抗喘藥物基因組學(xué)研究進(jìn)展

1、抗喘藥物基因組學(xué)研究進(jìn)展朱琳1，2，鄧婕1，2，宋洪濤1*通訊作者 Tel: 0591-222859459，F(xiàn)ax:E-mail: sohoto（1南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福州350025，福建；2沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥學(xué)院，沈陽(yáng)110016，遼寧）摘要：2受體激動(dòng)劑，白三烯調(diào)節(jié)劑和糖皮質(zhì)激素三類常用抗哮喘藥物的療效非常顯著，但是仍有高達(dá)50%的哮喘患者對(duì)這些藥物中的一種或多種沒(méi)有反應(yīng)。大量的證據(jù)表明哮喘的治療效果和不良反應(yīng)在個(gè)體間存在很大的差異。哮喘藥物基因組學(xué)的文獻(xiàn)顯示遺傳變異能夠影響哮喘的治療效果，這一結(jié)論可以用于指導(dǎo)用藥前的預(yù)測(cè)試驗(yàn)，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，增強(qiáng)療

2、效。這篇綜述概括性論述了哮喘相關(guān)基因組學(xué)的研究結(jié)果以及三類常用抗哮喘藥物的基因組學(xué)研究進(jìn)展。關(guān)鍵詞：哮喘；藥物基因組學(xué)；2受體激動(dòng)劑；白三烯；糖皮質(zhì)激素Advances in research on pharmacogenomics of asthmaZHU Lin1, 2, DENG Jie1, 2, SONG Hong-tao1*(1 Department of pharmacy, Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Region, Fuzhou 350025; 2Department of Pharmaceutics, School o

3、f Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)Abstract: Despite the availability of several classes of asthma medications such as 2-agonists, leukotriene modifiers and corticosteroids, up to 50% of asthmatics do not benefit from one or more of these drugs. Evidence indicates

4、 that there is a large amount of inter-individual variability in both therapeutic and adverse responses to asthma therapies. literature in asthma pharmacogenomics demonstrates that genetic variants influence response to asthma treatments and may be used for predictive testing prior to drug administr

5、ation to avoid adverse reactions and increase drug efficacy. In this article we describe the most important and recent results of studies on asthma genomes. Next, we explore the findings of pharmacogenomic investigations on the three main classes of asthma medications.Key words: asthma; pharmacogeno

6、mics; 2-agonists; leukotrienes; corticosteroid哮喘是一種多基因遺傳性疾病，受到遺傳和環(huán)境雙重因素的影響，呈現(xiàn)家族聚集傾向，遺傳率為70%80%。近年來(lái)哮喘患病率和死亡率呈上升趨勢(shì)，全世界約有3億哮喘患者，已成為嚴(yán)重威脅公眾健康的一種主要的慢性疾病。研究發(fā)現(xiàn)哮喘的治療效果和不良反應(yīng)在個(gè)體間存在很大的差異，這種差異大多（50%60%）是由遺傳差異所造成的不同個(gè)體對(duì)藥物的活化、代謝、清除方面的差異所決定的，這就是我們所說(shuō)的藥物基因組學(xué)。藥物基因組學(xué)是研究遺傳因素對(duì)藥物作用的影響和不同基因型個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)的差異，從而對(duì)臨床合理用藥和根據(jù)不同基因型群體對(duì)藥物

7、的反應(yīng)來(lái)改進(jìn)新藥設(shè)計(jì)提供理論依據(jù)。目前研究人員已發(fā)現(xiàn)哮喘相關(guān)基因的存在，在基因組中有多個(gè)區(qū)域與哮喘的特應(yīng)性表型有連鎖關(guān)系，涉及到哮喘發(fā)生發(fā)展中的多條生物學(xué)途徑。這篇文章敘述了近期哮喘相關(guān)基因組學(xué)的研究結(jié)果以及三種常用哮喘治療藥物的基因組學(xué)研究進(jìn)展。1 哮喘疾病相關(guān)基因組學(xué)的研究結(jié)果到目前為止已經(jīng)報(bào)道了哮喘相關(guān)基因600多個(gè)，超過(guò)120個(gè)基因與哮喘或變應(yīng)性疾病的臨床表型相關(guān)，其中54個(gè)基因在25個(gè)獨(dú)立樣本中得以重復(fù)，15個(gè)基因（GSTMl、IL-10、CTLA4、SPINK5、LTC4S、LTA、GPRA、NODl、CCl6、GSTPl、STAT6、NOSl、CCL5、TBXA2R、TGF-l）

