FDA檢查員指導(dǎo)手冊——藥品生產(chǎn)檢查程序

1、FDA檢查員指導(dǎo)手冊 CP 7356.002:藥品生產(chǎn)檢查程序第fs分對 現(xiàn) 場 報(bào) 告 的 要3求匚513兄6第二部分執(zhí)C/一3仃62.1.目3的 62.2.給束略 362.2.1.對生產(chǎn)企業(yè)兩年一度的檢查（包括重新包3裝商、合同實(shí)驗(yàn)室等）6系統(tǒng)性檢2.2.2.查72.2.3.對原料藥及制劑生產(chǎn)的系統(tǒng)性檢查計(jì)3戈U 8質(zhì)量系2.2.3.1.統(tǒng)38廠房設(shè)施與設(shè)備系2.2.3.2.統(tǒng)38物料系2.2.3.3.統(tǒng)38生產(chǎn)系2.2.3.4.統(tǒng)38包裝和貼簽系2.2.3.5.統(tǒng)38實(shí)驗(yàn)室控制系2.2.3.6.統(tǒng)92.3.程序管理指3導(dǎo) 92.3.1.義監(jiān)督性檢2.3.1.1.查達(dá)標(biāo)檢2.3.1.2.查

2、受控狀2.3.1.3.態(tài)2.3.1.4.藥 藝品工藥品生產(chǎn)檢2.3.1.5.查檢第二部分查檢查活3.1.動(dòng)3.1.1.總則檢查方3.1.2.法全面性檢查的選3.1.2.1.擇簡略性檢查的選3.1.2.2.擇綜合性檢查范3.1.2.3.圍系統(tǒng)性檢查范3.1.3.圍里393940404041414142434343433.1.3.1.43.1.3.2.廠房設(shè)施 與統(tǒng) 設(shè)備系3.1.3.3.3.1.3.4.3.1.3.5.3.1.3.6.3.1.4.3.1.5.3.1.6.第四部分第五部分5.1.5.2.5.3.5.4.5.5.物 統(tǒng)料系45生 統(tǒng)產(chǎn)系46包統(tǒng)裝和貝占簽系47實(shí) 統(tǒng)驗(yàn)室控制系48取樣

3、49檢查組組成49報(bào)告49分析50法 略律 性 /行政性卒50質(zhì)量系統(tǒng)51廠 備房設(shè)施和設(shè)51物料系統(tǒng) 生產(chǎn)系統(tǒng) 包 裝 和 貼 簽 系5統(tǒng) 2實(shí) 驗(yàn) 室 控 制5.6.統(tǒng)對現(xiàn)場報(bào)告的要求作為法律行動(dòng)的一部分，所有針對因在執(zhí)行cGM方面有缺陷而采取的檢查，均要向藥 品評(píng)價(jià)和研究中心的達(dá)標(biāo)辦公室呈交一份現(xiàn)場檢查報(bào)告(EIR) 。 對所有已簽發(fā)了警告信的檢查，要向生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量處，案件管理和指導(dǎo)組(HFD-325)交一份該信的電子版。本程序提供了評(píng)估符合CGM陵求程度的指南。一旦地區(qū)分局意識(shí)到該程序所產(chǎn)生的檢查、分析或其它信息會(huì)影響到FDA 對相關(guān)企業(yè)新藥的批準(zhǔn)，地區(qū)分局應(yīng)立即參照現(xiàn)行的FACTS

4、!序報(bào)告這些信息。包括編寫OAI通告和撤銷該通告。要求各地區(qū)分局按照這份修訂后的檢查程序進(jìn)行所有的GM檢查。第一部分 背景FDA的主要任務(wù)就是對原料藥及制劑生產(chǎn)、銷售的所有方面進(jìn)行相應(yīng)的法律監(jiān)管以確保這些產(chǎn)品符合聯(lián)邦食品藥品化妝品法案501(a)(2)(B)的要求。FDA已開發(fā)出了兩項(xiàng)基本策略：1)通過對企業(yè)的檢查，包括采集和分析相關(guān)樣品，來進(jìn)行評(píng)估原料藥和制劑生產(chǎn)、包裝、檢測和儲(chǔ)存的條件和方法，2) 通過一系列監(jiān)督活動(dòng)如從銷售渠道抽取和分析樣品來監(jiān)督原料和制劑的質(zhì)量。制定本監(jiān)督程序是為了給實(shí)施第一項(xiàng)策略提供指導(dǎo)。如果企業(yè)的操作一直處于受控狀態(tài)的話本程序所覆蓋的從生產(chǎn)到銷售企業(yè)的所有產(chǎn)品的質(zhì)量

5、就會(huì)持續(xù)穩(wěn)定。制劑監(jiān)督程序(CP 7356.008) 為后一個(gè)策略提供指導(dǎo)。因?yàn)檎J(rèn)識(shí)到兩年一度的檢查中不能對所有企業(yè)的所有系統(tǒng)和所有過程進(jìn)行全面檢查，制定本程序中的檢查指南是為了使常規(guī)監(jiān)督能充分利用現(xiàn)有的資源。它也為隨后監(jiān)督提供 所需的指導(dǎo)。第二部分執(zhí)行2.1 目的本程序所涉及的活動(dòng)的目的是為了將消費(fèi)者接觸劣藥的機(jī)會(huì)降至最低。在本程序下，所進(jìn)行的檢查、樣品抽取與分析，和隨后采取的法律或行政措施都是為 了：1)判定被檢查的企業(yè)是否按照相應(yīng)的cGMPS求運(yùn)行；為采取行動(dòng)防止劣藥進(jìn)入市場以及將劣藥從市場中去除，并對責(zé)任人采取相應(yīng)的措施提供證據(jù)。2)為決定是否批準(zhǔn)某企業(yè)的新藥申請?zhí)峁ヽGMPH古意見。

6、3) 為接受檢查中的企業(yè)提供法規(guī)達(dá)標(biāo)水平的信息輸入。4）延伸FDAft判定藥品生產(chǎn)符合cGMpJ面的專業(yè)化水平，也是FDAcGM敢策和指導(dǎo) 性文件的繼續(xù)。2.2 策略2.2.1. 對生產(chǎn)企業(yè)兩年一度的檢查（包括重新包裝商、合同實(shí)驗(yàn)室等）藥品是通過許多種物理性的操作將各成分和容器，封口材料等組成的一種可以銷售的產(chǎn)品。藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)的各種活動(dòng)可以組成一系列相互關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)化的操作和活動(dòng)?？刂扑羞@些系統(tǒng)就能有助于確保企業(yè)生產(chǎn)出安全、 有效， 符合應(yīng)有的質(zhì)量和純度特征的藥品。每兩年一度的檢查要按照下列程序來進(jìn)行：1）減少劣藥進(jìn)入市場的危險(xiǎn)；2）增強(qiáng)企業(yè)與FDA之間的溝通；3） 對企業(yè)內(nèi)部的生產(chǎn)操作提供

