新型中獸藥的注冊(cè)與申報(bào)要求

1、閱讀使人充實(shí)，會(huì)談使人敏捷，寫作使人精確。培根新型中獸藥的注冊(cè)與申報(bào)要求鞏忠福農(nóng)業(yè)部獸藥評(píng)審中心編者按：新獸藥注冊(cè)是獸藥研發(fā)過(guò)程中不可缺少的環(huán)節(jié)，而中獸藥由于本身特點(diǎn)在注冊(cè)時(shí)又不同于化學(xué)藥品，為了幫助獸藥研發(fā)部門做好新型中獸藥的注冊(cè)和中 報(bào)工作，本刊特將2010年8月7日，農(nóng)業(yè)部獸藥評(píng)審中心鞏忠福在“河北省畜 牧獸醫(yī)學(xué)會(huì)中獸醫(yī)分會(huì)第四次會(huì)員代表大會(huì)”上講解的新型中獸藥注冊(cè)、中報(bào)的相關(guān)內(nèi)容整理并改變?nèi)缦?，供參考。注?cè)是新獸藥上市的必由之路，擬在中國(guó)市場(chǎng)銷售的獸藥產(chǎn)品， 應(yīng)向農(nóng)業(yè)部履行注冊(cè)手續(xù)，法規(guī)依據(jù)是獸藥管理?xiàng)l例及其配套法規(guī)，評(píng)審機(jī) 構(gòu)為農(nóng)業(yè)部獸藥評(píng)審中心，復(fù)核檢驗(yàn)是中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所與各省獸

2、藥檢驗(yàn)檢測(cè) 機(jī)構(gòu)。一、新型中獸藥注冊(cè)的基本程序和相關(guān)法規(guī)（一）注冊(cè)的基本程序中獸藥注冊(cè)的基本程序?yàn)榻邮詹牧弦灰恍问綄彶橐灰皇芾硪灰患?術(shù)審評(píng)、復(fù)核檢驗(yàn)一一行政審批，具體可參考下圖。（二）注冊(cè)的相關(guān)政策法規(guī)與新型中獸藥注冊(cè)時(shí)相關(guān)的政策法規(guī)主要有以下幾個(gè)：中華人民共和國(guó)動(dòng)物防疫法；獸藥管理?xiàng)l例；重大動(dòng)物疫情應(yīng)急條例；病原微生物實(shí)驗(yàn)室生物安全管理?xiàng)l例；病原微生物實(shí)驗(yàn)室生物安全環(huán)境管理辦法；高致病性動(dòng)物病原微生物實(shí)驗(yàn)室生物安全管理審批辦法；獸藥注冊(cè)辦法；新獸藥研制管理辦法；農(nóng)業(yè)部公告第 442 號(hào)公告（獸用生物制品，化學(xué)藥品，中獸藥、天然藥物， 獸醫(yī)診斷制品， 獸用消毒劑分類及注冊(cè)要求以及 獸藥變更注

3、冊(cè)事項(xiàng)及申報(bào)資料要求和進(jìn)口獸藥再注冊(cè)申報(bào)資料項(xiàng)目，編者注）。二、新型中獸藥的注冊(cè)分類根據(jù)農(nóng)業(yè)部442 公告規(guī)定，獸用中藥、天然藥物注冊(cè)時(shí)可分為以下四類。一類：未在國(guó)內(nèi)上市銷售的原藥及其制劑，包括：從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑；來(lái)源于植物、動(dòng)物、礦物等的藥用物質(zhì)及其制劑；中藥材代用品。二類：未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中獸藥的某一部位及其制劑，包括：中藥材新的藥用部位制成的制劑；從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。三類：未在國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑，包括：傳統(tǒng)中獸藥復(fù)方制劑；現(xiàn)代中獸藥復(fù)方制劑，包括以中藥為主的中西獸藥復(fù)方制劑；獸用天然藥物復(fù)方制劑；由中藥、天然藥物制成的注射劑。那么，如何界