8、在610個(gè)獨(dú)立樣本得以重復(fù)，10個(gè)基因（IL-4、lL-13、CDl4、ADRB2、HLA-DRl、HLA-DQl、TNF、FCERl、IL-4RA、ADAM33）在10個(gè)獨(dú)立樣本中得以重復(fù)1。在6個(gè)或更多的獨(dú)立樣本中得以重復(fù)的25個(gè)基因與哮喘或變應(yīng)性疾病表型相關(guān)，是真正的哮喘或變應(yīng)性疾病的易感基因，但是沒(méi)有一個(gè)基因是所有人群的“哮喘”基因，這可能是基因-基因、基因-環(huán)境之間相互作用的結(jié)果。表11中列出了一些哮喘主要相關(guān)基因的染色體位置、功能以及相應(yīng)的表現(xiàn)型。表1 主要哮喘相關(guān)基因組學(xué)的研究概況染色體位置候選基因功能表型1p13.3GSTM1谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶哮喘1q31-32IL-10影響炎

9、癥應(yīng)答哮喘，遺傳性過(guò)敏2q33CTLA4調(diào)節(jié)T-細(xì)胞的增值與活化哮喘，IgE升高5q31-33IL-4, IL-13通過(guò)同種型轉(zhuǎn)換促進(jìn)IgE的產(chǎn)生，促進(jìn)Th2型免疫應(yīng)答哮喘，IgE升高，氣道高反應(yīng)性SPINK5影響上皮細(xì)胞分化哮喘，遺傳性過(guò)敏CD14細(xì)菌脂多糖結(jié)合受體IgE升高，遺傳性過(guò)敏ADRB2影響2受體激動(dòng)劑的療效哮喘LTC4S白三烯合成酶阿司匹林哮喘，哮喘6p21.3HLA-D抗原提呈作用特異性IgETNF致炎細(xì)胞因子哮喘LTA誘導(dǎo)細(xì)胞粘附因子和細(xì)胞因子類的表達(dá)哮喘7pGPRA不清楚哮喘，遺傳性過(guò)敏11q13FCER1高親和力IgE 受體哮喘，遺傳性過(guò)敏11q12.3-13.1CC16

10、調(diào)節(jié)氣道炎癥哮喘12q14.3-q24.31STAT6轉(zhuǎn)錄因子NOS1NO: 血管舒張，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)哮喘16p21IL4RIL-4受體哮喘，遺傳性過(guò)敏17q11.2-12CCL5吸附、刺激粒細(xì)胞20p13ADAM33參與氣道結(jié)構(gòu)的改變哮喘，氣道高反應(yīng)性2 常用抗喘治療藥物的基因組學(xué)研究結(jié)果到目前為止，哮喘藥物基因組學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的研究主要關(guān)注三類常用的藥物：2 受體激動(dòng)劑、白三烯調(diào)節(jié)劑和糖皮質(zhì)激素，總結(jié)概括于表22。表2 常見(jiàn)哮喘治療藥物的基因組學(xué)研究概況藥物基因變異相關(guān)等位基因影響2受體激動(dòng)劑ADRB2Arg16GlyArg哮喘發(fā)作加重Thr164IleIle降低沙美特羅的治療效果Poly C R

