新型中獸藥的注冊與申報要求

1、閱讀使人充實，會談使人敏捷，寫作使人精確。培根新型中獸藥的注冊與申報要求鞏忠福農(nóng)業(yè)部獸藥評審中心編者按：新獸藥注冊是獸藥研發(fā)過程中不可缺少的環(huán)節(jié)，而中獸藥由于本身特點(diǎn)在注冊時又不同于化學(xué)藥品，為了幫助獸藥研發(fā)部門做好新型中獸藥的注冊和中 報工作，本刊特將2010年8月7日，農(nóng)業(yè)部獸藥評審中心鞏忠福在“河北省畜 牧獸醫(yī)學(xué)會中獸醫(yī)分會第四次會員代表大會”上講解的新型中獸藥注冊、中報的相關(guān)內(nèi)容整理并改變?nèi)缦?，供參考。注冊是新獸藥上市的必由之路，擬在中國市場銷售的獸藥產(chǎn)品， 應(yīng)向農(nóng)業(yè)部履行注冊手續(xù)，法規(guī)依據(jù)是獸藥管理條例及其配套法規(guī)，評審機(jī) 構(gòu)為農(nóng)業(yè)部獸藥評審中心，復(fù)核檢驗是中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所與各省獸

2、藥檢驗檢測 機(jī)構(gòu)。一、新型中獸藥注冊的基本程序和相關(guān)法規(guī)（一）注冊的基本程序中獸藥注冊的基本程序為接收材料一一形式審查一一受理一一技 術(shù)審評、復(fù)核檢驗一一行政審批，具體可參考下圖。（二）注冊的相關(guān)政策法規(guī)與新型中獸藥注冊時相關(guān)的政策法規(guī)主要有以下幾個：中華人民共和國動物防疫法；獸藥管理條例；重大動物疫情應(yīng)急條例；病原微生物實驗室生物安全管理條例；病原微生物實驗室生物安全環(huán)境管理辦法；高致病性動物病原微生物實驗室生物安全管理審批辦法；獸藥注冊辦法；新獸藥研制管理辦法；農(nóng)業(yè)部公告第 442 號公告（獸用生物制品，化學(xué)藥品，中獸藥、天然藥物， 獸醫(yī)診斷制品， 獸用消毒劑分類及注冊要求以及 獸藥變更注

3、冊事項及申報資料要求和進(jìn)口獸藥再注冊申報資料項目，編者注）。二、新型中獸藥的注冊分類根據(jù)農(nóng)業(yè)部442 公告規(guī)定，獸用中藥、天然藥物注冊時可分為以下四類。一類：未在國內(nèi)上市銷售的原藥及其制劑，包括：從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑；來源于植物、動物、礦物等的藥用物質(zhì)及其制劑；中藥材代用品。二類：未在國內(nèi)上市銷售的中獸藥的某一部位及其制劑，包括：中藥材新的藥用部位制成的制劑；從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。三類：未在國內(nèi)上市銷售的制劑，包括：傳統(tǒng)中獸藥復(fù)方制劑；現(xiàn)代中獸藥復(fù)方制劑，包括以中藥為主的中西獸藥復(fù)方制劑；獸用天然藥物復(fù)方制劑；由中藥、天然藥物制成的注射劑。那么，如何界

4、定是否為傳統(tǒng)的中獸藥復(fù)方制劑？作為傳統(tǒng)的中獸藥復(fù)方制劑， 應(yīng)滿足三條件： 一是要依據(jù)中獸醫(yī)理論進(jìn)行組方； 二是由傳統(tǒng)工藝 制成；三是功能主治要以中獸醫(yī)理論和證候語言來表述。四類：改變國內(nèi)已上市銷售產(chǎn)品的制劑，包括：改變劑型的制劑；改變工藝的制劑。那么如何界定工藝有無質(zhì)的改變？首先，要看在成型工藝前，和原劑型相比有沒由變化， 如果沒有變化， 而且輔料等又不影響藥效發(fā)揮的情況下，可以認(rèn)為工藝無質(zhì)的改變； 其次， 其實質(zhì)是看工藝的改變是否會引起藥物所含成分發(fā)生較大的改變， 或是引發(fā)藥物成分在體內(nèi)的吸收、 利用等較大改變， 具體要靠綜合審評來判定。三、新型中獸藥注冊時需提供的技術(shù)資料根據(jù)相關(guān)規(guī)定，中獸

