EV重癥判斷與治療

1、EV71相關(guān)性HFMD病情的定義國外定義： 一般病例：單純手足口病或皰疹性咽頰炎 重癥病例：并發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或神經(jīng)源性肺水腫、心肺衰竭國內(nèi)重癥病例的標(biāo)準(zhǔn)（1）醫(yī)療機(jī)構(gòu)手足口病診療技術(shù)指南(試行) 疑似病例伴有下列表現(xiàn)之一者:1.持續(xù)高熱不退;2.肌無力、肢體抖動、抽搐等加重,意識障礙、腱反射減弱或消失、腦膜刺激征陽性;3.面色蒼白、心率增快、末梢循環(huán)不良、血壓異常;4.呼吸困難或節(jié)律不整、紫紺,肺部濕羅音增多或出現(xiàn)肺實(shí)變體征;5.外周血白細(xì)胞計數(shù)明顯增高(15109/L)或顯著降低(9mmol/L);7.胸片異常在短期內(nèi)明顯加重。國內(nèi)重癥病例的標(biāo)準(zhǔn)（2）腸道病毒（EV71）感染診療指南（2

2、008年版）1.有手足口病的臨床表現(xiàn)的患者，同時伴有肌陣攣，或腦炎、急性遲緩性麻痹、心肺衰竭、肺水腫等。2. 手足口病流行地區(qū)的嬰幼兒雖無手足口病典型表現(xiàn)，但有發(fā)熱伴肌陣攣，或腦炎、急性遲緩性麻痹、心肺衰竭、肺水腫等 小兒危重患者的早期發(fā)現(xiàn)腸道病毒（EV71）感染診療指南（2008年版） 1.年齡小于3歲； 2.持續(xù)高熱不退； 3.末梢循環(huán)不良； 4.呼吸、心率明顯增快； 5.精神差、嘔吐、抽搐、肢體抖動或無力； 6.外周血白細(xì)胞計數(shù)明顯增高； 7.高血糖； 8.高血壓或低血壓。EV71特點(diǎn) 較強(qiáng)的傳染性：爆發(fā)、流行 較高的重癥率和病死率 較為特殊的發(fā)病機(jī)制： 病情加重突然 較難做到重癥病例的

3、早期識別 EV71感染 手足口病/咽峽炎病毒侵襲 腦脊髓炎神經(jīng)源性反應(yīng)肺、心損害（非炎性損害？） 死亡或后遺癥康復(fù)手、足、口HMFD的典型臨床表現(xiàn)重癥可少皮疹或無皮疹EV71對神經(jīng)系統(tǒng)損害部位 無菌性腦膜炎 腦炎 腦干腦炎 腦脊髓炎 脊髓灰質(zhì)炎樣麻痹 格林巴利綜合征 急性小腦炎多發(fā)生在5 5歲以下小兒，1 1歲左右嬰兒發(fā)生率最高70例神經(jīng)受累患兒頻見癥狀與體征 發(fā)熱（99） 四肢驚跳 96% 精神差或萎靡 81% 嘔吐（63） 嗜睡43% 腹壁反射減弱或消失80% 頸抵抗71% 膝反射減弱或消失57% 四肢肌力下降43%70例神經(jīng)受累患兒呼吸循環(huán)改變 呼吸急促40例（50） 心動過速65例（8

4、1）危重病例往往持續(xù)心動過速220-240/min以上,少數(shù)室速 血壓升高40例（50） 四肢末梢循環(huán)不良30例（37.5），其中6例發(fā)生失代償性休克EV71腦干腦炎的主要表現(xiàn) 肌陣攣 步態(tài)不穩(wěn) 顱神經(jīng)功能障礙 眼運(yùn)動異常 心率加快 高血壓 意識改變腦干背側(cè)功能異常是重癥EV71感染的特征 眼球陣攣、上視障礙及瞳孔異常為中腦背側(cè)功能異常的重要提示。 腦橋上部病變導(dǎo)致錐體束受累時出現(xiàn)明顯肌陣攣（近端肢體為主）。 橋腦上部病變可影響小腦功能，出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)和震顫。 橋腦下部病變影響第六、七對顱神經(jīng)（亦為腦干背側(cè)功能的損害）腦干背側(cè)功能異常是重癥EV71感染的特征 延髓上部病變可影響相應(yīng)顱神經(jīng)和重要生