7、及時(shí)的評(píng)估；4）為FD*企業(yè)之間就企業(yè)符合 GMPS求的持續(xù)情況提供有序的反饋渠道。該程序適用于所有的藥品生產(chǎn)運(yùn)作。目前，F(xiàn)DA沒有足夠的資源在每一次對每個(gè)生產(chǎn)企業(yè)的檢查中，對cGMP勺各個(gè)方面進(jìn)行審核。產(chǎn)品分類檢查法覆蓋范圍可以從對數(shù)量少的特殊產(chǎn)品檢查到對那一類中所有產(chǎn)品的檢查。本程序建立了一套系統(tǒng)性的方法來進(jìn)一步將對產(chǎn)品的檢查延伸到對該企業(yè)的全面評(píng)估。在兩年一度白檢查中，按照FACTS所規(guī)定的對每一類產(chǎn)品檢查所作的報(bào)告提供了最廣泛的資源利用方法。兩年一度的產(chǎn)品檔案的更新是不能說明企業(yè)符合cGMP勺。這樣做可加快評(píng)估的進(jìn)程，縮短中批時(shí)間，并響應(yīng)了1997年頒布的FDA現(xiàn)代化法案（FDAMA）

8、這將使得批準(zhǔn)前檢查/檢查性檢查和批準(zhǔn)后的審計(jì)性檢查能專注處理相關(guān)事宜。該檢查是一種對 2 個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行的審計(jì)性檢查，質(zhì)量系統(tǒng)是強(qiáng)制性的檢查內(nèi)容。檢查中對要檢查系統(tǒng)數(shù)量的選擇取決于檢查的目的。由各地區(qū)分局決定的是檢查最少量的系統(tǒng)還是數(shù)量更多的系統(tǒng)，而這應(yīng)能為全面判定是否符合CGM陵求提供相應(yīng)依據(jù)。2.2.2. 系統(tǒng)性檢查對藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查及對結(jié)果的報(bào)告應(yīng)按照本監(jiān)督程序中的系統(tǒng)性方法來進(jìn)行。按系統(tǒng)進(jìn)行檢查，而不是按產(chǎn)品檢查，能夠提高檢查的效率，因?yàn)橄到y(tǒng)通常包含多種產(chǎn)品。每兩年一度的檢查都將能判定所有的產(chǎn)品是否符合 / 不符合要求。 檢查范圍應(yīng)能代表該企業(yè)所生產(chǎn)的所有的產(chǎn)品。因?yàn)閷ζ髽I(yè)所進(jìn)行的

9、多次檢查不必覆蓋所有的產(chǎn)品，這樣就能實(shí)現(xiàn)高效率。由于能隨時(shí)得到更新了的所有產(chǎn)品的信息就能避免對申請批準(zhǔn)的拖延。通過選擇特定的范例，每個(gè)系統(tǒng)所包含的范圍會(huì)非常詳細(xì)，這樣系統(tǒng)性檢查的結(jié)果就能夠反映出系統(tǒng)內(nèi)每種產(chǎn)品的受控狀態(tài)。如果系統(tǒng)是適當(dāng)?shù)?，則該企業(yè)內(nèi)所有產(chǎn)品也就是合格的。例如，一個(gè)企業(yè)處理物料的方式（即，接收、取樣、測試、接受，等）對所有產(chǎn)品的都是一樣的。檢查員沒有必要去檢查所有產(chǎn)品的物料系統(tǒng)。對生產(chǎn)系統(tǒng)也一樣，對諸如SOP的使用，組分的管理，設(shè)備的標(biāo)識(shí)，過程取樣和測試有一個(gè)通用的要求，這些可以通過從不同產(chǎn)品中抽取產(chǎn)品樣本來進(jìn)行評(píng)估。在每個(gè)系統(tǒng)下，每一種產(chǎn)品可能會(huì)有特殊的地方，如：在物料系統(tǒng)中，

10、生產(chǎn)中用到的符合USP要求的注射用水的生產(chǎn)。選擇某一系統(tǒng)中具體的方面由帶隊(duì)檢查員決定。任何檢查都沒有必要覆蓋所有的系統(tǒng)。見第三部分。完成對一個(gè)系統(tǒng)的所有檢查可能需要進(jìn)一步探究另一個(gè)/ 其它系統(tǒng)內(nèi)活動(dòng)的內(nèi)容以充分證明所得出的發(fā)現(xiàn)。然而，這并不是說要對其它所有的系統(tǒng)進(jìn)行全面檢查。2.2.3. 對原料藥及制劑生產(chǎn)的系統(tǒng)性檢查計(jì)劃對原料藥及制劑生產(chǎn)審計(jì)的系統(tǒng)性計(jì)劃由以下方面構(gòu)成：2.2.3.1. 質(zhì)量系統(tǒng)該系統(tǒng)是為了保證全面符合cGM體口內(nèi)部程序及規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的要求。該系統(tǒng)包括質(zhì)量控制和其所有的評(píng)審和批準(zhǔn)職責(zé)（如，變更控制，返工，批放行，年度評(píng)審報(bào)告，驗(yàn)證方案和報(bào)告等）。它包括對所有產(chǎn)品失敗的評(píng)估和對退回

11、和回收制劑的評(píng)估。見CGM規(guī)定,21 CFR211 分錄 B, E, F, G, I, J, 和 K 。2.2.3.2. 廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)該系統(tǒng)包括為藥品生產(chǎn)提供適宜的環(huán)境和資源。它包括：a） 廠房設(shè)施及其維護(hù)b）設(shè)備確認(rèn)（安裝和運(yùn)行）；設(shè)備校正和預(yù)防性維護(hù)；清潔和清潔方法的驗(yàn)證。性能確認(rèn)是工藝驗(yàn)證檢查的一部分，它評(píng)估工藝是在該系統(tǒng)范圍內(nèi)進(jìn)行；c）空調(diào)系統(tǒng)，壓縮空氣，蒸氣和水系統(tǒng)等公用設(shè)施。見CGM規(guī)定，21 CFR 211分錄B, C,D 和 J。2.2.3.3. 物料系統(tǒng)該系統(tǒng)包括對產(chǎn)品，組分（ 包括水和氣體） 、容器和封口材料進(jìn)行控制的措施和活動(dòng)。它包括對計(jì)算機(jī)化的存貨清單控制程序的驗(yàn)

12、證，藥品儲(chǔ)存，銷售管理和記錄。見CGM規(guī)定，21 CFR 211 分錄 B, E,H 和 J。2.2.3.4. 生產(chǎn)系統(tǒng)該系統(tǒng)包括對藥品的生產(chǎn)、加工、配制、過程取樣和測試、工藝驗(yàn)證等進(jìn)行控制的措 施和活動(dòng)。它還包括建立所批準(zhǔn)的生產(chǎn)程序，和記錄生產(chǎn)程序的執(zhí)行過程。見 CGM規(guī)定,21 CFR 211 分錄 B,F 和 Jo2.2.3.5. 包裝和貼簽系統(tǒng)該系統(tǒng)包括對藥品包裝和貼簽進(jìn)行控制的措施和活動(dòng)。它包括書面程序，標(biāo)簽的檢測 和使用，標(biāo)簽的儲(chǔ)存和發(fā)放，對包裝和貼簽操作的控制，對這些操作的驗(yàn)證。見CGM規(guī)定, 21 CFR 211 分錄 B,G和 Jo2.2.3.6. 實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)該系統(tǒng)包括對

13、實(shí)驗(yàn)室操作、檢測、分析方法的研發(fā)和驗(yàn)證或確認(rèn)、穩(wěn)定性計(jì)劃等相關(guān) 的措施和活動(dòng)。見 CGM規(guī)定，21 CFR 211分錄B,I,J和K。這些系統(tǒng)都屬于CGM法規(guī)的各章節(jié)的范圍。這樣做是為了按照藥品生產(chǎn)六大系統(tǒng)的原 理將CGMPF章節(jié)組合起來。在上述某個(gè)系統(tǒng)中涉及到的組織和人員，包括適當(dāng)?shù)拇_認(rèn)和培訓(xùn)，都將作為該系統(tǒng)運(yùn) 作的一部分進(jìn)行評(píng)估。在對上面各系統(tǒng)的審計(jì)中應(yīng)包括對按照 CGMP1求保持的生產(chǎn)，控制 和銷售記錄的檢查。對合同廠商的檢查也應(yīng)納入其產(chǎn)品或服務(wù)所涉及的系統(tǒng)內(nèi)一并審核， 包括對其質(zhì)量系統(tǒng)的審核。在本程序得到執(zhí)行之后，應(yīng)對所獲得的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)審以根據(jù)需 要對系統(tǒng)的定義或組織結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)整。2.

