輕度認(rèn)知功能損害的診斷及其治療

1、輕度認(rèn)知功能損害的診斷與治療山東省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 杜怡峰MCI的概念 認(rèn)知和認(rèn)知功能障礙：認(rèn)知和認(rèn)知功能障礙： 認(rèn)知是由感知覺、思維、注意和記憶活動(dòng)認(rèn)知是由感知覺、思維、注意和記憶活動(dòng)所組成，是精神活動(dòng)中最復(fù)雜的過(guò)程。認(rèn)知功所組成，是精神活動(dòng)中最復(fù)雜的過(guò)程。認(rèn)知功能障礙則是指認(rèn)知功能受到不同程度損害的狀能障礙則是指認(rèn)知功能受到不同程度損害的狀態(tài)，主要包括：態(tài)，主要包括：記憶障礙，記憶障礙， 定向障礙，定向障礙， 語(yǔ)言障礙（如找詞困難，閱讀、書寫和理解語(yǔ)言障礙（如找詞困難，閱讀、書寫和理解困難）困難） 視空間能力受損，視空間能力受損， 計(jì)算能力下降，計(jì)算能力下降， 判斷和解決問(wèn)題能力下降。判斷和

2、解決問(wèn)題能力下降。MCI的概念 輕度認(rèn)知功能損害：輕度認(rèn)知功能損害： 輕度認(rèn)知功能損害（MCI）是指介于正常老化與老年性癡呆（AD）之間的臨床狀態(tài)，即患者所罹受的記憶降低程度大于其預(yù)期發(fā)生的年齡，但還不能滿足目前臨床上所接受的AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 當(dāng)MCI患者被縱向觀察時(shí)，與年齡配對(duì)健康組相比，他們以相當(dāng)大的惡化率進(jìn)展為臨床上可能的AD ；也就是說(shuō)，MCI被認(rèn)為具有發(fā)展為臨床上可能的AD的高度危險(xiǎn)性。MCI的流行病學(xué) MCI的患病率因診斷標(biāo)準(zhǔn)不同而差異較大，約在3%-20%不等。 有關(guān)臨床研究表明，符合MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)的44%患者在3年的隨訪研究中轉(zhuǎn)變?yōu)锳D，平均每年的轉(zhuǎn)化率為15%。MCI的神經(jīng)病

3、理學(xué) MCI患者表現(xiàn)為內(nèi)嗅區(qū)皮層、海馬等部位出現(xiàn)老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)及神經(jīng)元脫失；而非癡呆老齡腦，僅海馬下腳出現(xiàn)神經(jīng)元脫失，海馬其他部位很少受累，而且內(nèi)嗅區(qū)皮層不受累。MCI的異質(zhì)性 1、MCI是以記憶障礙為主的臨床狀態(tài) 2、不是疾病實(shí)體 3、潛在的不同生理和病理過(guò)程 4、癥狀存在一定的差異 5、疾病轉(zhuǎn)歸不同MCI的異質(zhì)性 分型分型 1、遺忘型：患者以記憶損害為主，其他認(rèn)知領(lǐng)域相對(duì)保持完整，主要結(jié)局是發(fā)展為AD。 2、非遺忘型： 患者出現(xiàn)單個(gè)非記憶認(rèn)知領(lǐng)域的損害，如單純語(yǔ)言障礙、視空間功能障礙、單純注意或動(dòng)作和執(zhí)行功能障礙。單純語(yǔ)言障礙可進(jìn)展為原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)，其他可進(jìn)展為額顳癡呆。 3、多

4、認(rèn)知領(lǐng)域損害型：患者出現(xiàn)多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的輕度損害（如記憶、語(yǔ)言、注意、視空間能力等），但嚴(yán)重程度達(dá)不到癡呆的標(biāo)準(zhǔn)。這一類型可能進(jìn)展為AD，也可能進(jìn)展為VaD或其他癡呆。MCI的異質(zhì)性 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 歸歸： 1、進(jìn)展型（PMCI） 2、穩(wěn)定型（SMCI）MCI的癥狀特點(diǎn) 1、明顯的主觀和客觀的記憶減退； 2、工作能力和效率下降； 3、注意力減退，學(xué)習(xí)新事物能力下降； 4、日常生活能力正常； 5、未達(dá)到癡呆的標(biāo)準(zhǔn)。MCI的癥狀特點(diǎn) 6、MCI還可伴有多種心理和行為異常，其中最常見的是抑郁，發(fā)生率達(dá)36，其它表現(xiàn)依次有易激惹（35）、焦慮（24）、冷淡（19）、激越（4）以及錯(cuò)覺（1）等。這些情感、行為障礙的