5、命中樞，致心率加快、腸蠕動異常、嘔吐及高血壓等。其中，心率快、高血壓表明病情危重。 延髓下部病變除上述癥狀外，還可出現(xiàn)吞咽困難?？傊?，顱神經(jīng)障礙、嘔吐、心跳快、高血壓及吞咽困難為腦干功能異常的重要標(biāo)志。腦干腦炎MRI影像 腦脫髓鞘病變MRI影像 EV71相關(guān)神經(jīng)源性肺水腫 主要發(fā)生在腦干腦炎病例（深圳兒童醫(yī)院9例腦干腦炎中6例發(fā)生肺水腫） 為EV71感染的致死原因 預(yù)示神經(jīng)源性肺水腫的因素（文獻(xiàn)報道） 高血糖、白細(xì)胞數(shù)增多、肢體無力 提示肺水腫即將發(fā)生或已發(fā)生的征象（兒童醫(yī)院體會）交感亢進(jìn)表現(xiàn)：皮膚蒼白、心動過速、手足濕涼、高血壓呼吸急促或呼吸困難例1：2008年6月2日11：42（發(fā)病第5天

6、）胸片示：兩肺紋理增多、模糊，兩肺野未見明顯實(shí)變影。例1： 2008年6月2日 14：17胸片示兩肺野可見彌散分布斑片狀模糊影，部分融合成片狀，由肺門向外逐漸變淡，形成蝴蝶狀 例1： 2008年6月3日 15：52（發(fā)病第6天）胸片示：原兩肺野大片模糊明顯吸收消散，兩肺野中內(nèi)仍可見少許殘留 例1： 2008年6月7日（發(fā)病第10天）胸片示：肺內(nèi)病變有所吸收，心影較前一天胸片稍增大 例1： 2008年6月10日（發(fā)病第13）胸片示：肺內(nèi)病變基本吸收消散，心影大小形態(tài)基本正常 例2： 2008年6月22日（發(fā)病第5天）胸片示：兩肺野中內(nèi)帶可見斑點(diǎn)狀、斑片狀模糊影，以肺門周為明顯，右側(cè)為顯著 重癥死

7、亡病例的特點(diǎn) 臺灣資料：78例死亡病例 多為5歲以下兒童，尤其712月嬰兒 多并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)異常（腦炎、腦膜炎、遲緩性癱瘓）或心肌炎 多死于肺水腫、肺出血，80%發(fā)病后24h內(nèi)死亡 多為EV71感染 國內(nèi)報道3例重癥死亡病例 于病程34天出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征 病情加重后1214小時死亡 死于肺水腫、肺出血 重癥死亡病例的特點(diǎn) 新加坡的資料：7例死亡病例與131例非死亡患兒比較 死亡者嘔吐發(fā)生率高，口腔潰瘍發(fā)生率低，心動過速、呼吸急促、低血壓或高血壓、胃腸道出血及神經(jīng)系統(tǒng)異常發(fā)生率明顯高，白細(xì)胞明顯增高 重癥死亡病例的特點(diǎn) 2008深圳市兒童醫(yī)院3例死亡病例特點(diǎn)臨床特點(diǎn)與文獻(xiàn)報道相似病情變化前均未

8、診斷神經(jīng)系統(tǒng)病變仔細(xì)詢問病史：死亡前1219小時即有煩躁、嘔吐、肢體抖動、無力等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀病情惡化前均無針對神經(jīng)系統(tǒng)受累的治療2009年深圳市死亡病例特點(diǎn)（1） 女 ，1歲 發(fā)熱1天，呼吸困難、口唇發(fā)紺2小時 入院 入院前1天發(fā)熱，體溫不詳，某院門診診斷為“急性上呼吸道感染” 。輸“頭孢曲松、維生素C、”及退熱等治療，體溫降至正?；丶?，病情加重后復(fù)診住院 查體：T36C，P180次/分，R60次/分，血壓測不到，昏迷狀態(tài)，雙手掌、足底少許皮疹瘢痕，四肢冰涼，呼吸急促，三凹征陽性，面色發(fā)紺，雙瞳孔等園等大，對光反射遲鈍，口唇發(fā)紺，頸軟，雙肺聞及中細(xì)濕羅音，心率180次/分，律齊，心音低鈍，四肢

