藥物不良反應的皮膚表現

1、080830藥物不良反應之皮膚表現藥物不良反應之皮膚表現臺北市立聯合醫(yī)院皮膚科(和平)林瑞宜12/28/202108083015:59:16演講大綱演講大綱v藥物不良反應之作用機轉過敏與非過敏v如何診斷藥物過敏？v藥物反應之作用之重要皮膚表現危險徵候危險徵候08083015:59:16Mechanism of Adverse Drug ReactionsvType A: 藥理作用相關者藥理作用相關者(Pharmacological)依照藥理作用可預測者依照藥理作用可預測者 為已知之作用效果之擴大表現者為已知之作用效果之擴大表現者 常與劑量有關常與劑量有關 必須降低劑量者必須降低劑量者.v Ty

2、pe B: 特質性或過敏性特質性或過敏性(idiosyncratic or allergic)依照藥物之藥理作用無法來預測者依照藥物之藥理作用無法來預測者奇異的或特直性的不良反應奇異的或特直性的不良反應常非單純之劑量相關反應常非單純之劑量相關反應(dose-response relationship)發(fā)生不良反應時，誘因藥物常必須中止續(xù)用發(fā)生不良反應時，誘因藥物常必須中止續(xù)用非用不可時，常須經過減敏步驟非用不可時，常須經過減敏步驟 (Desensitization)08083015:59:16藥物過敏皮膚反應之診斷藥物過敏皮膚反應之診斷v是否為藥物過敏之皮膚反應？是否為藥物過敏之皮膚反應？Al

3、lergic or pseudoallergic ?Allergic or pseudoallergic ?v過敏或不良反應之類型為何？過敏或不良反應之類型為何？何種免疫反應？何種免疫反應？何種皮膚反應？何種皮膚反應？v誘發(fā)藥物為何？誘發(fā)藥物為何？有無交互作用或交叉反應之藥物或情況？有無交互作用或交叉反應之藥物或情況？v可能之預後嚴重性如何？可能之預後嚴重性如何？08083015:59:16藥物反應之免疫作用機轉藥物反應之免疫作用機轉vType I: IgE dependent (Anaphylaxis)蕁麻疹、血管性水腫、休克蕁麻疹、血管性水腫、休克vType II: Cytotoxic (

4、Biological)天皰瘡天皰瘡Pemphigus, Thromobocytopenic petechia,vType III: Immune-complex (Chemical, Connective )血管炎血管炎Vasculitis, 血清病血清病serum sickness, vType IV: Cell mediated , Delayed typeGranulomatous, Eczematous史帝芬史帝芬強生徵候群、毒性表皮壞死癥強生徵候群、毒性表皮壞死癥 (SIS-TEN)Th1-INF-Mono, Th2-IL-5-Eosin, IL-8 PMN, CD4/8080830

5、15:59:16Mechanism of Frug HypersensitivityAnnals of Internal Medicine 2003, 139(8): 684 08083015:59:16判斷判斷ADR之原因藥物及嚴重度之原因藥物及嚴重度一、臨床特徵一、臨床特徵v原發(fā)皮疹之類型原發(fā)皮疹之類型斑疹、丘疹、斑疹、丘疹、結節(jié)結節(jié)、膨疹、膨疹、紫斑、水皰、膿皰紫斑、水皰、膿皰v皮疹之分布、數目及皮疹之分布、數目及癢、癢、痛痛等局部癥狀等局部癥狀v有無波及粘膜有無波及粘膜v併發(fā)癥狀：併發(fā)癥狀：全身性癥狀全身性癥狀發(fā)燒、關節(jié)痛發(fā)燒、關節(jié)痛內臟變化、多重器官內臟變化、多重器官淋巴腺腫淋巴腺腫

6、 痛痛08083015:59:16判斷判斷ADR之原因藥物之原因藥物二、病程、時序二、病程、時序v應紀錄所有用藥史：種類及起訖應紀錄所有用藥史：種類及起訖過去，類似藥物、劑量變化過去，類似藥物、劑量變化其他可能交互作用之藥物，隱藏藥物其他可能交互作用之藥物，隱藏藥物藥物代謝相關之肝、藥物代謝相關之肝、腎功能變化腎功能變化v開始發(fā)疹日期開始發(fā)疹日期v計算出服藥及發(fā)疹之間隔計算出服藥及發(fā)疹之間隔v停藥後之反應停藥後之反應v再度使用之反應再度使用之反應08083015:59:16皮膚藥物反應的簡單分類皮膚藥物反應的簡單分類v立即性或延遲性，自限性或持續(xù)性立即性或延遲性，自限性或持續(xù)性蕁麻疹及血管性水