5、藥根據(jù)進(jìn)行注冊時按分類的不同，需提供4部分、 31 項資料，其中綜述資料為 16 項；藥學(xué)研究資料為 718項；藥理毒理研究資料為 1927 項；臨床研究資料為 2831 項。（一）綜述資料綜述資料是對注冊資料的總體性介紹，從該部分資料應(yīng)能獲得關(guān)于本產(chǎn)品全面的、基本的、輪廓性信息。綜述性資料項目包括：獸藥名稱（指通用名稱）；證明性文件：對不侵犯他人知識產(chǎn)權(quán)的承諾、提供樣品制備車間的GMPE書；處方來源和選題依據(jù)；對新產(chǎn)品的安全性、有效性與質(zhì)量可控性做出的綜合評價；說明書的樣稿及其起草說明；包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。（二）藥學(xué)研究資料總的來說，包括工藝研究和質(zhì)量控制兩個方面。1 工藝研究工藝研究是指劑

6、型選擇、工藝篩選和中試。工藝篩選不可撇開藥效， 考察的指標(biāo)應(yīng)是與藥效緊密相關(guān)的成分。在工藝研究中， 工藝放大的數(shù)據(jù)主要包括： 使用的原、 輔料情況，操作步驟及參數(shù)， 關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制指標(biāo)及范圍， 設(shè)備的種類和型號， 制備規(guī)模及 樣品檢驗報告。2 質(zhì)量控制主要包括原料和制劑的質(zhì)量控制。學(xué)問是異常珍貴的東西，從任何源泉吸收都不可恥。阿卜日法拉茲閱讀使人充實，會談使人敏捷，寫作使人精確。培根原料質(zhì)量控制 要求使用的藥材均應(yīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)， 沒有國家標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)研究制定標(biāo)準(zhǔn)；提取物注冊應(yīng)符合有效部位達(dá)50%或單一成分達(dá)90%以上的要求，否則只能作為原料的中間體依附于制劑注冊。制劑的質(zhì)量控制 質(zhì)控研究的數(shù)據(jù)是質(zhì)量

7、標(biāo)準(zhǔn)制定的基礎(chǔ)和依據(jù)， 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是質(zhì)控技術(shù)的濃縮和反映， 要選擇合適的質(zhì)控點(diǎn)及質(zhì)控方法， 就要著重控制影響制劑有效性、 安全性的關(guān)鍵藥味及關(guān)鍵成分； 質(zhì)控方法應(yīng)具有特異性、準(zhǔn)確性和敏感性，并且應(yīng)經(jīng)過驗證，也應(yīng)經(jīng)得起驗證；要重視對已有方法的借鑒，但應(yīng)做研究、改進(jìn)，并驗證，而不是生吞、照搬。制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時含量的測定，對于中藥制劑質(zhì)量控制的意義是有限的， 特別是有效成分復(fù)雜或有效成分不明確的， 再加上中藥材成分復(fù)雜， 制劑多復(fù)方，常為多種成分或多類成分共奏療效，還難以確定某單一成分與療效呈量效關(guān)系，對于某個或某些有效成分或指標(biāo)性成分的含量控制是“多點(diǎn)控制”中藥質(zhì)量的手段之一。在進(jìn)行含量測定時一定要著