14、3程序管理指導(dǎo)2.3.1. 定義2.3.1.1. 督性檢查2.3.1.1.1 全面檢查全面檢查是一種監(jiān)督性檢查或達(dá)標(biāo)檢查，其目的是對該企業(yè)執(zhí)行 CGMP情況提供一次 廣泛而深層次的評(píng)估。在沒有某企業(yè)執(zhí)行CGM的情況資料或資料很少的情況下采取這種方 法（如，對新企業(yè)）；或在對某一企業(yè)執(zhí)行 CGMP勺情況有懷疑時(shí)（如，某個(gè)企業(yè)歷史記錄 顯示其只在短時(shí)間內(nèi)執(zhí)行 CGM都有反復(fù)）。根據(jù)在一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)中存在下述第五部分所 列的情況（至少必須檢查了兩個(gè)系統(tǒng)）時(shí)，可根據(jù)地區(qū)分局的意見，可將全面檢查轉(zhuǎn)為簡 略檢查。見第三部分，B.1小節(jié)。在全面檢查的過程中，質(zhì)量系統(tǒng)的檢查確認(rèn)可以適當(dāng)?shù)?覆蓋其他系統(tǒng)。全面檢

15、查通常包括至少四個(gè)系統(tǒng)的檢查，其中一個(gè)必須是質(zhì)量系統(tǒng)（該系 統(tǒng)包括年度產(chǎn)品評(píng)審的職責(zé)）。2.3.1.1.2 簡略性檢查簡略性檢查是一種監(jiān)督性或達(dá)標(biāo)檢查，其目的是對某企業(yè)執(zhí)行CGMPI況的高效評(píng)估。簡略性檢查會(huì)提供一個(gè)企業(yè)持續(xù)執(zhí)行 CGM情況的相關(guān)記錄。簡略性檢查通常用于某企業(yè)有執(zhí)行CGM的良好記錄，沒有重大的產(chǎn)品召回，或產(chǎn)品失敗或警告事件，或在最近兩年內(nèi)該企業(yè)藥品生產(chǎn)方面僅有很少的變動(dòng)情況。由全面檢查轉(zhuǎn)變?yōu)楹喡孕詸z查依賴于在一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了 第五部 分所列的否決項(xiàng)的情況，見第 III 部分， B.2 節(jié)。簡略性檢查通常包括至少對兩個(gè)系統(tǒng)的檢查性審計(jì)，其中一個(gè)系統(tǒng)必須是質(zhì)量系統(tǒng)(該系統(tǒng)包括

16、年度產(chǎn)品評(píng)審的職責(zé)) 。 地區(qū)分局藥品計(jì)劃管理處應(yīng)確保在后面持續(xù)的簡略性檢查中對系統(tǒng)的選擇是輪換性的。在簡略性檢查過程中，質(zhì)量系統(tǒng)的檢查確認(rèn)可以適當(dāng)?shù)馗采w其他系統(tǒng)。有些企業(yè)，如合同實(shí)驗(yàn)室，僅參加了藥品生產(chǎn)中有限的一些部分工作。在這種情況下，對兩個(gè)系統(tǒng)的檢查可以包含整個(gè)企業(yè)的檢查并可以考慮進(jìn)行全面的檢查。2.3.1.1.3 . 對系統(tǒng)的選擇對檢查系統(tǒng)的選擇是由地區(qū)分局辦公室根據(jù)某個(gè)公司特殊的運(yùn)作形式，以前檢查到的范圍，符合CGM的歷史，以及地區(qū)分局辦公室決定的其它優(yōu)先順序等因素來決定。2.3.1.2. 達(dá)標(biāo)檢查達(dá)標(biāo)檢查 是在采取了法律行動(dòng)之后為評(píng)估或確認(rèn)糾正措施是否達(dá)標(biāo)的檢查。達(dá)標(biāo)檢查的范圍應(yīng)與

17、發(fā)現(xiàn)缺陷并要采取糾正措施的區(qū)域有關(guān)。另外，該范圍應(yīng)包括糾正措施采取后能對某公司達(dá)標(biāo)的整體情況做出判定的那些系統(tǒng)。在前一次檢查發(fā)現(xiàn)違背CGM的情況后，該公司應(yīng)該把其所有的運(yùn)作納入糾正行動(dòng)計(jì)劃內(nèi)，而不是僅僅糾正FDA-483所列的那些內(nèi)容。特別是發(fā)現(xiàn)違背CGM情況后，達(dá)標(biāo)檢查就應(yīng)采用全面檢查方式。達(dá)標(biāo)檢查包括目標(biāo)性檢查。目標(biāo)性才查是為了檢查某些已引起了FDA關(guān)注的特殊問題而采取的達(dá)標(biāo)檢查。這些問題可由現(xiàn)場預(yù)警報(bào)告(FARs) ，企業(yè)投訴，召回，產(chǎn)品欠缺等反映出來。也可以把這些內(nèi)容納入其它達(dá)標(biāo)程序內(nèi)，然而，每一次GMP僉查范圍的增加要按照本程序先行報(bào)告。隨著需求的增加目標(biāo)性檢查也可以納入本程序中。2

18、.3.1.3. 受控狀態(tài)如某一企業(yè)的條件和運(yùn)行狀態(tài)能保證符合美國藥品食品化妝品法案 501(a)(2)(B) 的 要求和符合CGM中與其系統(tǒng)相關(guān)的要求，就可以認(rèn)為該企業(yè)的運(yùn)行處于受控狀態(tài)。處于受 控狀態(tài)的企業(yè)生產(chǎn)出的藥品，其質(zhì)量，含量，性狀和純度就有足夠程度的保證。如果任一個(gè)系統(tǒng)失控則該企業(yè)整體就處于失控狀態(tài)。 如果由哪個(gè)/ 哪些系統(tǒng)生產(chǎn)出來的產(chǎn)品的質(zhì)量，含量，性狀和純度不能得到足夠程度的保證，則該系統(tǒng)就處于失控狀態(tài)。書面記錄的CGM缺陷為判定一個(gè)企業(yè)的運(yùn)行處于失控狀態(tài)提供了證據(jù)。見第V部分。檢查中發(fā)現(xiàn)某系統(tǒng)/企業(yè)處于失控狀態(tài)是決定采取法律/ 政策性達(dá)標(biāo)行動(dòng)的基礎(chǔ)。藥品工藝是制備藥品的一系列相

