半夏糖漿質(zhì)量風險評價報告

1、文件編號：RA-QCP-008版本號：00半夏糖漿質(zhì)量風險評估報告評估日期：報告起草（簽名/日期）：審核（簽名/日期）：批準（簽名/日期）：回音必集團安徽制藥有限公司一、概述由公司風險管理領導小組，對半夏糖漿的生產(chǎn)全過程進行了風險分析，此次風險分析包括生產(chǎn)和 質(zhì)量管理的范圍如下：二、風險識別、風險分析1、主要物料的采購、儲存與領用管理中藥飲片生半夏等八味1.1風險識別 中藥飲片生半夏、桔梗、陳皮、麻黃、遠志（制）紫苑、枇杷葉，甘草的質(zhì)量 對其產(chǎn)品質(zhì)量的影響1.1風險分析 生半夏、桔梗、陳皮、麻黃、遠志（制）紫苑、枇杷葉，甘草是半夏糖漿的中 藥飲片，它的質(zhì)量的穩(wěn)定性對半夏糖漿浸膏有直接影響,主要

2、體現(xiàn)在:藥材因產(chǎn)地不同鑒別不同、含量 不同，可導致半夏糖漿質(zhì)量不穩(wěn)定。1.1 管理措施 采購標準中制定中藥飲片產(chǎn)地和含量限度;供應商均按SOP規(guī)定經(jīng)過嚴格篩選和 檢驗；嚴格按中藥飲片取樣SOP進行并按相應的檢驗操作規(guī)程進行檢驗，確保中藥飲片質(zhì)量符合要 求。1.2 風險識別中藥飲片生半夏、桔梗、陳皮、麻黃、遠志（制）紫苑枇杷葉.甘草的儲存管理 對半夏糖漿產(chǎn)品質(zhì)量的影響。1.3 風險分析 中藥飲片生半夏、桔梗、陳皮、麻黃、遠志（制卜紫苑、枇杷葉。甘草的儲存 時須按中藥飲片儲存管理規(guī)范儲存，否則會引起半夏糖漿質(zhì)量降低，從而影響產(chǎn)品質(zhì)量；儲存時間超 過一年，降導半夏糖漿鑒別不合格；其中生半夏為毒性藥材

3、，應防止其不當流出。1.4 管理措施制定 中藥飲片生半夏、桔梗、陳皮、麻黃、遠志（制、紫苑、枇杷葉，甘草的 儲存期限為一年，超過一年的中藥飲片不使用；對生半更應嚴格按毒性中藥飲片管理規(guī)程進行專庫存 放，雙人雙鎖管理。生半夏等八中藥飲片的發(fā)放、領用1.5 風險識別 物料管理過程中，因差錯將不合格的中藥飲片或他種中藥飲片發(fā)到生產(chǎn)車間并使 用。1.6 風險分析將不合格的中藥飲片或他種中藥飲片發(fā)到生產(chǎn)車間，并用于生產(chǎn)，將影響產(chǎn)品質(zhì) 量，甚至生產(chǎn)出不合格的產(chǎn)品；其中生半夏為毒性藥材，應防止對其它產(chǎn)品、物料及環(huán)境的污染。1.7 管理措施及時將不合格的中藥飲片銷毀或退貨，避免差錯；中藥飲片上掛上明顯的物料標

4、 識，避免差錯；領料時由雙人領料人一人領用一人復核；生半夏的領用、發(fā)放嚴格按毒性中藥飲片的 管理規(guī)程進行操作，做到雙人領料人一人領用一人復核，并MA監(jiān)控。內(nèi)包材質(zhì)量雙人領料人一人領用一人復核1.8 風險識別 藥用聚乙烯塑瓶的質(zhì)量及儲存管理對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。1.4 風險分析 藥用聚乙烯塑瓶為直接接觸半夏糖漿的內(nèi)包材，其質(zhì)量及穩(wěn)定性直接影響半夏糖 漿在有效期內(nèi)的質(zhì)量及穩(wěn)定性。微生物限度會影響到成品的微生物限度。內(nèi)墊的熱合性能不好會導致 密封性不好，會使產(chǎn)品漏液，導致產(chǎn)品污染不合格。1.5 管理措施制訂藥用聚乙烯塑料瓶的質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程，嚴格按質(zhì)量標準及檢驗操作 規(guī)程檢驗，不合格的物料不得用于

