成人隱匿性自身免疫糖尿病

1、 1型和2型糖尿病是糖尿病的兩種主要類型，而LADA是從貌似2型糖尿病患者中篩選出來的1型糖尿病。根據(jù)1999年WHO對糖尿病分型的新建議，LADA屬于自身免疫性1型（1a型）糖尿病中的緩慢起病亞型。該類患者與經(jīng)典的胰島素依賴型糖尿?。↖DDM）的發(fā)病機(jī)制相同，不同之處在于其胰島細(xì)胞功能 減退緩慢。一、LADA概念的提出及延伸 1977年，美國學(xué)者首先觀察到部分成年NIDDM患者血胰島細(xì)胞抗體（ICA）陽性，多為非肥胖者，出現(xiàn)口服降糖藥繼發(fā)失效而需改用胰島素治療。鑒于其臨床表現(xiàn)介于NIDDM和IDDM之間，20世紀(jì)80年代有學(xué)者稱其為中間型（1.5型）糖尿病。同期芬蘭報(bào)道ICA陽性的NIDDM

2、者血清C肽水平低，HLA-DR3和DR4等1型糖尿病的易感基因頻率增加，隨訪觀察到胰島細(xì)胞功能 持續(xù)下降，故將其稱為隱匿性或遲發(fā)性1型糖尿病。1990年美國學(xué)者首次證明IDDM胰島64000抗原的本質(zhì)是谷氨酸脫羧酶（GAD） 并建立了其抗體的檢測方法。1993年，澳大利亞學(xué)者將GAD-Ab陽性率較高的糖尿病患者命名為LADA。 LADA具有成年起病、病程進(jìn)展緩慢、具有胰島自身免疫破壞的證據(jù)（如一種或多種胰島自身抗體陽性）三個(gè)特征。目前國內(nèi)外的文獻(xiàn)報(bào)道普遍傾向于將GAD抗體或ICA等胰島自身抗體陽性的成人起病的2型糖尿病稱為LADA。 我國臨床初診為2型糖尿病者中ICA的陽性率為10.6%，GA

3、D-Ab為9.714.8%。二、LADA的發(fā)病機(jī)制（一）遺傳因素：LADA本質(zhì)上屬于1型糖尿病，同樣是在遺傳易感性的基礎(chǔ)上由環(huán)境因素的觸發(fā)而引起胰島細(xì)胞自身免疫的損害所致。LADA的進(jìn)展較經(jīng)典的1型糖尿病緩慢可能與易感基因和保護(hù)性基因的比例降低有關(guān)。（二）免疫因素 1、體液免疫：與糖尿病有關(guān)的自身抗原包括胰島素、谷氨酸脫羧酶（GAD）、酪氨酸磷酸酶即ICA512/IA2、胰島細(xì)胞、羧基肽酶-H（CPH）等。體內(nèi)可產(chǎn)生針對上述抗原的抗體。這些抗體具有自身免疫破壞作用，使胰島素、C肽合成分泌減少。GAD-Ab是糖尿病患者體內(nèi)最早出現(xiàn)的自身抗體，在臨床表現(xiàn)出現(xiàn)前數(shù)年甚至10余年前即可存在。 2、細(xì)胞

4、免疫：通過細(xì)胞免疫可致胰島炎引起糖尿病。三、LADA的臨床特點(diǎn)：（一）起病年齡：起病年齡具體界限尚無統(tǒng)一的國際標(biāo)準(zhǔn)，不同的研究者所采用的界限不同；我國起病年齡暫劃為15歲，是基于糖尿病者ICA或GAD-Ab陽性率有隨年齡增加而降低的趨勢，且國際上將15歲或15歲起病的IDDM稱為兒童起病型或成年起病型IDDM的慣例，因此這樣劃分可早期發(fā)現(xiàn)和處理更多的病例。（二）體重：與抗體陰性的2型糖尿病相比，LADA患者以非肥胖者多見，且GAD-Ab的檢出率隨體重指數(shù)降低而增加。體重指數(shù)小于21kg/m2的糖尿病患者中，GAD-Ab的陽性率可達(dá)38%，而在體重指數(shù)大于25kg/ m2的患者中的比例為8%。但