19、互關(guān)聯(lián)的行為。藥品工藝中主要的運(yùn)作行為和步驟可能包括混合，制粒，裝囊、壓片，化學(xué)合成，發(fā)酵，無菌灌裝，滅菌，包裝，貼簽，檢測 等。2.3.1.5. 藥品生產(chǎn)檢查2.3.1.5.1 藥品生產(chǎn)檢查是為了對工廠進(jìn)行的判定其生產(chǎn)是否處于受控狀態(tài)的檢查，檢查內(nèi)容是對包括質(zhì)量系統(tǒng)在內(nèi)的兩個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)的評(píng)估。2.3.1.5.2 檢查計(jì)劃現(xiàn)場檢查辦公室負(fù)責(zé)進(jìn)行藥品生產(chǎn)檢查并保持檢查文件或其它監(jiān)督系統(tǒng)，以確保能對每個(gè)藥品企業(yè)每兩年都受到檢查。地區(qū)辦公室負(fù)責(zé)決定對每個(gè)企業(yè)的檢查范圍深度。CGM檢查范圍及深度應(yīng)能足夠評(píng)估 每個(gè)企業(yè)符合CGM的狀況。檢查的頻次和深度也可以根據(jù)法律規(guī)定、該企業(yè)達(dá)標(biāo)歷史紀(jì)錄、所采用的技術(shù)

20、、產(chǎn)品的特性等決定。當(dāng)檢查某一系統(tǒng)時(shí)，該檢查應(yīng)適用于該系統(tǒng)的所有產(chǎn)品。檢查員應(yīng)選擇適宜數(shù)量和種類的產(chǎn)品來完成對該系統(tǒng)各個(gè)方面的檢查。對產(chǎn)品的選擇應(yīng)具有代表性，應(yīng)能反映出該企業(yè)的生產(chǎn)符合CGM陵求的總體能力。審閱新藥申請/ 仿制藥申請文件有助于在不同系統(tǒng)中選擇出要檢查到的關(guān)鍵的藥品工藝過程。 關(guān)鍵的藥品工藝過程是那些廣泛應(yīng)用到該企業(yè)的所有體系的和 / 或在每一步中均存在獨(dú)特或難以操作步驟的過程。具有特殊生產(chǎn)特性的產(chǎn)品，如：低劑量產(chǎn)品，治療范圍窄的產(chǎn)品，復(fù)方制劑，控釋制劑等；和新藥申請批準(zhǔn)后所生產(chǎn)的新產(chǎn)品，應(yīng)該在進(jìn)行產(chǎn)品選擇時(shí)被優(yōu)先考慮到。當(dāng)所涉及到的制劑沒有受到主要的系統(tǒng)性影響或是像爐甘石擦劑或

21、OTCfe有治療作用的香波等沒有劑量限制的產(chǎn)品時(shí)， 某些類型的CGM褊差對健康重要性影響可能較低。 這些 產(chǎn)品在檢查中可以優(yōu)先考慮。這類檢查可以在進(jìn)行其它達(dá)標(biāo)程序檢查或其它檢查時(shí)進(jìn)行。2.3.1.5.3 文件應(yīng)將檢查發(fā)現(xiàn)作為更新記載各企業(yè)概況/判定產(chǎn)品的現(xiàn)場檢查報(bào)告（EIR）的基礎(chǔ)。正 常情況下，按照本系統(tǒng)檢查法進(jìn)行的檢查應(yīng)促使所有產(chǎn)品的文件內(nèi)容得到更新。第三部分 檢查3.1 檢查活動(dòng)3.1.1. 總則CGMP （21 CFR 210 and 211）用于評(píng)估制劑的生產(chǎn)過程。區(qū)域行動(dòng)辦公室發(fā)布的檢查指南，用于解決在檢查各類生產(chǎn)系統(tǒng)中遇到的技術(shù)問 題。檢查員應(yīng)按照本達(dá)標(biāo)程序中第 II 部分中的“

22、策略”部分進(jìn)行檢查工作?？紤]到藥品生產(chǎn)企業(yè)的大小和規(guī)模不同，生產(chǎn)系統(tǒng)的復(fù)雜程度不一樣，因此對每一個(gè)企業(yè)的檢查均應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)計(jì)劃。例如，對某一些企業(yè)在進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域之前對質(zhì)量系統(tǒng)進(jìn)行徹底的檢查是適宜的；而對另一個(gè)企業(yè)，對質(zhì)量系統(tǒng)的評(píng)估應(yīng)與另一個(gè)系統(tǒng)的檢查同步進(jìn)行。現(xiàn)狀的復(fù)雜性和多樣性要求檢查方法具有可伸縮性；一方面既要準(zhǔn)許檢查員可以選擇檢查重點(diǎn)及對某個(gè)企業(yè)適宜的檢查深度，另一方面也要統(tǒng)一指導(dǎo)工作行為及要求，按統(tǒng)一的架構(gòu)報(bào)告檢查情況以保證能提供同一水平的 CGMPM古結(jié)果。而且，這種檢查方法也能提供對檢查結(jié)果的快 速溝通和評(píng)估。檢查發(fā)現(xiàn)中記載的CGM瞅陷應(yīng)與必要的條件相聯(lián)系。制劑生產(chǎn)屬于CGM規(guī)定范疇

23、，而且在達(dá)標(biāo)政策指南中、先前的案例中均有詳述。CGM覬定適用于生產(chǎn)處方藥，OTC產(chǎn)品，經(jīng)批準(zhǔn)的產(chǎn)品和不需批準(zhǔn)的產(chǎn)品，也包括臨 床試驗(yàn)使用的藥品。CGM規(guī)則不直接管束到原料藥的生產(chǎn)；這些規(guī)則不應(yīng)被用作判定原料藥生產(chǎn)中的缺陷 依據(jù)，但它們對原料藥的生產(chǎn)中實(shí)施CGM起著指導(dǎo)作用。FDA指南性文件不產(chǎn)生強(qiáng)制要求。它們只是提供能夠符合要求的方法范例。指南性文 件不應(yīng)被用作對檢查發(fā)現(xiàn)的解釋。這些解釋應(yīng)來自于CGMP現(xiàn)行的對FDA官員的檢查指南和指南性行業(yè)文件提供了對各種要求的解釋，這些將有助于用來評(píng)估各CGMP（統(tǒng)的適宜性。收載于檢查操作手冊（IOM）中的現(xiàn)場檢查的 FDA-483應(yīng)該是明確的和只包含重要

24、的項(xiàng) 目。就本程序而言，檢查發(fā)現(xiàn)應(yīng)按照本程序中所規(guī)定的按系統(tǒng)按各自的標(biāo)題來組織。每系統(tǒng)內(nèi)應(yīng)按照重要程度的順序排列檢查發(fā)現(xiàn)。當(dāng)有重復(fù)的或相似的發(fā)現(xiàn)存在時(shí)，應(yīng)將它們歸納成一個(gè)發(fā)現(xiàn)。有些問題是多個(gè)系統(tǒng)中共有的（如，組織和人員資格的適宜情況和培訓(xùn)情況） 。在這種情況下，可把這類問題納入FDA-483 和 EIR 中所報(bào)告的第一個(gè)系統(tǒng)內(nèi)。這樣就可以適應(yīng)每個(gè)FDA-483只能引用一次Turbo EIR構(gòu)架的要求。應(yīng)避免使用非實(shí)質(zhì)性的結(jié) 論。在沒有說明為什么和如何的情況下不要使用“不充分” （ inadequate ）這個(gè)詞。參見IOM， 第 5 章， 第 512 節(jié)中的規(guī)定和 現(xiàn)場管理指導(dǎo) 120 Fie