4、定是否為傳統(tǒng)的中獸藥復(fù)方制劑？作為傳統(tǒng)的中獸藥復(fù)方制劑， 應(yīng)滿足三條件： 一是要依據(jù)中獸醫(yī)理論進(jìn)行組方； 二是由傳統(tǒng)工藝 制成；三是功能主治要以中獸醫(yī)理論和證候語(yǔ)言來(lái)表述。四類：改變國(guó)內(nèi)已上市銷售產(chǎn)品的制劑，包括：改變劑型的制劑；改變工藝的制劑。那么如何界定工藝有無(wú)質(zhì)的改變？首先，要看在成型工藝前，和原劑型相比有沒由變化， 如果沒有變化， 而且輔料等又不影響藥效發(fā)揮的情況下，可以認(rèn)為工藝無(wú)質(zhì)的改變； 其次， 其實(shí)質(zhì)是看工藝的改變是否會(huì)引起藥物所含成分發(fā)生較大的改變， 或是引發(fā)藥物成分在體內(nèi)的吸收、 利用等較大改變， 具體要靠綜合審評(píng)來(lái)判定。三、新型中獸藥注冊(cè)時(shí)需提供的技術(shù)資料根據(jù)相關(guān)規(guī)定，中獸

5、藥根據(jù)進(jìn)行注冊(cè)時(shí)按分類的不同，需提供4部分、 31 項(xiàng)資料，其中綜述資料為 16 項(xiàng)；藥學(xué)研究資料為 718項(xiàng)；藥理毒理研究資料為 1927 項(xiàng)；臨床研究資料為 2831 項(xiàng)。（一）綜述資料綜述資料是對(duì)注冊(cè)資料的總體性介紹，從該部分資料應(yīng)能獲得關(guān)于本產(chǎn)品全面的、基本的、輪廓性信息。綜述性資料項(xiàng)目包括：獸藥名稱（指通用名稱）；證明性文件：對(duì)不侵犯他人知識(shí)產(chǎn)權(quán)的承諾、提供樣品制備車間的GMPE書；處方來(lái)源和選題依據(jù)；對(duì)新產(chǎn)品的安全性、有效性與質(zhì)量可控性做出的綜合評(píng)價(jià)；說(shuō)明書的樣稿及其起草說(shuō)明；包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。（二）藥學(xué)研究資料總的來(lái)說(shuō)，包括工藝研究和質(zhì)量控制兩個(gè)方面。1 工藝研究工藝研究是指劑

6、型選擇、工藝篩選和中試。工藝篩選不可撇開藥效， 考察的指標(biāo)應(yīng)是與藥效緊密相關(guān)的成分。在工藝研究中， 工藝放大的數(shù)據(jù)主要包括： 使用的原、 輔料情況，操作步驟及參數(shù)， 關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制指標(biāo)及范圍， 設(shè)備的種類和型號(hào)， 制備規(guī)模及 樣品檢驗(yàn)報(bào)告。2 質(zhì)量控制主要包括原料和制劑的質(zhì)量控制。學(xué)問是異常珍貴的東西，從任何源泉吸收都不可恥。阿卜日法拉茲閱讀使人充實(shí)，會(huì)談使人敏捷，寫作使人精確。培根原料質(zhì)量控制 要求使用的藥材均應(yīng)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)， 沒有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)研究制定標(biāo)準(zhǔn)；提取物注冊(cè)應(yīng)符合有效部位達(dá)50%或單一成分達(dá)90%以上的要求，否則只能作為原料的中間體依附于制劑注冊(cè)。制劑的質(zhì)量控制 質(zhì)控研究的數(shù)據(jù)是質(zhì)量

7、標(biāo)準(zhǔn)制定的基礎(chǔ)和依據(jù)， 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是質(zhì)控技術(shù)的濃縮和反映， 要選擇合適的質(zhì)控點(diǎn)及質(zhì)控方法， 就要著重控制影響制劑有效性、 安全性的關(guān)鍵藥味及關(guān)鍵成分； 質(zhì)控方法應(yīng)具有特異性、準(zhǔn)確性和敏感性，并且應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，也應(yīng)經(jīng)得起驗(yàn)證；要重視對(duì)已有方法的借鑒，但應(yīng)做研究、改進(jìn)，并驗(yàn)證，而不是生吞、照搬。制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)含量的測(cè)定，對(duì)于中藥制劑質(zhì)量控制的意義是有限的， 特別是有效成分復(fù)雜或有效成分不明確的， 再加上中藥材成分復(fù)雜， 制劑多復(fù)方，常為多種成分或多類成分共奏療效，還難以確定某單一成分與療效呈量效關(guān)系，對(duì)于某個(gè)或某些有效成分或指標(biāo)性成分的含量控制是“多點(diǎn)控制”中藥質(zhì)量的手段之一。在進(jìn)行含量測(cè)定時(shí)一定要著