9、肌張力低，病理反射陰性。2009年深圳市死亡病例特點(diǎn)（1） 血常規(guī)：WBC22.0109/L，N64.5% 血GLU14.55mmol/L 插入氣管導(dǎo)管，見大量血性泡沫涌出 入院1個半小時心跳呼吸驟停 病情加重后3小時死亡2009年深圳市死亡病例特點(diǎn)（2） 男 ，1歲2月 發(fā)熱3天，肢體抖動、呼吸困難、口唇發(fā)紺1小時入院 發(fā)熱最高38.9 ，呈陣發(fā)性，病程第2天嘔吐1次，私人診所按“急性上呼吸道感染”給予抗感染治療。入院前1小時精神差、肢體抖動、嘔吐1次，呼吸困難、口唇發(fā)紺、體溫38.4，神志不清，到某院就診2009年深圳市死亡病例特點(diǎn)（2） 體格檢查：T：38.9、P193次/分、R53次/

10、分、Bp0/0mmHg。深昏迷狀態(tài)，全身皮膚蒼白，無皮疹，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射遲鈍，口唇發(fā)紺，清理呼吸道及氣管插管可見大量粉紅色泡沫痰涌出。頸稍抵抗，三凹征（+），雙肺大量大中水泡音，心率193次/分，心音低鈍，腸鳴音減弱，四肢肌張力減低，末端冰涼，腱反射消失，病理征（-）2009年深圳市死亡病例特點(diǎn)（2） 血常規(guī)WBC10.95109/L，N0.549 血糖22.76 mmol/L 入院后40分鐘心跳呼吸驟停 自病情加重至死亡2小時 2009年深圳市死亡病例特點(diǎn)（3） 女，2歲 發(fā)熱2天，口唇發(fā)紺2+小時 呈不規(guī)則熱，最高體溫超過39，某院診斷為“急性扁桃體炎”予輸“頭孢他啶、病毒唑、

11、維生素C、地塞米松”等治療，但病情未見好轉(zhuǎn)，于2+小時前突然口唇發(fā)紺、呼吸急促、雙手抖動、精神變差，到另一醫(yī)院住院2009年深圳市死亡病例特點(diǎn)（3） 體格檢查：T38C，P180次/分，R42次/分，血壓測不到，神志不清，雙手掌、足底具有針尖樣小皮疹，四肢冰涼，呼吸急促，三凹征，面色發(fā)紺，雙瞳孔等園等大，對光反射靈敏，頸無抵抗，雙肺少許濕羅音，心率180次/分，四肢肌張力正常，腹壁反射消失，未引出病理反射 血常規(guī)：WBC25.95109/L，N66.3% 血糖16.92mmol/L 2009年深圳市死亡病例特點(diǎn)（3） 氣管插管見較多血性泡沫涌出，給予機(jī)械通氣、降顱壓、大劑量甲強(qiáng)、靜脈用丙球、擴(kuò)

12、容、糾酸，米力農(nóng)強(qiáng)心、多巴胺升壓等治療，病情無好轉(zhuǎn) 入院4小時心跳停止 病情加重至死亡6+小時EV71相關(guān)重癥HFMD的治療 按臨床表現(xiàn)分為4個階段 進(jìn)行病例的管理和治療 腸道病毒（EV71）感染診療指南（2008年版）EV71EV71感染重癥病例分期 階段1： HFMD/皰疹性咽峽炎 階段2： 神經(jīng)受累階段 腦干腦炎 腦脊髓炎 階段3：心肺衰竭 3A：高血壓、出冷汗、高血糖、肌陣攣 3B：低血壓 階段4：恢復(fù)期 心肺衰竭糾正階段1 1：手足口病/ /皰疹性咽峽炎1.一般治療： 注意隔離，避免交叉感染，適當(dāng)休息，清淡飲食，做好口腔和皮膚護(hù)理；2對癥治療： 發(fā)熱、嘔吐、腹瀉等給予相應(yīng)處理。階段2

13、 2 ：神經(jīng)系統(tǒng)受累階段1控制顱內(nèi)高壓：限制入量，給予甘露醇0.51.0g/kg/次，每48小時一次，2030min靜脈注射，根據(jù)病情調(diào)整給藥間隔時間及劑量。必要時加用速尿；2.靜脈注射免疫球蛋白，總量2g/kg，分25天給予；3.酌情應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，參考劑量：甲基強(qiáng)地松龍12mg/（kgd）；氫化可的松35mg/（kgd）；地塞米松0.20.5mg/（kgd），分12次。重癥病例可給予短期大劑量沖擊療法；階段2 2 ：神經(jīng)系統(tǒng)受累階段4其他對癥治療：如降溫、鎮(zhèn)靜、止驚（安定、魯米那鈉、水合氯醛等）；5嚴(yán)密觀察病情變化，密切監(jiān)護(hù)，注意嚴(yán)重并發(fā)癥。階段3 3：心肺衰竭1.保持呼吸道通暢，吸氧