5、出現(xiàn)可能是MCI患者發(fā)展成為癡呆的標(biāo)志。 MCI的診斷 MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)（美國(guó)Mayo神經(jīng)病學(xué)研究所） 以記憶障礙為主，且有知情者證實(shí) 除記憶障礙外，其他認(rèn)知功能相對(duì)完好或輕度受損 日常生活不受影響 達(dá)不到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn) 能排除其他可引起腦功能衰退的疾病 總體衰退量表（GDS）為2-3級(jí)，臨床癡呆量表（CDR）為0.5，記憶測(cè)查分值在年齡和教育匹配對(duì)照組的1.5SD以下，且MMSE至少24分或Mattis癡呆評(píng)價(jià)量表（DRS）至少123分。MCI的診斷 輔助檢查輔助檢查 1、量表檢查： 一般認(rèn)知功能檢查使用MMSE； 語(yǔ)言功能檢查使用Boston命名測(cè)驗(yàn)和受控詞語(yǔ)聯(lián)想測(cè)驗(yàn)（Control

6、led Oral Word Association Test,COWA）; 概念推理能力檢查采用WAIS-的相似性分測(cè)驗(yàn)； 結(jié)構(gòu)運(yùn)用能力檢查采用WAIS-的積木圖案分測(cè)驗(yàn)和Rey-Osterrich復(fù)雜圖形測(cè)驗(yàn)；MCI的診斷 工作記憶檢查采用WAIS-字母-數(shù)字排序分測(cè)驗(yàn)； 語(yǔ)言和視覺即刻和延遲回憶能力采用WMS-的邏輯記憶和視覺再生分測(cè)驗(yàn)以及Rey聽覺詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)； 執(zhí)行功能檢查采用連線測(cè)驗(yàn)A和B。這些測(cè)驗(yàn)針對(duì)在癡呆極早期易受累部位負(fù)責(zé)的認(rèn)知功能，其評(píng)估MCI和臨床。 MCI的診斷 2.生物學(xué)標(biāo)記物檢測(cè)： 腦脊液(CSF)分析是診斷MCI的有效方法之一，MCI患者CSF中-淀粉樣蛋白（A）和

7、tau蛋白的變化與AD相似,即 A下降、tau蛋白上升。 另外，高半胱氨酸、血紅素氧合酶-1、低密度脂蛋白水平增高，低密度脂蛋白/高密度脂蛋白比率增加都預(yù)示著MCI轉(zhuǎn)變?yōu)锳D的風(fēng)險(xiǎn)加大。MCI的診斷 3、神經(jīng)影像學(xué)檢查： 有關(guān)研究顯示，75%的MCI患者有海馬萎縮，且海馬萎縮越明顯，向AD的轉(zhuǎn)變率越高。而且，目前認(rèn)為海馬體積測(cè)量和質(zhì)子磁共振波譜技術(shù)是區(qū)分老化、MCI與AD患者的最敏感工具。 另外，PET檢查發(fā)現(xiàn)MCI患者早期內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)葡萄糖代謝有明顯異常，而SPECT則發(fā)現(xiàn)MCI患者有后扣帶回低灌注，這均預(yù)示AD發(fā)生的高危險(xiǎn)性。MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的危險(xiǎn)因素 1、年齡： 隨著年齡的增高腦萎縮（尤其