8、重做好以下幾部分內(nèi)容。第一，含量測(cè)定的選擇，進(jìn)行含量測(cè)定時(shí)必須要求主要藥味（君藥） 貴重或劇毒； 主要藥效成分明確； 測(cè)定方法較為完善， 包括方法準(zhǔn)確、 靈敏、考核數(shù)據(jù)齊全；要點(diǎn)線結(jié)合控制，如某類成分+其中一種成分。對(duì)于測(cè)定成分，可選擇有效成分或指標(biāo)性成分清楚的，對(duì)單一成分定量；有效成分類別清楚的，可對(duì)總成分定量；處方中同時(shí)有枳殼和枳實(shí)，橙皮苷，黃連、黃柏等藥材中都含有小檗堿時(shí)，所測(cè)成分應(yīng)歸屬于某單一藥味；含量成分不能過(guò)低， 否則較難真正反映制劑的內(nèi)在質(zhì)量； 中西結(jié)合制劑， 除必須建立西藥的含量測(cè)定外，還要盡可能建立中藥君藥的含量測(cè)定。第二，方法學(xué)考察，對(duì)于自行建立的新方法，均要進(jìn)行方法學(xué)考察

9、研究。樣品前處理，特別是對(duì)于制劑中含有藥材原粉的，對(duì)樣品必要的提取純化尤為重要， 一是可以排除干擾物質(zhì)， 二是可以保護(hù)色譜柱。 對(duì)于固定相、流動(dòng)相、內(nèi)標(biāo)物、掃描條件等測(cè)定條件要加以選擇。除此以外，還要進(jìn)行線性、穩(wěn)定性、精密度、重復(fù)性測(cè)定，檢測(cè)靈敏度及檢測(cè)下限測(cè)定，并進(jìn)行回收率和空白試驗(yàn)。第三，含量限度制定含量限度是在檢驗(yàn)方法確定的基礎(chǔ)上，積累足夠的數(shù)據(jù)后總結(jié)提出來(lái)的。一般要求不少于 10 批次的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)， 個(gè)別過(guò)低或過(guò)高數(shù)據(jù)應(yīng)分析原因，不足以作為限度制定的依據(jù)。中藥制劑含量限度，有規(guī)定下限、幅度和標(biāo)示量±5%20%等三種。另外，穩(wěn)定性也是核心內(nèi)容之一，其重要性可以與安全、有效、可控相

10、提并論，主要包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，根據(jù)包裝材料、貯存條件的要求， 制定有效期， 一般要求有實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)和圖譜， 溫濕度條件要求為 25± 2， RH60%± 10%。在藥學(xué)研究資料部分，容易被忽視的主要有三方面的問題： 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)問題，必須使用合法的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，包括對(duì)照品、對(duì)照藥材和對(duì)照提取物。自制或其它來(lái)源的，須經(jīng)權(quán)威部門標(biāo)定；包裝材料問題，包裝材料和容器是藥品的組成部分，特別是內(nèi)包 材，應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)，并且有助于藥物性狀穩(wěn)定，不得發(fā)生相互作用，應(yīng)與制劑工藝相適應(yīng)；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明，應(yīng)如實(shí)記錄該過(guò)程，包括方法學(xué)數(shù)據(jù)和圖譜 資料，是讀懂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的鑰匙。（三）藥理毒理研究

11、資料 藥理毒理研究資料是在臨床前階段對(duì)產(chǎn)品的有效性和安全性進(jìn)行的評(píng)價(jià)，包括藥理學(xué)和毒理學(xué)研究資料兩部分。1 藥理學(xué)資料安全藥理學(xué)研究，目的在于探討并確定非臨床研究中出現(xiàn)潛在的不期望的藥效活性， 要初步明確產(chǎn)品是否有效、 作用的強(qiáng)弱、 有無(wú)實(shí)用價(jià)值及開 發(fā)前景，除了傳統(tǒng)的中獸藥制劑外，均需提供藥效學(xué)研究資料。選擇藥效學(xué)試驗(yàn)方法時(shí)應(yīng)注意，第一，要圍繞主治，參考功能，目的明確，針對(duì)性強(qiáng)；第二，整體和離體要相結(jié)合，以整體試驗(yàn)為主；第三，效應(yīng)指標(biāo)的選擇應(yīng)注重特異性、敏感性、重現(xiàn)性、客觀性以及多指標(biāo)的綜合應(yīng)用。2 毒理學(xué)資料中藥的毒性不容忽視，特別是采用現(xiàn)代工藝制成的成藥，其活性成分已不同程度地得到濃縮和