5、生產(chǎn)。說明書、小盒等包材質(zhì)量1.6 風險識別 說明書、小盒等包材質(zhì)量對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。1.5風險分析產(chǎn)品說明書、小盒是否按有關規(guī)范印刷、內(nèi)容是否正確，影響到是否能正確指導 患者使用本品。1.5管理措施 制訂產(chǎn)品說明書、小盒的質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程，嚴格按質(zhì)量標準及檢驗操作規(guī)程檢驗，不合格的物料不得用于生產(chǎn)2、半夏糖漿生產(chǎn)過程中的風險識別與風險分析半夏糖漿工藝流程圖潤透麻黃、紫苑、桔梗、陳皮粗粉控制醇度濾過80叱醇浸漬過濾薄荷油、苯甲酸鈉凈半夏半夏上清液陳皮浸漬液專用瓶蓋生半夏濾過、檢驗外包材十萬級粉碎工序2.1風險識別 粉碎時，飲片重量、品種超出規(guī)定范圍。2.1風險分析 粉碎時，由于員工操作失

6、誤或復核人復核不仔細，未按生產(chǎn)指令領 料，中藥飲片過多或不足，將導致粗粉過多或不足，致使物料平衡率不符合規(guī)定。2.1 管理措施 加強培訓、管理，嚴格按生產(chǎn)指令領料。提取工序2.2 風險識別 提取時，毒性中藥飲片生半夏造成對其它物料、生產(chǎn)環(huán)境的污染。2.3 風險分析 生半夏有毒，最早見于神農(nóng)本草經(jīng)»,后世醫(yī)家也一致公認。曾有人進行了生平夏的動物實驗，取生半夏 200 g粉碎過120目篩，加水400 mL煎10 min成 混懸液備用；1）取上述混懸液給5只家兔進行點眼刺激實驗，結(jié)果5只家免均有不同程度 眼結(jié)膜水月中、水泡、眼瞼輕度外翻；2）取上述混懸液，對10只家鴿每只服10 mL, 2

7、0 min 后均有嘔吐，解剖鴿嗦囊，可見粘膜有不同程度的出血；3）取上述混懸液給10只小鼠每 只服用10 mL,20 min后，小鼠均有失音，解剖喉部有明顯水月中和充血。人體實驗發(fā)現(xiàn)口 中有強烈麻舌和刺激感覺，30 min后自感癥狀消失。但在傳統(tǒng)湯劑中常用生半夏取代制半夏，不但能提高療效，也省略了加工炮制的環(huán)節(jié)，更重要的是對合理用藥的一大改革。傷寒論和金匱要略中用生半夏的共有 43 方，其中內(nèi)服湯劑37方，廣泛運用于外感病、雜病和婦科病中，發(fā)揮其燥濕化痰，下氣 降逆，和胃止嘔，辛開泄痞等功用。動物實驗：取生半夏200 g ,姜制半夏200 g （來源于地區(qū)醫(yī)藥公司藥材科），分2次 煎煮，濃縮液

8、各200 mL備用。1）取濃縮液分別對5只家兔進行點眼實驗，其結(jié)果家兔的10只眼瞼均無明顯刺激作 用。2）對家鴿進行嘔吐實驗，每組5只，每只服用上述濃縮液各10 mL,在服用4 h內(nèi)兩 組家鴿無嘔吐現(xiàn)象，在服用上述煎液的兩組 4只家兔也未發(fā)現(xiàn)有明顯副作用和墮胎。經(jīng)過實驗證明，生半夏的煎劑并無明顯的毒性，入傳統(tǒng)湯劑可以服用。以上內(nèi)容摘自時珍國醫(yī)國藥2003年第14卷第9期中藥湯劑當用生半夏一文我公司生產(chǎn)半夏糖漿用生半夏工藝流程為：潤透I I L 1匚生半夏凈半夏水煎濃縮醇沉半夏水提由上可知，上述生產(chǎn)過程中生平更在潤透過程中會對生產(chǎn)工具、環(huán)境產(chǎn)生污染。2.2. 風險控制(1)為避免生平更在潤透過程

9、中對潤透用容器具產(chǎn)生毒性殘留污染到其它產(chǎn)品的產(chǎn)品質(zhì)量，在生產(chǎn)過程中將生平夏潤透用容器具進行專用管理，不得用于 其它用處。(2)為避免生平更在此過程中對環(huán)境2.2風險識別 提取時，粗粉或中藥飲片投料量超出工藝規(guī)程范圍。2.2風險分析 提取時，由于員工操作失誤或復核人復核不仔細，未按生產(chǎn)指令領料， 粗粉或中藥飲片投料量過多或不足，將導致半夏糖漿浸膏過多或不足，致使物料平衡率 不符合規(guī)定。2.2管理措施 加強培訓、管理，嚴格按生產(chǎn)指令投料。2.3風險識別 提取時，加水量不足或過多。2.3 風險分析 提取時，由于員工操作失誤或復核人復核不仔細，加水量不足會導致中藥飲片中有效成分不能完全提取出來，造成鑒