8、是前額葉和邊緣葉）增加，這些部位與記憶、認(rèn)知功能密切相關(guān)。 2、教育程度： 受教育程度、年限與記憶、認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)；受教育程度低的人發(fā)生記憶、認(rèn)知功能障礙的時(shí)間早，且發(fā)生比例高。MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的危險(xiǎn)因素 3、血管性因素： 血管性因素在非癡呆受試者的認(rèn)知功能衰退發(fā)展中起著重要作用，高血壓、高血脂、糖尿病等血管病相關(guān)危險(xiǎn)因子可影響腦部組織的供血和功能，導(dǎo)致記憶認(rèn)知功能的減退。 4、性別： 目前認(rèn)為女性記憶認(rèn)知功能的減退的發(fā)生率高于男性。 5、精神疾病因素： 抑郁狀態(tài)可導(dǎo)致記憶認(rèn)知功能的減退，且研究發(fā)現(xiàn)ApoE4基因同時(shí)與癡呆和抑郁癥相關(guān)。MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的預(yù)測(cè) 1、神經(jīng)心理學(xué)預(yù)測(cè)： （1）1-

9、4年中MMSE分值下降4分或4分以上，應(yīng)作為陽(yáng)性診斷的分界。 （2） MCI轉(zhuǎn)化為癡呆者認(rèn)知損害主要集中在聽覺詞匯學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（反映學(xué)習(xí)和近記憶能力），詞匯流暢性測(cè)驗(yàn)（反映記憶再現(xiàn)和語(yǔ)義記憶），分類、小標(biāo)記、視覺推理測(cè)驗(yàn)（反映抽象思維能力），空間結(jié)構(gòu)和連線測(cè)驗(yàn)（反映空間感知、執(zhí)行功能）成績(jī)差；以及延遲回憶困難。而發(fā)音、命名、注意等變化不明顯。MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的預(yù)測(cè) 2、分之遺傳學(xué)預(yù)測(cè)： ApoE4基因攜帶者較非攜帶者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)性高2倍，且認(rèn)知衰退速度較快。 3、影像學(xué)預(yù)測(cè)： 伴有海馬、杏仁核萎縮的MCI患者易于進(jìn)展為癡呆。MCI的治療1、雌激素： 大多數(shù)的觀察研究報(bào)道了雌激素對(duì)認(rèn)知功能

10、有益，雌激素對(duì)女性記憶減退的治療作用非常明確，有回顧性研究報(bào)告了絕經(jīng)后婦女補(bǔ)充雌激素可顯著減少阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)年齡相關(guān)記憶障礙（AAMI）患者腦電圖和心理測(cè)評(píng)方面的療效，發(fā)現(xiàn)有顯著的記憶方面的改善。MCI的治療 與同年齡未用雌激素替代療法（ERT）者相比，停經(jīng)后女性使用ERT者在名字回憶、即刻和延時(shí)段落回憶（WMS）和視覺圖形回憶（BVRT）測(cè)驗(yàn)中表現(xiàn)明顯好于前者。另外，和未應(yīng)用ERT者相比，停經(jīng)后女性使用ERT者在評(píng)估知覺速度、空間技巧、運(yùn)動(dòng)技巧、言語(yǔ)流利性、詞語(yǔ)記憶和詞匯量等一系列測(cè)驗(yàn)中具有較好的成績(jī)。MCI的治療 相反，幾個(gè)關(guān)于老年女性的觀察研究并未發(fā)現(xiàn)雌激素應(yīng)用對(duì)認(rèn)知功能的有利作

11、用。一項(xiàng)經(jīng)郵函調(diào)查問(wèn)卷評(píng)估在畫時(shí)鐘檢查（CDT）中的表現(xiàn)，結(jié)果顯示：這個(gè)單一的視覺結(jié)構(gòu)測(cè)驗(yàn)報(bào)道的ERT在技巧和言語(yǔ)記憶方面，沒有明顯的改善作用。MCI的治療 2、谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑 作為對(duì)認(rèn)知功能有效的一類藥物，已有研究對(duì)這類藥物進(jìn)行了療效評(píng)價(jià)。 米拉醋胺： 應(yīng)用整套認(rèn)知和情感功能的測(cè)驗(yàn)，米拉醋胺在Pauli測(cè)驗(yàn)、字母劃消測(cè)驗(yàn)，數(shù)字記憶、視覺記憶和綜合反應(yīng)測(cè)驗(yàn)，以及客觀的滿意度和情感變化測(cè)定中有顯著的治療效果。MCI的治療 環(huán)絲氨酸： 在用環(huán)絲氨酸（cycloserine）（1mg，5mg和15mg/BID）對(duì)與年齡相關(guān)的記憶損害（AAMI）患者治療后發(fā)現(xiàn)其對(duì)認(rèn)知功能無(wú)顯著的改善。但在用環(huán)絲氨酸