25、ld ManagementDirective 120 以獲得對檢查發(fā)現(xiàn)內(nèi)容的進(jìn)一步指導(dǎo)。一些專門性的檢查指南會(huì)作為本程序的附件提供，也會(huì)根據(jù)檢查和指定工作的實(shí)際要求提供。3.1.2. 檢查方法本程序提供了兩種監(jiān)督檢查選擇， 簡略性檢查和全面性檢查。 見本程序中第 II 部分檢查選項(xiàng)中的定義。3.1.2.1. 全面性檢查的選擇全面檢查包括第 II 部分 策略 所列的至少4 個(gè)系統(tǒng)，其中一個(gè)必須是質(zhì)量系統(tǒng)。a. FDA 對一個(gè)企業(yè)進(jìn)行初次檢查時(shí)應(yīng)選擇全面檢查。在地區(qū)分局同意的情況下，全面檢查也可以轉(zhuǎn)變?yōu)楹喡孕詸z查， 這取決于在一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)中有第 V 部分所列的否決性發(fā)現(xiàn)（至少已檢查了兩個(gè)系統(tǒng)）

26、。b. 當(dāng)某企業(yè)存在一時(shí)合格一時(shí)又不合格的波動(dòng)時(shí)應(yīng)選擇全面檢查。 為了判定企業(yè)是否符合這一標(biāo)準(zhǔn)，地區(qū)分局應(yīng)利用其所支配的信息，如，檢查結(jié)果，樣品分析結(jié)果，用戶投訴，DQRSI告，召回等；以及由此產(chǎn)生的檢查活動(dòng)或以往的檢查結(jié)果。在地區(qū)分局同意的情況下， 全面檢查也可以轉(zhuǎn)變?yōu)楹喡孕詸z查， 這要取決于在一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)中有第V 部分所列的否決性發(fā)現(xiàn)（至少已檢查了倆個(gè)系統(tǒng)） 。c. 通過將現(xiàn)在運(yùn)作情況與以前檢查的 EIR 作比較就能評(píng)估是否發(fā)生了重要的變更。下面這些是確定實(shí)行全面檢查的典型變更。（ 1）在生產(chǎn)工藝或生產(chǎn)線變更中出現(xiàn)了新的潛在的交叉污染。（ 2）運(yùn)用了新技術(shù)，新設(shè)備或新設(shè)施。d. 根據(jù)地區(qū)

27、分局的判斷也可以在日常監(jiān)督的基礎(chǔ)上采取全面性檢查。e. 全面性檢查應(yīng)符合兩年一度檢查的要求。f. 在警告信發(fā)出或其它重要的執(zhí)法行動(dòng)之后也應(yīng)該采取全面性檢查。3.1.2.2. 簡略性檢查的選擇簡略性檢查通常應(yīng)包括對至少兩個(gè)系統(tǒng)的檢查審計(jì)，其中一個(gè)必須是質(zhì)量系統(tǒng)。在簡略性檢查過程中，對質(zhì)量系統(tǒng)活動(dòng)的確認(rèn)可能需要牽涉到其它系統(tǒng)一些特定的范圍。a. 這一選擇包括為保持對該企業(yè)全部活動(dòng)的監(jiān)督而對該生產(chǎn)單位的檢查，以及為該企業(yè)提供保持和改進(jìn)執(zhí)行 GMP 勺水平提供輸入以確保產(chǎn)品質(zhì)量。b. 在地區(qū)分局同意的情況下，一次全面性檢查也可能變成簡略性檢查，這基于在一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了第V 部分所列的否決項(xiàng)的情況

28、（至少已完成兩個(gè)系統(tǒng)的檢查） 。c. 簡略性檢查對常規(guī)性檢查來說是適宜的，且應(yīng)能夠滿足兩年一次的檢查要求。3.1.2.3 綜合性檢查范圍每兩年進(jìn)行一次全面檢查是不可預(yù)期的。全面檢查可以在最短的時(shí)間間隔內(nèi)進(jìn)行。地區(qū)分局應(yīng)考慮每次簡略性檢查的覆蓋范圍，以便選擇不同的系統(tǒng)以對該企業(yè)全面生產(chǎn)活動(dòng)提供綜合性信息。3.1.3. 系統(tǒng)性檢查范圍3.1.3.1. 質(zhì)量系統(tǒng)對質(zhì)量系統(tǒng)的評(píng)估分為兩個(gè)階段。第一個(gè)階段是評(píng)估質(zhì)量控制部門是否履行了評(píng)審和批準(zhǔn)與生產(chǎn)、質(zhì)量、質(zhì)量控制，和質(zhì)量保證相關(guān)程序的職責(zé)，以確保這些程序適宜于預(yù)期的用途。這也包括相關(guān)的記錄保持系統(tǒng)。第二個(gè)階段 是評(píng)估所收集到的數(shù)據(jù)以確定質(zhì)量問題并可以與

29、其它主要系統(tǒng)聯(lián)系起來共同作為檢查范圍。對下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過隨時(shí)隨地的觀察來評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷，而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。這一系統(tǒng)的所有方面均應(yīng)覆蓋到，覆蓋的深度與發(fā)現(xiàn)問題的不同有關(guān)。產(chǎn)品評(píng)審：至少每年一次；產(chǎn)品評(píng)審應(yīng)包括下列內(nèi)容；對每一產(chǎn)品來說，評(píng)審批次應(yīng)是所生產(chǎn)批次的代表。質(zhì)量趨勢分析（根據(jù)21 CFR 211.180（e） 要求）b.顧客投訴評(píng)審（質(zhì)量及藥學(xué)方面）：記錄；

30、評(píng)估；及時(shí)的調(diào)查；包括適宜時(shí)采取的糾 正措施。c.與生產(chǎn)和檢測有關(guān)的偏差和失敗檢查：記錄；評(píng)估；及時(shí)的調(diào)查；包括適宜時(shí)采取糾 正措施。d.變更控制：記錄；評(píng)估；批準(zhǔn)；再驗(yàn)證需求的評(píng)估。e產(chǎn)品改進(jìn)方案：對已上市產(chǎn)品f.返工/重新加工：評(píng)估，審核和批準(zhǔn)；對驗(yàn)證和穩(wěn)定性的影響。g.退貨/回收：評(píng)估；在理由充分時(shí)擴(kuò)大檢查；處理。h.不合格品：在理由充分時(shí)擴(kuò)大檢查；適宜時(shí)采取糾正措施。i.穩(wěn)定性失敗：在理由充分時(shí)擴(kuò)大檢查；預(yù)警評(píng)估；處理。j.待檢產(chǎn)品k.驗(yàn)證：所需要的驗(yàn)證狀態(tài)/再驗(yàn)證（如，計(jì)算機(jī)，生產(chǎn)工藝，檢驗(yàn)方法）。l.培訓(xùn)/質(zhì)量控制部門員工資格確認(rèn)3.1.3.2廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)對下面每一個(gè)方面而言