11、epeat11Cs減少基因表達(dá)數(shù)量AC9Ile772MetMet酶的催化活性和藥物反應(yīng)增加CRHR25末端變異減弱對(duì)沙丁胺醇的反應(yīng)ARG1rs2781659-rs2781663-rs2781665A-T-A單倍型哮喘癥狀加重白三烯調(diào)節(jié)劑ALOX5Sp1(GGGCGG)數(shù)量5個(gè)串聯(lián)性重復(fù)FEV1值增加，急性發(fā)作率降低rs2115819GFEV1值增加，急性發(fā)作率降低LTC4SC-444AC嚴(yán)重哮喘患者使用齊留通治療時(shí)白三烯生成減少，F(xiàn)EV1值降低LTA4Hrs2660845G急性發(fā)作率增加MRP1rs119774T使用孟魯司特的FEV1值升高SLCO2B1rs12422149A哮喘癥狀加重糖皮質(zhì)

12、激素 NR3C1Val641Asp 和 Val729IleVal641 和 Ile729地塞米松和其受體的親和力增加TBX21His33GluGluPC20 增大FCER2rs28364072C哮喘發(fā)作加重2.1 2受體激動(dòng)劑2受體激動(dòng)劑是世界范圍內(nèi)最常用的一類治療哮喘的藥物，此類藥物結(jié)合于2腎上腺素受體（2-adrenergic receptor，ADRB2），通過(guò)刺激G蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶從而使蛋白激酶A活化。蛋白激酶A使得幾種目標(biāo)蛋白磷酸化，降低細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度，引起氣道的平滑肌松弛，支氣管擴(kuò)張，從而緩解哮喘癥狀。2.1.1 ADRB2基因多態(tài)性和2 受體激動(dòng)劑的關(guān)系在平喘藥物基因組

13、學(xué)研究中，ADRB2基因是目前受到廣泛關(guān)注的候選基因。ADRB2基因編碼2-AR，位于染色體5q31-32，長(zhǎng)度大約為2kb，其多態(tài)性和單倍型結(jié)構(gòu)在多個(gè)人群中被測(cè)定3，4。在ADRB2基因的編碼區(qū)，5和3非翻譯區(qū)以及前導(dǎo)區(qū)和尾部區(qū)發(fā)現(xiàn)了超過(guò)80個(gè)單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）3，5。其中超過(guò)40個(gè)SNPs在dbSNP數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)被驗(yàn)證。有的突變可導(dǎo)致所編碼的氨基酸序列的改變，即非同義突變，而有的則為同義突變，我們主要關(guān)注的是非同義突變。目前大量的研究關(guān)注于ADRB2基因第16位點(diǎn)的精氨酸-甘氨酸替換（Arg16Gry）的非同義突變，此突變

14、在人群中的發(fā)生頻率較高，占整個(gè)哮喘人群近六分之一，在非洲美國(guó)人中幾乎達(dá)四分之一，而在中國(guó)哮喘人群中高達(dá)三分之一。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，使用短效2受體激動(dòng)劑（short-acting 2-agonist，SABA）沙丁胺醇后，攜帶Arg16Arg的哮喘患者相比于Argl6Gly和Glyl6Gly的患者，早上的峰值呼氣流速（peak expiratory flow rate，PEFR）有輕度的下降，但是結(jié)果沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）6。Israel等7進(jìn)行了前瞻性的雙盲對(duì)照交叉試驗(yàn)，證實(shí)長(zhǎng)期使用SABA治療，Arg/Arg相對(duì)于Gly/Gly的患者，早上的PEFR值降低（-24 L/min；95%

15、 CI：-37 -12；p=0.0003），癥狀加重，2受體激動(dòng)劑的使用頻率增加。此外，當(dāng)停用2受體激動(dòng)劑時(shí)，Arg/Arg基因型的患者PEFR值增大，需用吸入性的異丙托溴銨恢復(fù)治療。作者認(rèn)為ADRB2 16位點(diǎn)的基因型影響長(zhǎng)期使用沙丁胺醇治療的哮喘患者的反應(yīng)性，建議Arg16純合型的哮喘患者盡可能的避免使用沙丁胺醇。有趣的是，一些研究人員發(fā)現(xiàn)波多黎各人Arg16Gly和支氣管擴(kuò)張反應(yīng)之間有關(guān)系，而墨西哥人沒(méi)有關(guān)系，這說(shuō)明評(píng)估不同人群的基因結(jié)果是很重要的8。ADRB2的變異型（Arg16Gly）是否會(huì)對(duì)長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑（long-acting 2-agonist，LABAs）產(chǎn)生影響，對(duì)于此項(xiàng)