8、重做好以下幾部分內(nèi)容。第一，含量測定的選擇，進(jìn)行含量測定時必須要求主要藥味（君藥） 貴重或劇毒； 主要藥效成分明確； 測定方法較為完善， 包括方法準(zhǔn)確、 靈敏、考核數(shù)據(jù)齊全；要點(diǎn)線結(jié)合控制，如某類成分+其中一種成分。對于測定成分，可選擇有效成分或指標(biāo)性成分清楚的，對單一成分定量；有效成分類別清楚的，可對總成分定量；處方中同時有枳殼和枳實，橙皮苷，黃連、黃柏等藥材中都含有小檗堿時，所測成分應(yīng)歸屬于某單一藥味；含量成分不能過低， 否則較難真正反映制劑的內(nèi)在質(zhì)量； 中西結(jié)合制劑， 除必須建立西藥的含量測定外，還要盡可能建立中藥君藥的含量測定。第二，方法學(xué)考察，對于自行建立的新方法，均要進(jìn)行方法學(xué)考察

9、研究。樣品前處理，特別是對于制劑中含有藥材原粉的，對樣品必要的提取純化尤為重要， 一是可以排除干擾物質(zhì)， 二是可以保護(hù)色譜柱。 對于固定相、流動相、內(nèi)標(biāo)物、掃描條件等測定條件要加以選擇。除此以外，還要進(jìn)行線性、穩(wěn)定性、精密度、重復(fù)性測定，檢測靈敏度及檢測下限測定，并進(jìn)行回收率和空白試驗。第三，含量限度制定含量限度是在檢驗方法確定的基礎(chǔ)上，積累足夠的數(shù)據(jù)后總結(jié)提出來的。一般要求不少于 10 批次的實測數(shù)據(jù)， 個別過低或過高數(shù)據(jù)應(yīng)分析原因，不足以作為限度制定的依據(jù)。中藥制劑含量限度，有規(guī)定下限、幅度和標(biāo)示量±5%20%等三種。另外，穩(wěn)定性也是核心內(nèi)容之一，其重要性可以與安全、有效、可控相

10、提并論，主要包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，根據(jù)包裝材料、貯存條件的要求， 制定有效期， 一般要求有實測數(shù)據(jù)和圖譜， 溫濕度條件要求為 25± 2， RH60%± 10%。在藥學(xué)研究資料部分，容易被忽視的主要有三方面的問題： 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)問題，必須使用合法的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，包括對照品、對照藥材和對照提取物。自制或其它來源的，須經(jīng)權(quán)威部門標(biāo)定；包裝材料問題，包裝材料和容器是藥品的組成部分，特別是內(nèi)包 材，應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)，并且有助于藥物性狀穩(wěn)定，不得發(fā)生相互作用，應(yīng)與制劑工藝相適應(yīng)；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明，應(yīng)如實記錄該過程，包括方法學(xué)數(shù)據(jù)和圖譜 資料，是讀懂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的鑰匙。（三）藥理毒理研究

11、資料 藥理毒理研究資料是在臨床前階段對產(chǎn)品的有效性和安全性進(jìn)行的評價，包括藥理學(xué)和毒理學(xué)研究資料兩部分。1 藥理學(xué)資料安全藥理學(xué)研究，目的在于探討并確定非臨床研究中出現(xiàn)潛在的不期望的藥效活性， 要初步明確產(chǎn)品是否有效、 作用的強(qiáng)弱、 有無實用價值及開 發(fā)前景，除了傳統(tǒng)的中獸藥制劑外，均需提供藥效學(xué)研究資料。選擇藥效學(xué)試驗方法時應(yīng)注意，第一，要圍繞主治，參考功能，目的明確，針對性強(qiáng)；第二，整體和離體要相結(jié)合，以整體試驗為主；第三，效應(yīng)指標(biāo)的選擇應(yīng)注重特異性、敏感性、重現(xiàn)性、客觀性以及多指標(biāo)的綜合應(yīng)用。2 毒理學(xué)資料中藥的毒性不容忽視，特別是采用現(xiàn)代工藝制成的成藥，其活性成分已不同程度地得到濃縮和