14、；2.確保兩條靜脈通道的暢通，監(jiān)測呼吸、心率、血壓和血氧飽和度；3.呼吸功能障礙時，及時氣管插管使用正壓機(jī)械通氣，建議小兒患者呼吸機(jī)初調(diào)參數(shù)：吸入氧濃度80%100%，PIP2030cmH2O，PEEP48cmH2O，f2040次/分，潮氣量68ml/kg左右。以后根據(jù)血?dú)怆S時調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)；階段3 3：心肺衰竭4. 在維持血壓穩(wěn)定的情況下，限制液體入量；5. 頭肩抬高15-30度，保持中立位；插胃管、導(dǎo)尿（禁止壓迫膀胱排尿）；6. 藥物治療。6.1 應(yīng)用降顱壓藥物；6.2 應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，必要時給予沖擊療法；6.3 靜脈注射免疫球蛋白；6.4 血管活性等藥物的應(yīng)用：根據(jù)血壓、循環(huán)的變化可

15、選用多巴胺、多巴酚丁胺、米力農(nóng)等藥物；酌情應(yīng)用強(qiáng)心、利尿藥物治療；階段3 3：心肺衰竭 6.5 果糖二磷酸鈉或磷酸肌酸靜注； 6.6 抑制胃酸分泌：可靜脈應(yīng)用西咪替丁、洛賽克等； 6.7 退熱治療； 6.8 監(jiān)測血糖變化，必要時可皮下或靜脈注射胰島素； 6.9 驚厥時給予鎮(zhèn)靜藥物治療； 6.10 有效抗生素防治肺部細(xì)菌感染； 6.11 保護(hù)重要臟器功能。階段4：心肺衰竭恢復(fù)期 康復(fù)治療治療中一些具體問題的思考對抗病毒治療的看法 衛(wèi)生部指南中無抗病毒藥物推薦意見 目前尚無得到肯定的抗病毒藥物 可試用的藥物有利巴韋林、干擾素關(guān)于激素的應(yīng)用 用藥的依據(jù)是基于抑制過度炎癥反應(yīng) 使用的時機(jī)、劑量、療程、

16、療效及安全性等至關(guān)重要的問題尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 有報道小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)地塞米松可加重EV-71感染，對其最終預(yù)后并無幫助 國內(nèi)經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為危重癥需用大劑量關(guān)于IVIG的應(yīng)用 國內(nèi)、臺灣和澳大利亞EV-71流行中廣泛應(yīng)用 有報道腦干腦炎并肺水腫病人IVIG治療后IL-6、IL-8及IL-10等細(xì)胞因子明顯下降，提示IVIG對EV-71感染有一定治療作用 其使用時機(jī)、劑量、療效、安全性同樣無循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 國內(nèi)經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為危重癥需用大劑量對心血管支持治療的看法 米力農(nóng)被認(rèn)為是神經(jīng)源性肺水腫和心肺衰竭時心血管支持首選藥物 兒茶酚胺類藥物不宜用于交感亢奮階段 洋地黃類不宜作為正性肌力首選藥物，但持續(xù)竇速超過230次

17、/分，可用半量 嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯室率很慢時可用異丙腎 伴低血壓時可用兒茶酚胺類 容量復(fù)蘇不同于傳統(tǒng)意義的感染性休克米力農(nóng)的藥理作用和用法 磷酸二酯酶抑制劑，兼有正性肌力作用和血管擴(kuò)張作用 文獻(xiàn)報道降低感染EV71的肺水腫患兒病死率（92.336.4） 負(fù)荷量：37.550g/kg iv（1030min） 維持量：0.250.75g/(kg.min) 當(dāng)循環(huán)好轉(zhuǎn)后可逐漸減停 總療程一般為3-7d呼吸支持 早期插管、插管指征與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)不同 呼吸頻率增快、呼吸困難 胸片出現(xiàn)間質(zhì)性肺水腫或兩側(cè)不對稱 GCS8分 休克復(fù)蘇無效 選擇帶套囊的氣管導(dǎo)管 小潮氣量、較快頻率、高PEEP降顱壓 經(jīng)腰穿測顱壓不是