16、研究，結(jié)果不甚一致。一些證據(jù)顯示Arg16Arg基因型的哮喘患者使用LABA可能會(huì)導(dǎo)致治療效果更弱6，9，但是其他一些前瞻性10和回顧性11，12研究中并沒(méi)有檢測(cè)到這些基因型的特殊效應(yīng)。其它和2受體激動(dòng)劑的反應(yīng)有關(guān)系的ADRB2基因的SNPs。如Thr164Ile，此突變導(dǎo)致激動(dòng)劑和受體的親和力降低，腺苷酸環(huán)化酶活化減少（大約40%），從而對(duì)LABA的反應(yīng)降低13。此外，基因3和5非翻譯區(qū)的poly C重復(fù)區(qū)域的變異和機(jī)體對(duì)支氣管擴(kuò)張劑的反應(yīng)以及肺容量的差異有關(guān)。最近一項(xiàng)調(diào)查顯示poly C 重復(fù)的數(shù)量能夠通過(guò)影響mRNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的降解率以及下調(diào)受體對(duì)2受體激動(dòng)劑的反應(yīng)來(lái)影響ADRB2基因的表

17、達(dá)14。2.1.2 其他基因多態(tài)性和2 受體激動(dòng)劑的關(guān)系2受體激動(dòng)劑途徑其它基因的多態(tài)性分析。例如腺苷酸環(huán)化酶9（adenylate cyclase type 9，AC9）基因的非同義性突變，在編碼722位氨基酸時(shí)發(fā)生異亮氨酸-甲硫氨酸替換（Ile772Met），導(dǎo)致攜帶Met772等位基因的哮喘患者的肺細(xì)胞中，由沙丁胺醇誘導(dǎo)的腺苷酸環(huán)化酶的活化率顯著地大于攜帶Ile772的患者（Met772，80%；Ile，20%；P=0.02）15，同時(shí)服用皮質(zhì)醇類藥物布地縮松能夠顯著性的提高M(jìn)et772攜帶者的FEV1值（P=0.005）。另外，還有研究報(bào)道，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體2（cortic

18、otrophin-releasing hormone receptor 2，CRHR2）基因的5末端的變異能夠改變SABA的支氣管擴(kuò)張反應(yīng)16。此受體是和ADRB2類似的G偶聯(lián)蛋白，能夠激活腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生cAMP，導(dǎo)致平滑肌松弛。2受體激動(dòng)劑途徑以外的基因也能夠引起2受體激動(dòng)劑的個(gè)體間差異。一項(xiàng)候選基因研究發(fā)現(xiàn)，單倍體模塊中ARG1基因啟動(dòng)子區(qū)的3種SNPs和哮喘人群中2受體激動(dòng)劑的個(gè)體間差異有關(guān)17。ARG1在患有哮喘的鼠肺細(xì)胞和人支氣管灌洗細(xì)胞上的表達(dá)增加。ARG1代謝L型精氨酸，減少內(nèi)源性一氧化氮（松弛平滑?。┑漠a(chǎn)生，從而阻滯平滑肌的松弛。通過(guò)干擾RNA抑制ARG1的表達(dá)，能夠使乙酰甲