31、，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過隨時(shí)隨地的觀察、評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。3.1.3.2.1. 廠房設(shè)施a清潔和維護(hù)b.廠房設(shè)施布局圖和防止交叉污染的空氣處理系統(tǒng)（如，青霉素，B內(nèi)酰胺類，類固醇類，激素類，細(xì)胞毒素類等）c.生產(chǎn)中防止污染和混淆的特殊區(qū)域。d.通用的空氣處理系統(tǒng)e對

32、建筑物實(shí)施改變的控制系統(tǒng)f.照明，飲用水，洗浴和衛(wèi)生設(shè)施，下水道和廢物處理g.建筑物消毒，滅鼠劑，殺菌劑，殺蟲劑，清潔和消毒劑的使用。3.1.3.2.2. 設(shè)備a設(shè)備的安裝和運(yùn)行確認(rèn)b.設(shè)備設(shè)計(jì)，容量，位置的適宜性。c. 設(shè)備表面不應(yīng)有反應(yīng)性，釋放性，或吸附性。d. 設(shè)備運(yùn)行所需物質(zhì)的適當(dāng)使用（潤滑油，冷凍劑，冷卻劑等） ，接觸產(chǎn)品 / 容器 / 等。e. 清潔程序和清潔驗(yàn)證。f. 采取控制措施以防止污染，特別是防止任何殺蟲劑或任何毒性物質(zhì)，或其他藥物 / 非 藥用化合物的污染。g. 諸如冰箱和冷庫等儲(chǔ)藏設(shè)備的確認(rèn)，校正和維護(hù)，以保證標(biāo)準(zhǔn)品，原料，試劑等，儲(chǔ)存在正確的溫度。h. 設(shè)備確認(rèn)，校正

33、和維護(hù)，包括計(jì)算機(jī)確認(rèn) / 驗(yàn)證和安全。i. 設(shè)備變更控制系統(tǒng)。j. 設(shè)備標(biāo)識(shí)的實(shí)行k. 任何非預(yù)期性偏差的文件性調(diào)查3.1.3.3 物料系統(tǒng)對下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過隨時(shí)隨地的觀察來評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。a. 人員培訓(xùn) / 資格確認(rèn)b. 原料、容器、

34、封口材料的標(biāo)識(shí)c. 原料、容器、封口材料的庫存帳目d. 儲(chǔ)藏條件e. 在經(jīng)測試或檢查和準(zhǔn)予放行之前儲(chǔ)存于待檢狀態(tài)f. 取樣的代表性，取樣后用適宜的方法進(jìn)行的檢測或檢查g. 每種原料的每一批至少進(jìn)行一個(gè)專屬性鑒別試驗(yàn)。h. 每一批容器和封口材料進(jìn)行一項(xiàng)視覺鑒別i. 對供應(yīng)商出據(jù)的原料、容器、封口材料的測試結(jié)果進(jìn)行測試和驗(yàn)證。j. 對不符合接受標(biāo)準(zhǔn)的任何原料、容器、封口材料予以拒收。全面檢查該企業(yè)對原料來源的確認(rèn)程序。k. 對原料、容器、封口材料進(jìn)行適宜的再測試 / 再檢查。l. 原料、容器、封口材料的先進(jìn)先出。m.被拒絕物料的隔離l. 水和工藝用氣的供應(yīng)，設(shè)計(jì)，維護(hù)，驗(yàn)證和運(yùn)行。o. 容器和封口

35、材料不應(yīng)釋放出物質(zhì)，與藥品反應(yīng)，吸附藥品。p. 物料處理操作中的變更控制系統(tǒng)q. 計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化工藝的確認(rèn) / 驗(yàn)證和安全保障r. 制劑的逐批銷售記錄s. 任何非預(yù)期偏差的文件性檢查3.1.3.4 生產(chǎn)系統(tǒng)對下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過隨時(shí)隨地的觀察來評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該

36、范圍的深度可以不同。a. 人員培訓(xùn) / 資格確認(rèn)b. 生產(chǎn)工藝的變更控制系統(tǒng)c. 適宜的投料的程序與規(guī)范d. 按 100%含量配制/ 生產(chǎn)e. 設(shè)備標(biāo)有內(nèi)容物，和生產(chǎn)階段和 / 或狀態(tài)標(biāo)識(shí)。f. 容器和封口材料清潔/滅菌 / 去熱原效果的驗(yàn)證和確認(rèn)g. 計(jì)算和記錄實(shí)際產(chǎn)量，實(shí)際產(chǎn)量與理論產(chǎn)量的百分比值h. 及時(shí)完成批生產(chǎn)記錄的填寫i 為每一生產(chǎn)階段的完成，確立時(shí)間限制j.過程控制的實(shí)施和記錄，測試和檢查（如，pH值，混合充分性，重量偏差，澄清度）k. 過程質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性和理由l. 防止非無菌制劑受到致病菌污染m.遵守預(yù)處理程序（如，設(shè)定，清場等）n. 設(shè)備清潔和使用日志o. 主

37、生產(chǎn)記錄p. 批生產(chǎn)記錄q. 工藝驗(yàn)證，包括計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化工藝的驗(yàn)證和安全性r. 變更控制；再驗(yàn)證需求的評(píng)估s. 任何非預(yù)期偏差的文件性檢查t. 1.3.5 包裝和貼簽系統(tǒng)對下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過隨時(shí)隨地的觀察來評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和過程物質(zhì)。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。a. 人員培訓(xùn)

38、 / 資格確認(rèn)b. 包裝和貼簽材料的接收c. 包裝和貼簽操作變更的控制系統(tǒng)d. 標(biāo)簽的儲(chǔ)存和貼簽，包括發(fā)放的貼簽和退回的貼簽。e. 不同產(chǎn)品間，大小、形狀和顏色相似標(biāo)簽的控制f. 對用于直接接觸產(chǎn)品的外觀相似容器的切割式標(biāo)簽，應(yīng)采用100電子或視覺確認(rèn)系統(tǒng)予以監(jiān)測或使用非專用生產(chǎn)線。h. 不使用多聯(lián)印刷標(biāo)簽，除非其尺寸，形狀或顏色有明顯區(qū)別i. 對暫沒有貼簽，但已裝有藥品的，在以后采用復(fù)合專用標(biāo)簽的容器管理j. 包裝記錄應(yīng)包括所使用標(biāo)簽的樣張。k. 對標(biāo)簽的發(fā)放，所發(fā)放標(biāo)簽的檢查和已使用的標(biāo)簽的物料平衡的管理。l. 貼簽后產(chǎn)品的檢查m.對購進(jìn)的標(biāo)簽適當(dāng)?shù)臋z查(按樣稿審核)n. 批號(hào)的使用，對剩

39、余的已打有批號(hào)/ 控制號(hào)標(biāo)簽的銷毀。o. 在不同貼簽和包裝線之間有物理/ 空間隔離p. 對與生產(chǎn)線相關(guān)的打印裝置的監(jiān)管q. 生產(chǎn)線清場，檢查和記錄r. 標(biāo)簽上應(yīng)有適宜的有效期s. 符合包裝的防非法開啟要求(見 21CFR 211.132 和 Compliance Policy Guide, 7132a.17)t . 包裝和貼簽操作的驗(yàn)證，包括計(jì)算機(jī)化流程的驗(yàn)證和安全性確認(rèn)。u. 任何非預(yù)期偏差的文件性檢查3.1.3.6 實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)對下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過隨時(shí)隨地的觀察來評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品