10、別、含量不合格；加水量過多會增加濃 縮時間，增加能耗。2.4 管理措施 加強培訓、管理，嚴格控制加水量。2.5 風險識別 提取時，煎煮時間超出工藝規(guī)程范圍。2.4風險分析 提取時，煎煮時間小于規(guī)定時間，其有效成分不能完全提取出來，造成含量偏低；煎煮時間大于規(guī)定時間，會增加能耗。2.4管理措施 加強培訓、管理，嚴格控制煎煮時間。2.5風險識別 醇沉，浸漬時乙醇度數(shù)過高或過低影響陳皮有效成分的提出。2.5風險分析乙醇濃度過高或過低其有效成分不能完全提取出來。2.5管理措施 加強培訓，管理。嚴格控制乙醇濃。濃縮過程2.6風險識別濃縮時，相對密度不符合要求。2.6風險分析 濃縮時，相對密度不符合要求，

11、相對密度偏低或偏高都可造成后道工 序操作困難。2.6管理措施經(jīng)車間質(zhì)檢員檢驗合格后放可流入下道工序。配制工序2.7風險識別配物料的稱量錯誤、煎煮時間等不符合工藝要求。2.7風險分析 糖漿配制時，配物料的稱量錯誤，導致中間產(chǎn)品不合格；煎煮時間不 符合工藝要求，導致中間產(chǎn)品不合格。2.7管理措施配物料時有第二人復核；嚴格按 SOP操作。灌裝工序求。2.8風險識別2.8風險分析灌裝時，裝量不符合要求，導致成品不合格。灌裝時，由于調(diào)試錯誤或中途設備出現(xiàn)異常，會導致裝量不符合要2.8管理措施2.9風險識別車間QA或班長經(jīng)常檢測裝量，防止差錯發(fā)生。灌裝時，扣蓋不嚴、掛膏等現(xiàn)象，導致微生物限度不符合要求，增

12、加退貨量。2.9風險分析灌裝時，扣蓋不嚴、掛膏等現(xiàn)象，導致微生物限度不符合要求，增加退貨量。2.9管理措施 外包裝工序嚴格SOP操作，防止差錯發(fā)生。2.102.102.102.112.11風險識別 風險分析 管理措施 風險識別 風險分析外包裝時，小盒、大箱三期打印錯誤或不清晰。外包裝時，小盒、大箱三期打印錯誤或不清晰，導致產(chǎn)品不合格。外包裝時由QA人員復核、檢查小盒、大箱的三期。外包裝時，小盒內(nèi)未放說明書或大箱內(nèi)未放合格證。外包裝時，小盒內(nèi)未放說明書或大箱內(nèi)未放合格證，導致產(chǎn)品包裝質(zhì)量不合格。2.11 管理措施2.12 風險識別2.13 風險分析不合格品混入成品，2.122.132.132.1

13、3管理措施 風險識別 風險分析 管理措施建立說明書、合格證發(fā)放、領用管理制度，計數(shù)發(fā)放、領用。外包裝時，未能揀出批號不清、有夾料或切割錯位等現(xiàn)象。外包裝時，未將批號不清、有夾料或切割錯位等現(xiàn)象，可導致部分增加產(chǎn)品退貨、質(zhì)量投訴，存在質(zhì)量隱患。QA人員隨機抽查包裝質(zhì)量。外包裝時，包材領用錯誤。包材領用錯誤，可導致成品不合格。領用包材時有一人領取一人復核，并有 QA人員檢查，避免差錯。3、公用系統(tǒng)的風險識別與風險分析3.1風險識別潔凈區(qū)控制3.1風險分析 如果潔凈區(qū)溫濕度、微生物量、塵埃粒子數(shù)等超過標準規(guī)定，將對產(chǎn) 品在烘干、內(nèi)包等過程產(chǎn)生污染，影響產(chǎn)品質(zhì)量。3.1 管理措施 所有潔凈區(qū)溫濕度、微

14、生物量、塵埃粒子數(shù)按 GMP要求嚴格控制,并由質(zhì)量部定期對空氣潔凈度進行檢測，確?？諝赓|(zhì)量符合生產(chǎn)要求。3.2 風險識別純化水質(zhì)量3.3 風險分析生產(chǎn)過程中需用純化水制粒等，如純化水不合格會導致成品不合格。3.4 管理措施 按純化水制備SOP生產(chǎn)純化水，并由質(zhì)量部定期檢測純化水，確保 其合格。3.5 風險識別 生產(chǎn)過程中儀器儀表、計量器具的準確性。3.6 風險分析 生產(chǎn)過程中儀器儀表、計量器具的準確性，將直接導致產(chǎn)品不合格。3.7 管理措施 定期檢查、校驗生產(chǎn)過程所使用儀器、儀表，確保其準確性。生產(chǎn)全 過程計量、稱量過程，均有人復核。三、風險評估對以上所識別、分析的風險進行比較、辨別，根據(jù)產(chǎn)品