19、膽堿引起的氣道高反應(yīng)性完全喪失18。2.2 白三烯受體調(diào)節(jié)劑白三烯（leukotriene，LTs）是花生四烯酸通過(guò)脂氧代謝途徑形成的產(chǎn)物（如圖1所示），是哮喘發(fā)作的重要炎癥介質(zhì)。目前有兩種抗白三烯的藥物可以用于哮喘的治療，一種是5-脂氧合酶（5-lipoxygenase，5-LOX）抑制劑齊留通，另一種是白三烯受體拮抗劑（例如：孟魯司特，扎魯司特和普侖司特）。調(diào)查顯示白三烯調(diào)節(jié)劑的臨床表型在個(gè)體間有很大的差異19，并且有相當(dāng)一部分患者治療后沒(méi)有效果。了解哪些哮喘患者對(duì)白三烯調(diào)節(jié)劑的治療呈陽(yáng)性反應(yīng)，這些信息具有重要的臨床和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。孟魯斯特普侖斯特扎魯司特途徑藥物花生四烯酸5-LOX/FLAP

20、LTA4LTC4/D4/E4相互作用CysLT1 受體齊留通圖1 白三烯拮抗劑作用機(jī)制圖2.2.1 5-LOX基因多態(tài)性和白三烯調(diào)節(jié)劑的關(guān)系Drazen等20回顧性分析了221例哮喘患者的基因型發(fā)現(xiàn)，5-LOX基因（ALOX5）啟動(dòng)子區(qū)的重復(fù)多態(tài)性和基因表達(dá)的降低有關(guān)。這一多態(tài)性的變異主要是轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)SP1（-GGGCGG-）的串聯(lián)性重復(fù)數(shù)量的不同所致。作者認(rèn)為可能是ALOX5在啟動(dòng)子區(qū)的變異（36個(gè)SP1串聯(lián)性重復(fù)）使ALOX5表達(dá)下調(diào)，并使LTs合成量減少，從而使LTs調(diào)節(jié)劑對(duì)這部分患者無(wú)明顯療效。但是Lima等21發(fā)現(xiàn)服用孟魯司特的哮喘患者中，突變等位基因攜帶者哮喘急性發(fā)作的危險(xiǎn)性

21、比野生純合子攜帶者降低了73%。前兩者的調(diào)查存在明顯的矛盾，可能是由于受試者規(guī)?；蛘呤欠N族差異等原因造成的，有待于進(jìn)一步的研究。此外，ALOX5的SNP（rs2115819 C/T）能夠增加哮喘患者的FEV1并降低急性發(fā)作的頻率（P0.05）21。2.2.2 LTC4S基因多態(tài)性和白三烯調(diào)節(jié)劑的關(guān)系LTC4S基因位于5號(hào)染色體長(zhǎng)臂的末端（5q35）。1997年Sanak等報(bào)道，LTC4S基因啟動(dòng)子區(qū)存在一個(gè)SNP位點(diǎn)，A-444C。早期一些研究結(jié)果顯示，LTC4S基因啟動(dòng)子區(qū)-444位點(diǎn)C等位基因的變異，會(huì)伴隨著CysLT合成的增強(qiáng)22，23。隨后Asano等24發(fā)現(xiàn)攜帶C等位基因的哮喘患者服

22、用LTRA后FEV1提高14%，而沒(méi)有C等位基因的患者僅提高3%（P=0.01）。Lima等21也證實(shí)攜帶變異等位基因的患者服用孟魯斯特后哮喘急性發(fā)作的危險(xiǎn)比不攜帶變異型的患者降低了76%?？傊?，這些研究表明，LTC4S啟動(dòng)子區(qū)的變異和個(gè)體間LTRA反應(yīng)的差異相關(guān)。2.2.3 其他基因多態(tài)性和白三烯調(diào)節(jié)劑的關(guān)系除LTC4S之外，LTA4水解酶基因（LTA4H；rs2660845 A/G）的變異型也能夠增加LTs表達(dá)，增加哮喘急性發(fā)作的危險(xiǎn)（AG或GG型是AA型的44.5倍）21；多藥耐藥膜蛋白1（MRP1rs119774 A/G）的變異型能夠提高孟魯司特治療時(shí)的FEV1值（P=0.017）21

