察6周，國(guó)際多中心，帕利哌酮ER固定劑量 3、6、9、12mg/d，安慰劑雙盲對(duì)照研究，N=1306例急性發(fā)作精分患者（PANSS70-120）換藥劑量與模式換藥劑量與模式?jīng)Q定換藥劑量和方式的因素?fù)Q藥原因：換藥原因：療效不足療效不足( (殘留殘留/ /陰性陰性/ /情感）情感） 耐受性差耐受性差( (鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜/ /體重體重/EPS)/EPS)

15、其他既往情況：既往對(duì)藥物的反應(yīng)(療效和耐受性) 既往藥物的特點(diǎn)(受體、半衰期) 患者和支持系統(tǒng)對(duì)服藥態(tài)度和預(yù)期Buckley.PF. Strategy for dosing and switching antipsychotics for optimal clinical management, J Clin Psych, 2008, 69(sup)4-17 PERFlexSPERFlexS換藥研究單組、開(kāi)放、可變劑量；非急性期SCH：既往1個(gè)月CGI減分不足1分或1分，但此時(shí)患者使用既往的藥物已經(jīng)足量足療程；共納入1812例；中期分析既往用藥in %CONFIDENTIAL!CONFIDEN

16、TIAL!70% atypical antipsychotics30% conventional neurolepticsSchreiner A et al; accepted for presentation at EPA, Lisbon, January 2009因療效不佳換藥的劑量%5.3 1.5 - 6.7 2.4 mg/dSchreiner A et al. Presented at WFSBP Congress, Paris, June 28 July 2, 2009起始劑量起始劑量3mg3mg： 27% 27%6mg6mg：69%69%9-12mg9-12mg：4%4%3 3個(gè)月

17、劑量個(gè)月劑量3mg3mg：16%16%6mg6mg：34%34%9-12mg9-12mg：43%43%因療效不佳換藥因療效不佳換藥PANSSPANSS減分減分1414分分Mean change in total PANSS (baseline to endpoint): -13.6 15.6 95% CI 17.0; -10.1; p0.0001 vs. baseline*: p0.0001 vs. baselineSchreiner A et al; accepted for presentation at EPA, Lisbon, January 2009因耐受性不佳換藥的劑量%4.7 1

18、.8 -6.1 2.2 mg/dSchreiner A et al. Presented at WFSBP Congress, Paris, June 28 July 2, 2009起始劑量起始劑量3mg3mg： 45.9% 45.9%6mg6mg：49%49%9-12mg9-12mg：4%4%3 3個(gè)月劑量個(gè)月劑量3mg3mg：18%18%6mg6mg：50%50%9-12mg9-12mg：28%28%PERFlexS 可變劑量換藥研究換藥PERFECTPERFECT研究中期分析u菲律賓，泰國(guó)，香港，馬來(lái)西亞及新加坡的區(qū)域性研究；u開(kāi)放、單臂、多中心、為期6個(gè)月的試驗(yàn)；u共納入病例984例。

19、u患者為新近診斷精神分裂癥患者急性期u既往服用口服抗精神病藥療效或耐受性不佳準(zhǔn)備換藥的人u原藥：奧氮平、喹硫平、利培酮；u71.3%完成研究因療效不佳換藥的劑量24mg18mg0.310.313mg6mg9mg12mgPERFECTPERFECT換藥研究換藥研究3 3個(gè)月觀察個(gè)月觀察起始劑量起始劑量3mg3mg： 23% 23%6mg6mg：71%71%9-12mg9-12mg：5%5%3 3個(gè)月劑量個(gè)月劑量3mg3mg：9%9%6mg6mg：45%45%9-12mg9-12mg：46.6%46.6%因耐受性、依從性不佳換藥的劑量3mg6mg9mg12mg15mg0.230.23PERFECT

20、PERFECT換藥研究換藥研究3 3個(gè)月觀察個(gè)月觀察起始劑量起始劑量3mg3mg： 30% 30%6mg6mg：68%68%9-12mg9-12mg：4%4%3 3個(gè)月劑量個(gè)月劑量3mg3mg：15%15%6mg6mg：58%58%9-12mg9-12mg：27.2%27.2%PERFECTPERFECT研究*p-value vs. BL 0.0001* p-value vs. BL 0.05*PERFECTPERFECT研究不良事件匯總不良事件匯總?cè)狈Ο熜狈Ο熜?N=424)(N=424)不耐受，不依從，不耐受，不依從，其它原因其它原因 (N=560)(N=560)總數(shù)總數(shù)(N=984)(