12、富集， 不能與藥材或飲片一概而論， 因此， 在毒理學(xué)資料中，急性毒性試驗、長期毒性試驗以及三致試驗都是必不可少的。急性毒性試驗：主要是考察一次大劑量給藥后動物出現(xiàn)的毒性反應(yīng)和死亡情況，半數(shù)致死量LD5。最小致死量MLDE最大而t受量MTD其給藥途 徑一定要同臨床用藥一致。長期毒性試驗：是亞急性和慢性毒性試驗的總稱，目的在于考察動物連續(xù)給藥產(chǎn)生的毒副反應(yīng)， 了解毒性反應(yīng)的靶器官， 確定安全劑量， 為臨床安全用藥尋求依據(jù)。長期毒性試驗一般用大鼠作為實驗對象，劑量從有效劑量到少數(shù)出現(xiàn)毒性的劑量范圍內(nèi)進(jìn)行梯度設(shè)置，其試驗周期與用藥期相關(guān)，用藥期 13天者試驗周期為 14 天，用藥期不超過7 天的試驗周

13、期為 28 天，用藥期不超過30 天的試驗周期為 90 天，用藥期 30 天以上的試驗周期為 6 個月。三致試驗：是致突變、生殖毒性和致癌試驗的總稱。試驗承擔(dān)單位必須要有明確的資質(zhì)要求。除此之外，還要進(jìn)行過敏性、溶血性和局部刺激性等與注射劑、腔體給藥制劑安全性相關(guān)的實驗。藥理毒理試驗樣品或?qū)φ账幬飸?yīng)采用制備工藝相對穩(wěn)定，且與最終產(chǎn)品工藝基本一致的樣品進(jìn)行試驗， 如果給藥容量或給藥方法有限制， 可對制劑進(jìn)行濃縮或去除輔料。 對照藥物原則上應(yīng)采用已上市的、 適應(yīng)癥相同或相似且療效公認(rèn)的藥物。對試驗單位資質(zhì)的要求除特殊毒性外，在GLPU證制度推行前沒有強(qiáng)制性要求，但建議選擇有條件的專業(yè)機(jī)構(gòu)去承擔(dān)。（

14、四）臨床研究資料臨床研究資料主要包括靶動物安全性試驗、實驗臨床試驗和擴(kuò)大臨床試驗。對于臨床試驗單位的資質(zhì)，在未推行GCFU證制度前，可在省級以上 獸醫(yī)臨床科教單位進(jìn)行。臨床試驗常見問題有以下幾種： 第一，與法規(guī)相抵觸主要表現(xiàn)為產(chǎn)品有對一類疫病或爆發(fā)性流行病的治療、缺乏生物保護(hù)意識、承擔(dān)單位不具備相關(guān)資質(zhì)等。動物防疫法 明確規(guī)定： 國家對動物疫病實行預(yù)防為主的方針，發(fā)生一類動物疫病時，應(yīng)當(dāng)采取下列控制和撲滅措施：劃定疫點(diǎn)、疫區(qū)、受威脅區(qū)；采取封鎖、隔離、撲殺、銷毀、消毒、無害化處理、緊急免疫接種等強(qiáng)制性措施，迅速撲滅疫??；在封鎖期間，禁止染疫、疑似染疫和易感染的動物、動物產(chǎn)品流出疫區(qū)。第二，人工造模出現(xiàn)問題主要表現(xiàn)為人工復(fù)制病例或疾病模型出現(xiàn)問題，如模型看疾病;缺少與主治病證間的銜接；菌（毒）株、劑量、途徑不合理；發(fā)病表現(xiàn)與攻擊菌（毒）株的生物學(xué)特性不符第三，試驗設(shè)計存在問題表現(xiàn)為受試病例缺乏可靠的診斷依據(jù)；不能正確把握樣本數(shù)量與試驗精度的關(guān)系； 給藥方案不明確； 試驗動物處置不明確；