23、。白三烯調(diào)節(jié)劑需口服給藥，其有明顯的首過(guò)效應(yīng)，遺傳變異能夠通過(guò)控制代謝和/或藥物轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)調(diào)節(jié)藥物的效能。Lima等25的研究沒(méi)有檢測(cè)到藥物代謝酶的變異和白三烯調(diào)節(jié)劑反應(yīng)的關(guān)系，但是其研究結(jié)果顯示孟魯司特的血漿濃度在個(gè)體間存在顯著的差異。Mougey26認(rèn)為這些差異是通過(guò)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP2B1來(lái)調(diào)節(jié)的。OATP2B1屬于溶質(zhì)載體超家族中的一員，在肝臟中高表達(dá)，是重要的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)部分藥物的攝取和泵出，成為藥物吸收及隨后的清除過(guò)程中的關(guān)鍵性因素。OATP2B1由SLCO2B1基因編碼。此研究發(fā)現(xiàn)SLCO2B1非同義突變的SNP（rs12422149 A/G） 和孟魯司特的血漿濃度差異有

24、關(guān)，雜合子個(gè)體相對(duì)于野生型攜帶者的藥物血漿濃度大約降低了30%。孟魯司特的臨床反應(yīng)表型和SLCO2B1基因型關(guān)系的研究正在著手進(jìn)行。2.3 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCs）是最有效、最常用的治療慢性哮喘的處方抗炎藥。這些皮質(zhì)醇和細(xì)胞內(nèi)的GC受體（GR-）結(jié)合，然后被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)。例如，抑制各種促炎癥蛋白（包括IL-1，IL-3和IL-5）的轉(zhuǎn)錄，上調(diào)抗炎蛋白的表達(dá)，例如B。GCs可以增加M受體在氣道平滑肌上的表達(dá)，導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張和氣道舒張。此外，這些藥物也可以增加ADRB2在肺臟和支氣管平滑肌上的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)在個(gè)體間也存在很

25、大的差異，甚至有些哮喘患者對(duì)其產(chǎn)生抵抗。大量的研究證據(jù)顯示這些差異是因?yàn)榛虻亩鄳B(tài)性所引起的。2.3.1 糖皮質(zhì)激素受體基因多態(tài)性和糖皮質(zhì)激素的關(guān)系一些糖皮質(zhì)激素受體基因（GR/NR3C1）的突變（15個(gè)錯(cuò)義突變，3個(gè)無(wú)義突變，3個(gè)移碼突變以及3個(gè)剪接突變）和哮喘患者的GC抵抗有關(guān)。641位點(diǎn)的氨基酸以Val代替Asp，會(huì)引起地塞米松親和力下降3倍；而729位點(diǎn)發(fā)生Val和Ile替換會(huì)導(dǎo)致了地塞米松的親和力降低4倍。此外，作者還提到白介素能夠調(diào)整NR3C1的表達(dá)，如IL-4和IL-52。2.3.2 TBX21基因多態(tài)性和糖皮質(zhì)激素的關(guān)系目前的研究已經(jīng)證實(shí)T細(xì)胞參與哮喘的發(fā)病，因此，調(diào)節(jié)T細(xì)胞分

26、化的基因也將影響哮喘疾病的發(fā)生和發(fā)展。位于17q21.32的哮喘候選基因TBX21，表達(dá)T-box家族中Thl特異的轉(zhuǎn)錄因子T-bet，調(diào)節(jié)IFN-1在T細(xì)胞上的表達(dá)。缺乏TBX21基因的小鼠具有人類哮喘相似的多種生理表現(xiàn)如氣道高反應(yīng)性和炎癥特征。TBX21基因中一個(gè)常見(jiàn)的非同義突變（His33Gln），CAMP（Childhood Asthma Management Program）研究發(fā)現(xiàn)攜帶此類變異型的兒童哮喘患者，GC能夠顯著性的提高氣道高反應(yīng)性（P=0.0002）27。2.3.3 FCER2基因多態(tài)性和糖皮質(zhì)激素的關(guān)系IgE升高已被確定為哮喘的危險(xiǎn)因素，即使在非過(guò)敏性哮喘患者中也是如