15、質(zhì)量回顧分析，對風險發(fā)生的概率、風險發(fā)生后可能導致的嚴重程度進行評估。風險發(fā)生的概率見表1。風險發(fā)生后可能導致的嚴重程度見表 2表1:風險發(fā)生的概率，用P表示。事件幾率描述標準P1基本沒有從未失敗過但埋論上有可能性P2很小僅出現(xiàn)過一兩次失敗P3偶爾發(fā)生出現(xiàn)了失敗的可能性。如果遵照程序失敗的可能性會降到最低P4中等出現(xiàn)了失敗的可能性?？赡苄枰~外的過程控制來避免失敗P5幾率大出現(xiàn)了失敗的可能性?？赡苄枰e極的非常規(guī)反饋控制循環(huán)。表2:風險發(fā)生的嚴重性，用 S表示。嚴重性描述標準S1輕微不影響產(chǎn)品質(zhì)量S2重要對產(chǎn)品質(zhì)量有顯著影響，但可以通過再處理恢復S3關鍵對產(chǎn)品質(zhì)量有明確的影響可能需要返工S4災

16、難性批次不合格，不能通過返工補救風險評估矩陣圖:事件幾率嚴重程度4321災難性關鍵重要輕微幾率大5UUUR中等4UURR偶爾發(fā)生3URRA很少2RRAA基本沒有1AAAA說明：A:可接受的風險；R:合理可行降低的風險；U:不經(jīng)過風險/ 收益分析即 判定為不可接受的風險將本品生產(chǎn)全過程的風險評估結(jié)果用矩陣圖表示出來:事件幾率嚴重程度4321災難性關鍵重要輕微幾率大5中等4偶爾發(fā)生3很少2基本沒有11.3,3.31.1,1.2,1.4,1.5, 2.7,2.9, 2.112.17 , 2.152.1,2.2,2.3,2.8,2.10,2.122.13,2.14,2.16,3.1,3.22.4,2.

17、5,2.6 ,四、風險控制和改進經(jīng)過對風險識別的因素進行分析、評估，以上所有風險都在可被接受范圍，無需采取措施進行風險控制具體情況見半夏糖漿生產(chǎn)系統(tǒng)質(zhì)量風險管理記錄表強力枇杷露浸膏生產(chǎn)系統(tǒng)質(zhì)量風險管理記錄表序 號類別項目內(nèi)容潛在問題潛在失效模式PS是含可 接受減小風險的措施PS是含可 接受責任人備注1物料中藥飲片生 半夏等八味 質(zhì)量穩(wěn)定性質(zhì)量不均一導致半夏糖漿浸膏 質(zhì)量波動P1S3是2物料中藥飲片生 半夏等八味 中藥飲片的 貯存期限超過期限，含量下降半夏糖漿浸膏鑒別 不達標P1S3是3物料原料的發(fā) 放、領用將不合格物料或他種物料 發(fā)放到車間并使用影響產(chǎn)品質(zhì)量P1S4是4物料內(nèi)包材質(zhì)量內(nèi)包材質(zhì)量

18、不合格影響產(chǎn)品質(zhì)量P1S3是5物料說明書、小 盒質(zhì)量小盒、說明書不合格影響患者正確使用 產(chǎn)品P1S3是6操作投料量投料量不符合規(guī)定中何產(chǎn)品不合格P1S2是7操作提取用水量提取用水量不符合規(guī)定中何產(chǎn)品不合格P1S2是8操作粉碎時飲片的品名、批號、數(shù)量 不符合規(guī)定粗粉不合格P1S2是強力枇杷露浸膏生產(chǎn)系統(tǒng)包括范圍：從物料采購到產(chǎn)品銷售9操作提取時間提取時間/、符合規(guī)定中何產(chǎn)品不合格P1S2是10操作濃縮液相對 密度相對密度不符合規(guī)定半夏糖漿浸膏合格P1S1是11操作沸騰制粒工 藝參數(shù)沸騰制粒工藝參數(shù)不符合 工藝規(guī)程顆粒不合格P1S2是12操作壓片速度、 填充量壓片速度、填充量不符合 規(guī)定素片不合格P1S3是13操作包衣噴漿速 度、包衣溫 度包衣噴漿速度、包衣溫度 不符合規(guī)定包衣片不符合規(guī)定P1S2是14操作鋁塑批號字 釘批號字釘錯誤或不清鋁塑板批號錯誤或 不清P1S3是15操作鋁塑溫度PVC、PTP封合不嚴成品吸潮P1S