7、腫、蕁麻疹及血管性水腫、休克休克發(fā)疹發(fā)疹(exanthema):麻疹樣藥疹麻疹樣藥疹v侷限性或汎發(fā)型侷限性或汎發(fā)型(+粘膜粘膜?)發(fā)疹型發(fā)疹型多型性紅斑，多型性紅斑，水皰、黏膜水皰、黏膜 (SJS/TEN)局部反應局部反應固定藥疹、光敏感性、水皰癥、壞死等固定藥疹、光敏感性、水皰癥、壞死等08083015:59:16Severe Cutaneous ADR08083015:59:16藥物反應的重要皮膚病變藥物反應的重要皮膚病變v發(fā)疹發(fā)疹 樣藥疹：樣藥疹：可能為下列之早期病變可能為下列之早期病變急性發(fā)疹樣膿皰癥急性發(fā)疹樣膿皰癥(AGEP)血管炎血管炎(血清病、免疫複合體病血清病、免疫複合體病)紅

8、皮癥紅皮癥(剝脫性皮膚炎剝脫性皮膚炎)伴隨系統癥狀、嗜伊紅球癥之藥疹伴隨系統癥狀、嗜伊紅球癥之藥疹(DRESS)SJS-TEN(毒性表皮壞死癥毒性表皮壞死癥)v多型性紅斑多型性紅斑 SJS TEN08083015:59:16立即性反應：立即性反應：Anaphylaxisv蕁麻疹蕁麻疹Urticaria 血管性水腫Angioedema Anaphylaxis休克vADR之比例之比例: Anaphylaxis 30%Urticaria 10% 為藥物引起為藥物引起v服藥至發(fā)疹間隔：分鐘至小時服藥至發(fā)疹間隔：分鐘至小時vMortality：5%v常見原因藥物：常見原因藥物：-lactam: Peni

9、cillins, Cephalosporins, NSAID, contrast media, monoclonal Aby08083015:59:16發(fā)疹樣藥疹發(fā)疹樣藥疹Exanthematous Drug Eruptionv常見之藥物不良反應皮疹常見之藥物不良反應皮疹vFrom trunk to extremities Maculopapules or urticariamay confluent Purpura at ankle, feet, waistMucosa is spared可能有少數毛囊性膿皰可能有少數毛囊性膿皰vADR之比例之比例: Child 10-20%, Adult

10、50-70%v服藥至發(fā)疹間隔：服藥至發(fā)疹間隔：4(7)-14days08083015:59:16發(fā)疹樣藥疹發(fā)疹樣藥疹Exanthematous Drug EruptionvType IV, or 非免疫性非免疫性direct binding to MHC-2 in KC(sulfa)AminoPC in Infectious mononucleosisv可能為嚴重之藥疹的前驅可能為嚴重之藥疹的前驅v危險徵候危險徵候毛囊一致性膿皰，紫斑，毛囊一致性膿皰，紫斑，Nikolskys sign, 粘膜潰瘍粘膜潰瘍系統性功能異常系統性功能異常vD Dx: Viral exanthema, Toxic s

11、hock syndrome, GVHD, Kawasakis, Stills08083015:59:16發(fā)疹樣藥疹發(fā)疹樣藥疹Exanthematous Drug Eruption080830Perifollicular papules with central pustulesExanthematous Rash with Purpura: Vasculitis08083015:59:17發(fā)疹樣藥疹發(fā)疹樣藥疹Exanthematous Drug EruptionvMortality：單純發(fā)疹樣藥疹為：單純發(fā)疹樣藥疹為:0%其他進展？可能為嚴重之藥疹的前驅其他進展？可能為嚴重之藥疹的前驅v可能為

12、嚴重之藥疹的前驅可能為嚴重之藥疹的前驅Hypereosinophilia: DRESSPalpable purpura, arthritis: VasculitisFacial edema: DRESS, ErythrodermaMucosa involvement: TEN, SJS Painful skin: TEN08083015:59:17血管炎血管炎 VasculitisvPalpable purpura可能伴隨蕁麻疹，發(fā)疹變化可能伴隨蕁麻疹，發(fā)疹變化血清病、免疫複合體病血清病、免疫複合體病 (Type III reaction)Dermato-arthritis syndrome

13、r/o bacteremia/sepsis first可能波及多重器官可能波及多重器官vADR之比例之比例: 10%v服藥至發(fā)疹間隔：服藥至發(fā)疹間隔：7-21days, challenge 3days08083015:59:17Leukocytoclastic Vasculitisv有硬結的紫斑有硬結的紫斑Palpable purpurav表面有無壞死現象？表面有無壞死現象？v有無血尿？有無血尿？vCheckCBC, WBC/DCLFTRFTC3, C408083015:59:17血管炎血管炎 VasculitisvMortality：？：？v常見原因藥物：常見原因藥物：Penicillins

14、, NSAID(oral, topical) Sulfonamide, Cephalosporins, Anticonvulsant, Allopurinol, Thiazide, Bio products (G,M-CSF, biologics, etc.)08083015:59:17DRESS : Drug Rashes with Eosinophilia and Systemic Symptoms08083015:59:17DRESS Hypersensitivity Syndrome伴隨系統癥狀、嗜伊紅球癥之藥疹伴隨系統癥狀、嗜伊紅球癥之藥疹v伴隨系統癥狀、嗜伊紅球癥之藥疹伴隨系統癥狀