40、，還可以包括原料和過程物質(zhì)。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。a. 人員培訓(xùn) / 資格確認(rèn)b. 有足夠的人員從事實(shí)驗(yàn)室操作c. 有足夠的實(shí)驗(yàn)設(shè)施設(shè)備d. 分析儀器和設(shè)備的校正和維護(hù)計(jì)劃e. 計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化過程的驗(yàn)證和安全性確認(rèn)f. 對照品；來源；純度和含量，進(jìn)行測試以確保與現(xiàn)行的法定對照品等效。g.色譜系統(tǒng)的系統(tǒng)適應(yīng)性檢查（如，GC or HPLC）h. 規(guī)格，標(biāo)準(zhǔn)，和抽取具有代表性樣品的方法i. 遵守書面

41、的分析方法j. 分析方法的驗(yàn)證k. 試驗(yàn)操作變更控制系統(tǒng)l. 對樣品進(jìn)行所要求項(xiàng)目的測試m.任何非預(yù)期偏差的文件性檢查n. 所有測試的完整性測試記錄并對測試結(jié)果進(jìn)行總結(jié)1.1.1. 原始數(shù)據(jù)的質(zhì)量和保存（如，色譜圖和光譜圖） ；1.1.2. 原始數(shù)據(jù)與結(jié)果的關(guān)系；未使用的數(shù)據(jù)的保存；q.遵守適宜的OOS?序，包括及時(shí)完成檢查1.1.3. 適宜的留樣；留樣檢查記錄1.1.4. 穩(wěn)定性測試計(jì)劃，包括穩(wěn)定性測試方法的是否適合。1.1.5. 取樣有缺陷的樣品是表明在執(zhí)行 GMP方面存在嚴(yán)重的問題的有力證據(jù)。在已發(fā)現(xiàn)管理缺陷 的單位，樣品實(shí)物是 GMP僉查的一個(gè)不可分割的部分。應(yīng)把樣品實(shí)物與所發(fā)現(xiàn)的管理

42、缺陷 相聯(lián)系?？梢钥紤]就應(yīng)取的樣品（中間體或終產(chǎn)品）數(shù)量和類型向你的支持實(shí)驗(yàn)室咨詢。當(dāng)留樣記錄顯示其缺陷較樣品實(shí)物所反映缺陷輕時(shí)，可以呈交留樣記錄。地區(qū)分局可以選擇抽取樣品實(shí)物，但不對其進(jìn)行分析，或者抽取留樣記錄以證明存在的GM做陷。不必采取分析樣品實(shí)物的方法來證明存在的CGM缺陷。如在管理缺陷的狀態(tài)下生產(chǎn)了大批的產(chǎn)品，如果這些產(chǎn)品具有重要的治療價(jià)值，毒性范圍狹窄， 或劑量很低， 要抽取產(chǎn)品的樣品實(shí)物和 / 或留樣記錄。 只有當(dāng)出現(xiàn)很嚴(yán)重的 CGMP 缺陷時(shí)才抽取治療價(jià)值很低的產(chǎn)品的樣品。1.1.6. 檢查組組成如果能提供所需的專門技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)的話，鼓勵(lì)由來自地區(qū)分局，其他地區(qū)分局或總部的專家組

43、成一個(gè)檢查組。如果需要技術(shù)支持的話，可以接洽現(xiàn)場檢查處/ 地區(qū)行動(dòng)辦公室（ ORO） 。我們也鼓勵(lì)一名分析方面的專家（化學(xué)家或生物學(xué)家）參加檢查組，特別是當(dāng)實(shí)驗(yàn)室方面的內(nèi)容繁多和復(fù)雜時(shí)。請與藥品支持實(shí)驗(yàn)室或地區(qū)行動(dòng)辦公室（ORO） / 現(xiàn)場科學(xué)處接洽。1.1.7. 報(bào)告在報(bào)告檢查發(fā)現(xiàn)方面，檢查員應(yīng)把 IOM的590節(jié)作為這方面的指南。應(yīng)在發(fā)現(xiàn)總結(jié)中標(biāo)識(shí)出所牽涉的系統(tǒng)。在報(bào)告內(nèi)應(yīng)標(biāo)識(shí)并解釋選擇所選檢查類別的理由。應(yīng)在分系統(tǒng)的每一獨(dú)立標(biāo)題下報(bào)告和討論所有的不良發(fā)現(xiàn)。如需要應(yīng)增加額外的信息，如上次檢查以來所發(fā)生的所有重大變更。如需要報(bào)告特殊的，專門性的信息，應(yīng)按獨(dú)立的補(bǔ)充材料形式/ 附件形式準(zhǔn)備。第

44、四部分分析4.1. 應(yīng)根據(jù)檢查中所發(fā)現(xiàn)的缺陷，對樣品進(jìn)行測試確定其是否符合標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)采用法定方法進(jìn)行檢查分析，如沒有法定方法，應(yīng)使用其它經(jīng)過驗(yàn)證的方法。4.2. 可以通過第二種方法確定交叉污染的存在。 色譜方法， 如 MS, NMR,UV-Visible, IR為首選。所選用的第二種確認(rèn)方法應(yīng)與第二種分析方法機(jī)理不同（即，離子對 vs 常規(guī)的反 相 HPLC）4.3. 對溶解速度的分析核對應(yīng)由另一溶解度測試實(shí)驗(yàn)室完成。4.4. 無菌測試方法應(yīng)基于現(xiàn)行版本的US所口無菌分析手冊。其他微生物測試應(yīng)基于USP適宜的章節(jié)和微生物分析手冊（BAM）第五部分法律性/ 行政性策略如檢查發(fā)現(xiàn)一個(gè)企業(yè)運(yùn)行處于非受

45、控狀態(tài)，則可以此作為依據(jù)采取適宜的告誡，行政和/ 或法律行動(dòng)。當(dāng)該企業(yè)的管理層在一個(gè)適宜的時(shí)間限度內(nèi)不能或不愿意提供適當(dāng)?shù)募m正措施時(shí)，就應(yīng)建議采取與所遇到的情況相適應(yīng)的法律行動(dòng)。當(dāng)決定采取那一種行動(dòng)時(shí)，最初的決定取絕于問題的嚴(yán)重程度和能最有效的保護(hù)消費(fèi)者為出發(fā)點(diǎn)。應(yīng)遵守執(zhí)法程序指南中的明確規(guī)定。對檢查報(bào)告的簽注，應(yīng)指出已采取了什么行動(dòng)或?qū)⒁扇∈裁葱袆?dòng)和何時(shí)采取。在檢查/ 審計(jì)中所記錄的所有缺陷，均應(yīng)注明該企業(yè)的糾正措施，包括已完成的或已計(jì)劃的，這些已在檢查結(jié)束后與管理層討論時(shí)已確定。地區(qū)分局應(yīng)監(jiān)督和管理國內(nèi)企業(yè)所采取的任何糾正方法。所采取的方法可以從停止生產(chǎn)，召回產(chǎn)品，采取測試方法，到立即整