5、肥胖的糖尿病患者中也有一定數(shù)量的LADA，肥胖不是排除LADA的標(biāo)準(zhǔn)，因此對所有的新發(fā)糖尿病患者進(jìn)行抗體檢測，以期早期正確分型。（三）病程：LADA的臨床表現(xiàn)可分為非胰島素依賴階段和胰島素依賴階段。在病程早期（非胰島素依賴階段）LADA的表現(xiàn)與2型糖尿病相似，可用口服降糖藥物控制血糖、無自發(fā)酮癥傾向；后期出現(xiàn)胰島細(xì)胞功能衰竭、繼發(fā)性口服降糖藥物失效、需依賴胰島素治療。但每一個(gè)體從發(fā)病至出現(xiàn)胰島素依賴的時(shí)間不一，一般需要3-5年。（四）自身免疫標(biāo)志：胰島細(xì)胞自身抗體陽性對成人起病的2型糖尿病診斷為LADA起決定性作用。目前最常用的抗體為ICA和GAD-Ab， GAD-Ab的檢出率高于ICA，但兩

6、者陽性的一致率不高，而CPH抗體多出現(xiàn)在GAD-Ab陰性者中，因此聯(lián)合檢測可提高對LADA診斷的敏感性。IA2Ab多出現(xiàn)在青少年起病的1型糖尿病中，其在成年起病者中的陽性率極低且常與GAD-Ab重疊存在，研究結(jié)果表明IA2-Ab不能增加對LADA診斷的敏感性。其他一些非胰島細(xì)胞的器 官特異性自身抗體如甲狀腺、胃壁細(xì)胞抗體對LADA的診斷有輔助價(jià)值，但無特異性。 細(xì)胞免疫檢測因操作復(fù)雜，又有一定放射污染，技術(shù)要求較高，目前尚未開展。（五）胰島功能和胰島素抵抗 具有2型糖尿病的胰島素抵抗，但其胰島素的分泌能力較2型糖尿病患者差。LADA的患者中有22%合并有代謝綜合癥。（六）并發(fā)癥： 與2型糖尿病

7、患者相比，LADA患者的BMI、腰臀比和C肽水平等較低，而HDL較高，高血壓發(fā)生率較低，但視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、微量白蛋白尿和心血管死亡率的發(fā)生率無顯著差異。（七）其他自身免疫性內(nèi)分泌紊亂 研究發(fā)現(xiàn)GAD-Ab陽性者的TPOAb陽性率較高，說明LADA可同時(shí)伴有其他腺體或器官的自身免疫性疾病 四、LADA的診斷 尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)（一）起病年齡15歲，且起病6個(gè)月內(nèi)無酮癥發(fā)生。（二）發(fā)病時(shí)非肥胖（三）伴甲狀腺或其他器官特異性自身抗體或自身免疫疾病。（四）具有IDDM易感基因（五）胰島細(xì)胞自身抗體（GAD-Ab、ICA、IA2-Ab等）陽性。（六）排除線粒體基因突變糖尿病及青少年起病的成年型糖尿病

8、（MODY） 具備第點(diǎn)加點(diǎn)中的任何一點(diǎn)則疑診。 具備三點(diǎn)可確診。 五、鑒別診斷（一）成年起病的1型糖尿?。?為晚發(fā)性1型糖尿病，有自發(fā)酮癥傾向，無較長的非胰島素依賴階段，常在起病時(shí)即需要胰島素治療。（二）胰島功能差的2型糖尿病 常在2型糖尿病的晚期出現(xiàn)，需要胰島素治療，但血清中的自身抗體陰性。（三）MODY： 屬常色染體顯性遺傳病，家族中有兩代以上的遺傳史，發(fā)病年齡小于25歲，病情較輕，多不需要胰島素治療，自身抗體陰性。（四）線粒體性糖尿病 為線粒體RNA核苷酸3243A-G基因突變所致，這種基因突變改變了胰島細(xì)胞對葡萄糖的反應(yīng)。其臨床特點(diǎn)為母親遺傳傾向、起病較早、體型消瘦，可伴神經(jīng)性耳聾?；驒z測、家族史及自身抗體檢測可與LADA相鑒別。 六、治療：（一）胰島素治療：能較好的控制血糖，延緩并發(fā)癥的發(fā)生，保護(hù)殘存的細(xì)胞功能。（二）胰島素促泌劑：如磺脲類藥物可刺激胰島素分泌，增加含有胰島自身抗原的分泌顆粒的釋放，可能會(huì)加劇正在進(jìn)行的免疫破壞，促使胰島細(xì)胞衰竭，故促泌劑不能應(yīng)用。（三）二甲雙胍：此藥不能阻止胰島中淋巴細(xì)胞的侵潤而阻斷糖尿病的