18、使用脫水劑的可靠指標(biāo) 神經(jīng)癥狀體征是使用脫水劑的絕對指征 病情第二階段即應(yīng)積極降顱壓治療 病情第三階段需要強(qiáng)有力降顱壓措施 降顱壓過程中保證有效循環(huán)和電解質(zhì)平衡，避免新的腦損害因素深圳市兒童醫(yī)院的治療體會 2008.5.97.18共收治手足口病86例，符合衛(wèi)生部重癥標(biāo)準(zhǔn)病例80例 最大年齡15歲，最小年齡37天，平均年齡1歲8月，年齡5歲75例（94） 合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變70例（87.5）EV71感染48例，CoA165例 腦干腦炎9例，6例并發(fā)神經(jīng)源性肺水腫病情分組治療方案 抗病毒治療 利巴韋林、干擾素，部分患兒同時口服抗病毒口服液或雙黃連 抗生素： 根據(jù)細(xì)菌感染征象，酌情使用頭孢呋辛、哌

19、拉西林/舒巴坦或羅氏芬 其他：對癥 重點(diǎn)監(jiān)測項(xiàng)目：T RR HR BP Glu 電解質(zhì)各組脫水劑、甲強(qiáng)及丙球使用情況三種藥物應(yīng)用劑量及療程特殊治療情況 機(jī)械通氣5例 安裝臨時起博器2例 腹膜透析1例 使用米力農(nóng)6例 機(jī)械通氣參數(shù)：PEEP414CmH2O，PIP1020 CmH2O，潮氣量平均8ml/kg療效與轉(zhuǎn)歸 A、B、C三組全部治愈 D組9例搶救成功， 8例痊愈，1例遺留運(yùn)動障礙，2死亡（其中1例因放棄死亡） D組病死率11.8%（文獻(xiàn)33% ） 全部病例平均住院時間6.24天 D組病例（2例死亡病例除外）平均住院時間13.25天診斷體會 EV71相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)病變臨床可表現(xiàn)為腦膜炎、腦干

20、腦炎、腦炎、脊髓炎 發(fā)熱、肢體抖動、煩躁、嗜睡是早期診斷神經(jīng)系統(tǒng)受累的主要臨床依據(jù) 病情重癥皮疹相對少，少數(shù)病例無皮疹 有神經(jīng)癥狀者，CSF異常陽性率高，多數(shù)CSF呈現(xiàn)WBC增多至100左右，分類不定，壓力增高不顯著，生化大多數(shù)無異常治療體會 早期識別和治療神經(jīng)受累是阻止病情進(jìn)展的關(guān)鍵 早期給予脫水降顱壓、免疫抑制治療，可能具有阻止病情發(fā)展至危重的作用 臨床只要有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，即使無顱內(nèi)壓增高證據(jù)，也需積極使用脫水劑 有肺水腫征兆者及早氣管插管機(jī)械通氣神經(jīng)并發(fā)癥與肺水腫預(yù)測 發(fā)熱持續(xù)3天以上，體溫超過39，頭痛、精神差、嘔吐、驚厥和高血糖是發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的高危指標(biāo)； 高血糖、白細(xì)胞

21、增多、肢體無力是發(fā)生肺水腫的高危因素； 高血糖對預(yù)測發(fā)生肺水腫是最有意義的因素。 小結(jié) EV71相關(guān)HFMD重癥主要為神經(jīng)系統(tǒng)受累 早期診斷需特別重視發(fā)熱不退、肢體抖動煩躁表現(xiàn) 腦干腦炎并發(fā)神經(jīng)源性肺水腫為致死因素 少數(shù)腦炎患兒無皮疹流行季節(jié)應(yīng)重視 早期脫水治療可能對阻斷病情進(jìn)展有益 大劑量激素和丙球可能對搶救危重癥有益EV71特點(diǎn) 較強(qiáng)的傳染性：爆發(fā)、流行 較高的重癥率和病死率 較為特殊的發(fā)病機(jī)制： 病情加重突然 較難做到重癥病例的早期識別70例神經(jīng)受累患兒呼吸循環(huán)改變 呼吸急促40例（50） 心動過速65例（81）危重病例往往持續(xù)心動過速220-240/min以上,少數(shù)室速 血壓升高40例（50） 四肢末梢循環(huán)不良30例（37.5），其中6例發(fā)生失代償性休克例1：2008年6月2日11：42（發(fā)病第5天）胸片示：兩肺紋理增多、模糊，兩肺野未見明顯實(shí)變影。例1： 2008年6月2日 14：17胸片示兩肺野可見彌散分布斑片狀模糊影，部分融合成片狀，由肺門向外逐漸變淡，形成蝴蝶狀 例1： 2008年6月3日 15：52（發(fā)病第6天）胸片示：原兩肺野大片模糊明顯吸收消