21、N=984)AEs總?cè)藬?shù), n (%)Total no. of AE172 (17.47)172 (17.47)400235 (23.88)235 (23.88)633407 (41.36)407 (41.36)1033治療相關(guān)AEs的患者數(shù), n (%)治療相關(guān)的AEs總數(shù)123 (71.51)123 (71.51)245170 (72.34)170 (72.34)419293 (71.99)293 (71.99)664AEs嚴(yán)重度, n (%)輕中重222 (21.53)145 (14.06)32 (3.10)424 (41.13)167 (16.20)41 (3.98)646 (62.6

22、6)312 (30.26)73 (7.08)SAEs患者總數(shù), n (%)SAEs總數(shù)19 (1.96)19 (1.96)3226 (2.69)26 (2.69)3845 (4.65)45 (4.65)70備注備注: 治療相關(guān)的治療相關(guān)的AE人群是所有人群是所有AEs 患者人群的子集患者人群的子集PERFECTPERFECT研究患者滿意度Lack of EfficacyLack of Tolerability, Compliance, Other reasons換藥劑量小結(jié)因療效不佳換藥：起始劑量以6毫克為主 終點(diǎn)劑量近50%需要6mg 近50%需要9-12mg因耐受性不佳換藥：起始劑量3-6

23、毫克 終點(diǎn)劑量約60-80%6-9mg 替換的方式交叉換藥交叉換藥遞減換藥遞減換藥驟然換藥驟然換藥根據(jù)劑量、疾病程度、反應(yīng)性和合并用藥的具體情況個(gè)體化替換方式DDI最小，但撤藥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高適合于原藥出現(xiàn)SAE帕利哌酮ERER換藥方式與時(shí)間根據(jù)劑量、疾病程度、反應(yīng)性和合并用藥的具體情況個(gè)體化換藥時(shí)間利培酮利培酮阿米舒必利齊拉西酮齊拉西酮高效價(jià)傳統(tǒng)藥物高效價(jià)傳統(tǒng)藥物奧氮平奧氮平喹硫平喹硫平氯氮平氯氮平直接替換用1周時(shí)間替換用2周時(shí)間替換用數(shù)周時(shí)間替換換藥中的主要不良事件：反跳？新?lián)Q上來(lái)的藥物好像并不理想。雖然劑量并不大但還是出現(xiàn)精神病性癥狀、激越、不安、焦慮、失眠、帕金森樣反應(yīng)等也許是也許是“反跳反

24、跳”( (撤藥反應(yīng)撤藥反應(yīng)) )現(xiàn)象？現(xiàn)象？反跳原因：既往藥物已使相應(yīng)受體上調(diào)或超敏，撤藥后遞質(zhì)相對(duì)增多常見(jiàn)舊藥：抗膽堿、鎮(zhèn)靜強(qiáng)，半衰期短暫反跳時(shí)間：通?？沙掷m(xù)7-10天處理措施：1）等出現(xiàn)后再處理； 2）對(duì)高度易感性或高度可疑出現(xiàn)者預(yù)防性用藥：苯二氮卓 類、心境穩(wěn)定劑、非那根或安坦等 3）延長(zhǎng)撤藥時(shí)間 4）患者和家屬教育，提高依從Buckley.PF. Strategy for dosing and switching antipsychotics for optimal clinical management, J Clin Psych, 2008, 69(sup)4-17 特定情況與特殊

25、人群特定情況與特殊人群合并用藥劑量精神分裂癥合并用藥的需求和風(fēng)險(xiǎn)共病的需求（軀體、精神）協(xié)同強(qiáng)化治療的需求（加強(qiáng)療效、降低不良反應(yīng)）精神分裂癥合并用藥比例很高（超過(guò)半數(shù)1）精神類：抗焦慮藥、抗抑郁藥、抗精神病藥軀體類：抗心律失常、抗膽堿、抗組胺等合并用藥時(shí)常以一個(gè)藥物為主，其它藥物輔助協(xié)同Am J Psychiatry Canuso et al.; AiA:111,49合并用藥常帶來(lái)血藥濃度的波動(dòng)Patient A: suspected poor metabolizerCYP = Cytochrome P450Odou P et al (2000) Clin Drug Invest 19(4)

26、:283-292Curve 1Curve 1: 單藥治療(虛線99%CI) Curve 2Curve 2 合并CYP3A4 and CYP2D6 抑制劑Curve 3Curve 3: 合并CYP3A4誘導(dǎo)劑Curve 4Curve 4: 合并CYP3A4誘導(dǎo)劑和CYP3A4與CYP2D6 抑制劑240240200200160160120120808040400 0Active moiety (Active moiety (g/L)g/L)0 00.040.040.080.00日常劑量日常劑量(mg/kg)(mg/kg)Patient APatie