46、改等。根據(jù)要求CDER/DMPQ/CMGB/HFD-325以為地區(qū)分局提供幫助。所有記錄某企業(yè)一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)處于非受控狀態(tài)的檢查報(bào)告應(yīng)按照 OAI 分類。地區(qū)分局官員可以按照執(zhí)法程序指南 RPM,第4章發(fā)出警告信，以警告違規(guī)企業(yè)，要求其自覺采取糾正措施，并準(zhǔn)備采取正式的執(zhí)法行動(dòng)。依據(jù)監(jiān)督檢查(而不是針對性檢查)而發(fā)出的警告信或采取的執(zhí)法行動(dòng)應(yīng)導(dǎo)致對該企業(yè)所有產(chǎn)品原先的檢查結(jié)論無效。而且，檢查發(fā)現(xiàn)應(yīng)作為更新FACT汕容的基礎(chǔ)。FDA?驗(yàn)室中能夠顯示沒有正確或沒有有效實(shí)施CGM的測試結(jié)果是支持執(zhí)法行動(dòng)的有力證據(jù)。這些證據(jù)應(yīng)被當(dāng)成檢查的成果和所發(fā)現(xiàn)缺陷的依據(jù)。然而，缺少明顯不符合規(guī)定的樣品實(shí)物并不阻

47、礙采取執(zhí)法和/或行政行動(dòng)，假如對 CGM瞅陷已做了詳細(xì)的記錄的話。另外，樣品實(shí)物符合標(biāo)準(zhǔn)也并不構(gòu)成根據(jù)CGMPT面的指控繼續(xù)采取行動(dòng)的障礙。所檢查的系統(tǒng)內(nèi)表明有嚴(yán)重的缺陷和 / 或缺陷的趨勢的證據(jù)足夠表明該系統(tǒng)的失控， 并也可以促使地區(qū)分局考慮發(fā)出警告信或其它執(zhí)法行動(dòng)。當(dāng)考慮采取何種行動(dòng)時(shí)，初始決定應(yīng)基于問題的嚴(yán)重程度和 / 或問題的發(fā)生頻率。舉例如下：5.1 質(zhì)量系統(tǒng)1) 沒有審核 / 批準(zhǔn)程序2) 沒有按要求記錄所完成的操作3) 沒有審核文件4) 沒有調(diào)查和處理偏差/ 失敗 / 投訴5)沒有評(píng)估其它系統(tǒng)以確保符合 GMPffi SOPs5.2 廠房設(shè)施和設(shè)備1) 受到污物，包括致病菌，毒性

48、化合物或其它藥用化合物污染；或有明顯的污染可能，有明顯的污染途徑，諸如空氣傳播或通過不清潔的設(shè)備。2) 對非專用設(shè)備沒有進(jìn)行清潔程序驗(yàn)證。對專用設(shè)備缺少表明清潔效果的證據(jù)。3) 沒有對偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。4) 沒有建立和遵守設(shè)備變更控制系統(tǒng)5) 沒有對設(shè)備，包括計(jì)算機(jī)，進(jìn)行確認(rèn)5.3 物料系統(tǒng)1) 銷售或放行使用了不符合既定標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品或物料2) 沒有對原料進(jìn)行至少一種專屬性的鑒別測試3) 沒有對偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。4) 沒有建立和遵守物料處理變更控制系統(tǒng)5) 沒有依據(jù)水的預(yù)期用途對水系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。6) 沒有對計(jì)算機(jī)化流程進(jìn)行驗(yàn)證5.4 生產(chǎn)系統(tǒng)1) 沒有建立和遵守生產(chǎn)系統(tǒng)運(yùn)行變更控制系

49、統(tǒng)2) 沒有對偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。3) 沒有進(jìn)行工藝驗(yàn)證4) 沒有對計(jì)算機(jī)化流程進(jìn)行驗(yàn)證5) 批生產(chǎn)記錄不完整或缺少6) 沒有遵守既定的中間體控制，測試和指標(biāo)5.5 包裝和貼簽系統(tǒng)1) 沒有建立和遵守包裝和貼簽操作變更控制系統(tǒng)2) 沒有對偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。3) 沒有對計(jì)算機(jī)化流程進(jìn)行驗(yàn)證4) 沒有對包裝和貼簽操作進(jìn)行管理這可能導(dǎo)致潛在的貼錯(cuò)標(biāo)簽。5) 沒有對包裝操作進(jìn)行驗(yàn)證5.6 實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)1) 沒有建立和遵守實(shí)驗(yàn)室操作變更控制系統(tǒng)。2) 沒有對偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。3) 沒有對計(jì)算機(jī)或自動(dòng)系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。4) 取樣方法不正確5) 分析方法未驗(yàn)證6)沒有遵守已批準(zhǔn)的分析程序7)沒

50、有遵守適宜的OOS?序8) 沒有保持原始數(shù)據(jù)9) 沒有合適的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法10) 沒有遵守穩(wěn)定性計(jì)劃FDA 檢查員指導(dǎo)手冊CP 7356.OO2A：無菌藥品工藝檢查第一部分背景 4第二部分實(shí)施 42.1 目的 42.2 程序?qū)嵤┲改?4第三部分檢查 53.1. 審核和評(píng)估 53.2. 簡略性檢查 53.3. 全面性檢查 63.4. 附錄 A 73.5. 品采集 73.6. 本大小 83.7. 告 8第四部分分析 84.1 分析內(nèi)容 84.2 分析 8第五部分法律/行政策略 9第六部分中心的職責(zé) 10無菌工藝檢查的評(píng)估指南 10A.組分的儲(chǔ)存和準(zhǔn)備 10B.評(píng)估系統(tǒng) 11C.主要系統(tǒng)和工藝 12

51、a.環(huán)境監(jiān)測 12b.設(shè)備清潔/消毒 13D.生產(chǎn)設(shè)施 13a.更衣 13b.凍干 13c.凍干驗(yàn)證 14E.輔助系統(tǒng) 15F.除熱原 15G.容器和封口材料的完整性 16H.滅菌系統(tǒng) 17a.總則 17b. 蒸氣滅菌 17c. 蒸汽滅菌驗(yàn)證 18d.干熱滅菌（不包括除熱原） 19e.化學(xué)滅菌/消毒/ 21f.化學(xué)滅菌驗(yàn)證 21g.環(huán)氧乙烷氣體滅菌 21h.環(huán)氧乙烷驗(yàn)證 23i.輻射滅菌 24j.輻射滅菌驗(yàn)證 25k.無菌除菌系統(tǒng) 26l.無菌灌裝驗(yàn)證 281 .實(shí)驗(yàn)室 29a.穩(wěn)定性和有效期 29b.無菌測試 29c.熱源檢測 30d.環(huán)境 30e.校正 301 .計(jì)算機(jī) 30J.生物指示劑

52、的用法 30第一部分 背景該程序適用于所有無菌藥品的生產(chǎn)， 包括無菌原料藥， 眼科用藥， 小容量注射劑 (SVP)，大容量注射劑( LVP )以及其它無菌制劑。生物產(chǎn)品，獸藥和生物分析藥品不在本程序管轄范圍內(nèi)。第二部分 實(shí)施2.1 目的為確定某無菌原料藥，無菌制劑生產(chǎn)者符合食品、藥品和化妝品法案和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的規(guī)定 (cGMPs)， 提供進(jìn)行檢查的指南。 對那些已發(fā)現(xiàn)不符合上述要求的企業(yè)采取適宜的行動(dòng)。獲得關(guān)鍵行為的資料，識(shí)別出需要采取糾正措施和改進(jìn)的行為，評(píng)估無菌制藥行業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的實(shí)施現(xiàn)狀。2.2 程序?qū)嵤┲改蠈o菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查有兩種檢查方法：全面檢查和簡略性檢查。在簡略性檢查里，只檢查影響無菌藥品質(zhì)量的