15、、嗜伊紅球癥之藥疹 Drug Rash (Reaction) with Eosinophilia and Systemic Symptoms v常與藥物之代謝有關，或病毒常與藥物之代謝有關，或病毒HHV-6,7vImmune +, IL-5Th2eosinophilsvADR之比例之比例: 70-90%v服藥至發(fā)疹間隔：服藥至發(fā)疹間隔：15-40days停藥後持續(xù)數週至數月停藥後持續(xù)數週至數月vMortality：5-10%08083015:59:17DRESS Hypersensitivity SyndromevFebrile (85%) mobilliform rash(75%)v麻疹樣、

16、麻疹樣、 浮腫、浮腫、follicular accentuation，水皰、，水皰、膿皰、紫斑、紅皮癥膿皰、紫斑、紅皮癥v好發(fā)於臉、上軀幹及四肢；好發(fā)於臉、上軀幹及四肢；臉浮腫臉浮腫特徵特徵vSystemic involvementHepatitis, myocarditis, interstitial pneumonitis, nephritis, thyroiditis etc.vLymphadenopathyvRx of Corticosteroids : first choiceMay relapse during tapering08083015:59:17DRESS Hyperse

17、nsitivity Syndrome伴隨系統癥狀、嗜伊紅球癥之藥疹伴隨系統癥狀、嗜伊紅球癥之藥疹v常與藥物之代謝有關：常與藥物之代謝有關：phenytoin (arene oxide) 1:1000sulfonamide (hydoxylamine?) 1:10,000v常見原因藥物：常見原因藥物： Aromatic Anticonvulsant( phenytoin, carbamazepine, phenobarbital)Allopurinol (in renal dysfunction)Lamotrigine (esp. with Valproate)Sulfonamide, daps

18、oneMinocycline, gold salt080830急性發(fā)疹樣膿皰癥急性發(fā)疹樣膿皰癥Acute Generalized Exanthematous Pustulosis (AGEP) v臉部或腋下鼠蹊開始臉部或腋下鼠蹊開始v水腫性紅斑水腫性紅斑v有非毛囊性小膿皰有非毛囊性小膿皰08083015:59:17急性發(fā)疹樣膿皰癥急性發(fā)疹樣膿皰癥(AGEP) Acute Generalized Exanthematous Pustulosisv急性發(fā)燒，與皮疹同時或更早急性發(fā)燒，與皮疹同時或更早v臉部或腋下鼠蹊等部位浮腫開始臉部或腋下鼠蹊等部位浮腫開始數小時內快速擴散軀幹及上肢數小時內快速擴散

19、軀幹及上肢會波及粘膜會波及粘膜v皮疹為多樣性，癢或熱感皮疹為多樣性，癢或熱感水腫性紅斑上有非毛囊性小膿皰水腫性紅斑上有非毛囊性小膿皰水腫、紫斑，水皰，靶型疹水腫、紫斑，水皰，靶型疹v皮疹持續(xù)皮疹持續(xù)1-21-2週週vMortality：1-2%08083015:59:17AGEP / EMto Pseudoephedrine08083015:59:17急性發(fā)疹樣膿皰癥急性發(fā)疹樣膿皰癥(AGEP)v可能是敏感之可能是敏感之recall reactionPatch test: 陽性率達陽性率達80%Neutrophilia, IL-3, 8, G-CSF from T cellsvADR之比例之比

20、例: 70-90%服藥至發(fā)疹間隔：服藥至發(fā)疹間隔：90%)臉部水腫臉部水腫Scaling：lamellar, crustybrannyvHyper-/hypo-thermia, Tachycardia, CHFvlymphadenopathyy, hepatomegalyvEosinophilia and lymphopeniavADR之比例之比例: 19% (5.5-42%)為藥物引起為藥物引起v服藥至發(fā)疹間隔：服藥至發(fā)疹間隔：wks to mons (epoprostenol)停藥後停藥後2-6wks緩解緩解 vMortality：?08083015:59:17紅皮癥紅皮癥( (剝脫性皮膚

21、炎剝脫性皮膚炎) )常見原因藥物：常見原因藥物：vAllopurinol, vAmpicillin/Amoxicillin/Penicillins, (14% floxacillin)v carbamazepine (ox-), phenobabital, phenytoinv dapsone, sulfasalazine, sulfonamide, clofazimine,v omeprazole, phenothiazines, vancomycine, captopril, nefedipine, isoniazide, ethambutol (HIV+)08083015:59:17Er

22、ythema Multiforme, SJS/TENContinuous spectrum or Different entity?v多型性紅斑多型性紅斑Erythema Multiformev史帝芬史帝芬強生徵候群強生徵候群(SJS) Stevens-Johnson Syndrome v毒性表皮壞死癥毒性表皮壞死癥TEN Toxic Epidermal NecrolysisvTarget erythema, Blisters, Tender skin, Epidermal detachment, Exfoliation, vMultiple Mucosal involvement08083015:59:17EMSJS(10%)SJS/TENTEN(30%)08083015:59:17Stevens-Johnson Syndrome & Toxic Epidermal NecrolysisCategoryIncidence per mil-yrDrug related ratioMortalityPrimary eruptions (major feature)Isolat