12、富集， 不能與藥材或飲片一概而論， 因此， 在毒理學(xué)資料中，急性毒性試驗(yàn)、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)以及三致試驗(yàn)都是必不可少的。急性毒性試驗(yàn)：主要是考察一次大劑量給藥后動(dòng)物出現(xiàn)的毒性反應(yīng)和死亡情況，半數(shù)致死量LD5。最小致死量MLDE最大而t受量MTD其給藥途 徑一定要同臨床用藥一致。長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)：是亞急性和慢性毒性試驗(yàn)的總稱，目的在于考察動(dòng)物連續(xù)給藥產(chǎn)生的毒副反應(yīng)， 了解毒性反應(yīng)的靶器官， 確定安全劑量， 為臨床安全用藥尋求依據(jù)。長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)一般用大鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，劑量從有效劑量到少數(shù)出現(xiàn)毒性的劑量范圍內(nèi)進(jìn)行梯度設(shè)置，其試驗(yàn)周期與用藥期相關(guān)，用藥期 13天者試驗(yàn)周期為 14 天，用藥期不超過(guò)7 天的試驗(yàn)周

13、期為 28 天，用藥期不超過(guò)30 天的試驗(yàn)周期為 90 天，用藥期 30 天以上的試驗(yàn)周期為 6 個(gè)月。三致試驗(yàn)：是致突變、生殖毒性和致癌試驗(yàn)的總稱。試驗(yàn)承擔(dān)單位必須要有明確的資質(zhì)要求。除此之外，還要進(jìn)行過(guò)敏性、溶血性和局部刺激性等與注射劑、腔體給藥制劑安全性相關(guān)的實(shí)驗(yàn)。藥理毒理試驗(yàn)樣品或?qū)φ账幬飸?yīng)采用制備工藝相對(duì)穩(wěn)定，且與最終產(chǎn)品工藝基本一致的樣品進(jìn)行試驗(yàn)， 如果給藥容量或給藥方法有限制， 可對(duì)制劑進(jìn)行濃縮或去除輔料。 對(duì)照藥物原則上應(yīng)采用已上市的、 適應(yīng)癥相同或相似且療效公認(rèn)的藥物。對(duì)試驗(yàn)單位資質(zhì)的要求除特殊毒性外，在GLPU證制度推行前沒有強(qiáng)制性要求，但建議選擇有條件的專業(yè)機(jī)構(gòu)去承擔(dān)。（

14、四）臨床研究資料臨床研究資料主要包括靶動(dòng)物安全性試驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)臨床試驗(yàn)和擴(kuò)大臨床試驗(yàn)。對(duì)于臨床試驗(yàn)單位的資質(zhì)，在未推行GCFU證制度前，可在省級(jí)以上 獸醫(yī)臨床科教單位進(jìn)行。臨床試驗(yàn)常見問題有以下幾種： 第一，與法規(guī)相抵觸主要表現(xiàn)為產(chǎn)品有對(duì)一類疫病或爆發(fā)性流行病的治療、缺乏生物保護(hù)意識(shí)、承擔(dān)單位不具備相關(guān)資質(zhì)等。動(dòng)物防疫法 明確規(guī)定： 國(guó)家對(duì)動(dòng)物疫病實(shí)行預(yù)防為主的方針，發(fā)生一類動(dòng)物疫病時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取下列控制和撲滅措施：劃定疫點(diǎn)、疫區(qū)、受威脅區(qū)；采取封鎖、隔離、撲殺、銷毀、消毒、無(wú)害化處理、緊急免疫接種等強(qiáng)制性措施，迅速撲滅疫病；在封鎖期間，禁止染疫、疑似染疫和易感染的動(dòng)物、動(dòng)物產(chǎn)品流出疫區(qū)。第二，人工造模出現(xiàn)問題主要表現(xiàn)為人工復(fù)制病例或疾病模型出現(xiàn)問題，如模型看疾病;缺少與主治病證間的銜接；菌（毒）株、劑量、途徑不合理；發(fā)病表現(xiàn)與攻擊菌（毒）株的生物學(xué)特性不符第三，試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在問題表現(xiàn)為受試病例缺乏可靠的診斷依據(jù)；不能正確把握樣本數(shù)量與試驗(yàn)精度的關(guān)系； 給藥方案不明確； 試驗(yàn)動(dòng)物處置不明確；