27、此。IgE水平的高低和哮喘的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，通過(guò)IgE發(fā)揮作用的染色體基因則在哮喘發(fā)生中具有重要作用。近來(lái)發(fā)現(xiàn)IgE低親和力受體FCER2基因的SNPs和ICS治療后哮喘急性發(fā)作的頻率差異有關(guān)28。白人和黑人兒童受試者使用ICS后，2206 T/C變異型的患者哮喘急性發(fā)作的危險(xiǎn)分別增加3或4倍（白人HR=3.95，95% CI：1.64-9.51；黑人HR=3.08，95% CI：1.00-9.47）。另外，2206 T/C還能夠增加FCER2的表達(dá)（P=0.02）。此多態(tài)性和lgE轉(zhuǎn)錄以及蛋白水平有關(guān)，并且FCER2變異型能夠影響IgE的負(fù)反饋機(jī)制。2.3.4 其他基因多態(tài)性和糖皮質(zhì)激素的

28、關(guān)系一項(xiàng)病例對(duì)照性研究，評(píng)價(jià)了24例GC抵抗的哮喘患者和682例GC敏感患者中IL-4的基因分型589 C/T SNP對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示IL-4 589T等位基因與IL-4基因轉(zhuǎn)錄增加以及GC抵抗有關(guān)29，30。還有一些和皮質(zhì)激素反應(yīng)有關(guān)的基因。例如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體1（CRHR1）基因的變異型（rs242941 G/T）能夠增強(qiáng)哮喘患者的GC治療效果。另外，兩個(gè)人群分析發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)的單倍型（頻率27%）GAT能夠顯著增強(qiáng)ICS的治療效果。成人研究中，GAT/GAT純合子單倍型患者8周內(nèi)FEV1的提高是非GAT單倍型純合子患者的兩倍，而CAMP的研究，提高了接近三倍。這些數(shù)

29、據(jù)顯示，CRHR1的變異對(duì)哮喘患者的GC反應(yīng)有影響，能夠預(yù)測(cè)GC的治療效果1。3 展望現(xiàn)階段，大量的文獻(xiàn)報(bào)道均證實(shí)哮喘治療的個(gè)體間差異和相關(guān)基因的多態(tài)性有關(guān)。但是藥物基因組學(xué)在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用仍舊受到限制，主要是由于大多數(shù)的研究?jī)H關(guān)注單一的基因多態(tài)性對(duì)藥物療效的影響，而實(shí)際上藥物作用是多因素共同作用的結(jié)果。不同哮喘個(gè)體中同一個(gè)基因可能以不同途徑起作用，具有不同的功能；或一個(gè)特殊表型受幾個(gè)易感基因的控制，而其中的一個(gè)基因?qū)膊“l(fā)生的作用可能是相當(dāng)小的；也可能一個(gè)更小的基因亞型決定個(gè)體是否患病。因此我們需要進(jìn)行大規(guī)模，多種族以及多中心的前瞻性研究，以在更大范圍內(nèi)驗(yàn)證現(xiàn)有結(jié)論，指導(dǎo)臨床用藥，為特殊表

30、型的哮喘患者提供個(gè)體化的治療方案，在獲得療效的同時(shí)，還能減少患者病程、減輕痛苦和減少醫(yī)療費(fèi)用。隨著對(duì)哮喘藥物基因組學(xué)的深入研究，將最終實(shí)現(xiàn)哮喘的個(gè)體化、合理化治療。參考文獻(xiàn)1 Szalai C, Ungvari I, Pelyhe L, et al. Asthma from a pharmacogenomic point of viewJ. Br J Pharmacol, 2008, 153: 16021614.2 Duan QL, Tantisira KG. Pharmacogenetics of Asthma TherapyJ. Curr. Pharm. Des, 2009, 15: 37

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