27、nt A抗精神病藥活性成分血藥濃度誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)劑抑制劑抑制劑2D62D6煙草安非他酮，西咪替丁度羅西汀，氟西汀帕羅西汀，舍曲林三環(huán)抗抑郁藥，氟哌啶醇，吩噻嗪類，哌迷清，奎尼丁1A21A2利福平類抗結(jié)核藥煙草氟伏沙明3A43A4利福平類抗結(jié)核藥苯巴比妥，卡馬西平苯妥因鈉，妥比酯奈韋拉平(nevirapine)西咪替丁，氟西汀，氟伏沙明，葡萄汁，尼法唑酮，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素康唑類抗真菌藥地拉韋定delavirdine阿洛伐他汀CYP450酶系主要誘導(dǎo)劑與抑制劑Odou P et al (2000) Clin Drug Invest 19(4):283-2922D62D61A21A23A43A4Chlo

28、rpromazineChlorpromazineFluphenazineFluphenazineHaloperidolHaloperidolPerphenazinePerphenazineThioridazineThioridazineClozapineClozapineOlanzapineOlanzapineRisperidoneRisperidoneQuetiapineQuetiapineZiprasidoneZiprasidoneAripiprazoleAripiprazolepaliperidonepaliperidone帕利哌酮分子是唯一一個(gè)不經(jīng)CYPCYP酶系統(tǒng)代謝的非經(jīng)典抗精神病

29、藥成分Berwaerts et al. 2007. Presented at APA 2007, San Diego, CA, May 1924 2007. Poster 498帕利哌酮血藥濃度不受肝藥酶抑制劑影響Paliperidone ER on Day 1*Paroxetine days 113; paliperidone ER day 10*ANOVA p-valueTreatment ratio (paliperidone ER + paroxetine)/(paliperidone ER alone) (%)90% CI (%)Cmax (ng/mL)4.685.110.17810

30、9.2298.03121.69Cmax=observed maximum plasma concentrationMean plasma concentration (ng/mL)1010.10.010Time (hours)1224364860728496Paliperidone fastedPaliperidone + paroxetine fasted 吸煙患者1. Bigos K, Pollock B, Coley K, et al. Sex, race, and smoking impact olanzapine exposure. J Clin Pharmacol. 2008;48

31、(2):157-165. 2，GEX FABRY，Ther Drug Monitor, 2003,25:46-53; 3, Thomson, Physicians Desk Reference, 60th , 200610. Haring C, Meise U, Humpel C et al. Doserelated plasma levels of clozapine: influence of smoking behaviour, sex and age. Psychopharmacology. 1989; 99(suppl):S38-40.1，精神分裂癥患者吸煙比例高12，煙草對(duì)CYP1

32、A2和CYP2D6起到誘導(dǎo)作用，從而加速代謝，降低血藥濃度，療效不足或增加劑量2，33，吸煙對(duì)服用奧氮平患者血漿清除率影響顯著（奧氮平主要靠CYP1A4代謝）14，吸煙使氯氮平血藥濃度下降到81.8% (P=0.022)25 5，帕利哌酮分子不經(jīng)，帕利哌酮分子不經(jīng)CYPCYP酶代謝，酶代謝，吸煙患者血藥濃度無(wú)影響；吸煙患者血藥濃度無(wú)影響；肝功能不良者抗精神病藥物：對(duì)肝細(xì)胞代謝負(fù)擔(dān)增加 帕利哌酮分子經(jīng)肝臟代謝比例極少輕中度肝損傷無(wú)需調(diào)整劑量輕中度肝損傷無(wú)需調(diào)整劑量重度肝功能不全尚缺乏數(shù)據(jù)重度肝功能不全尚缺乏數(shù)據(jù)成人重性精神病共患乙型和丙型肝炎的患病率高于普通人群5-10倍（分別為23%和20%

33、）1Rosenberg, S.D., et al., Prevalence of HIV, hepatitis B, and hepatitis C in people with severe mental illness. Am J Public Health, 2001. 9191(1): p. 31-7. 腎功能不全患者根據(jù)腎功能不全的程度下調(diào)劑量腎功能腎功能肌酐清除率（肌酐清除率（CLCLCRCR） t t (h)(h)清除率清除率下降下降系統(tǒng)暴露量系統(tǒng)暴露量( (倍倍) )* *推薦最大劑量推薦最大劑量2 2正常正常 80 ml/min 80 ml/min（ 4.8 L/h 4.8 L/h）232312mg12mg輕度不全輕度不全CLCLCRCR 50 50到到80 80 ml/minml/min（3.03.0到到4.8 4.8 L/hL/h）242432%32%1.51.56mg6mg中度不全中度不全CLCLCRCR 30 30到到50 50 ml/minml/min（1.81.8到到3.0 3.0 L/hL/h）40406