12、2周后有一些測(cè)驗(yàn)結(jié)果有改善，應(yīng)用12周后這些改善又消失了，有可能表明發(fā)生了耐藥。MCI的治療 3、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物是一類改善認(rèn)知記憶功能的藥物，與腦復(fù)康（吡拉西坦）類似的許多神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥目前在臨床正廣泛應(yīng)用，這類藥物可調(diào)節(jié)谷氨酰胺的功能，增加膽堿能的功能，從而起到改善認(rèn)知記憶的作用。 MCI的治療 動(dòng)物研究顯示，用吡拉西坦治療后，可以增加海馬區(qū)和額葉皮質(zhì)的神經(jīng)遞質(zhì)受體的密度，尤其對(duì)老齡鼠的影響更明顯，從而改善認(rèn)知評(píng)定成績(jī)。 臨床研究顯示，吡拉西坦對(duì)認(rèn)知功能的改善是多方面的，但是對(duì)記憶功能的改善尤其顯著，并且對(duì)癡呆、可疑癡呆及許多情況引起的記憶認(rèn)知減退癥狀起到治療作用，且用藥時(shí)間越長(zhǎng)，癥

13、狀改善越明顯。MCI的治療 4、膽堿酯酶抑制劑 在1976年和1977年，由三個(gè)彼此無(wú)關(guān)的實(shí)驗(yàn)室先后報(bào)道發(fā)現(xiàn)AD病人大腦皮質(zhì)和海馬中，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）活性明顯下降，與正常同齡對(duì)照組的腦相比大約減少5090。后在AD患者的大腦活檢標(biāo)本中，也觀察到Ach合成能力、和ChAT的活性降低。MCI的治療 膽堿酯酶抑制劑（AchEI）可以增加AD患者腦內(nèi)已減少的Ach含量，美國(guó)食品和藥物委員會(huì)（FDA）已批準(zhǔn)他克林和多奈哌齊（安理申）用于輕、中度AD的治療 。最近的一項(xiàng)日本方面24周多中心、雙盲、安尉劑對(duì)照的研究就多奈哌齊對(duì)輕、中度癡呆的療效和安全性作了評(píng)價(jià)，提示在認(rèn)知狀態(tài)的改善方面有明顯的優(yōu)越

14、性，同時(shí)與對(duì)照組相比，沒有明顯的副反應(yīng)發(fā)生。 目前， FDA建議AchEI用于MCI的治療，且AchEI延緩MCI向AD的轉(zhuǎn)化亦有研究結(jié)果報(bào)道。MCI的治療 5、抗氧化藥物 （1）司來(lái)吉蘭（Selegiline）： 為一種單胺氧化酶抑制劑，是研究最多的抗氧化藥。研究證明司來(lái)吉蘭對(duì)改善AD各種癥狀具有一定作用，包括認(rèn)知功能測(cè)驗(yàn)的成績(jī)、日常生活活動(dòng)和病理心理及行為的檢測(cè)。MCI的治療 （2）維生素E和銀杏制劑： 是目前常用的自由基清除劑。銀杏制劑既可作自由基清除劑，又可作單胺氧化酶抑制劑。銀杏葉提取物，可以抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力，降低過(guò)氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生，提高SOD的活性，抑制血

15、栓的形成和抗血小板聚集。在老年阿爾茨海默型癡呆患者的研究中用銀杏制劑（240mg/d）治療3個(gè)月，發(fā)現(xiàn)患者的神經(jīng)心理測(cè)試成績(jī)顯著改善。MCI的治療 6、單胺能促進(jìn)劑 由于腎上腺素能激動(dòng)劑能夠改善Korsakoff精神病患者的認(rèn)知功能，而促使研究者開發(fā)單胺能促進(jìn)劑治療MCI。 一項(xiàng)長(zhǎng)期的療效和安全性觀察證實(shí)，都可喜（ 2激動(dòng)劑）對(duì)年齡相關(guān)記憶障礙患記憶有醒目的效果，安全性良好，同時(shí)可以改善注意力。但也有研究報(bào)告提示都可喜對(duì)老年人記憶損害的治療效果不能令人滿意。MCI的治療 7、麥角生物堿 Co-dergocrine甲磺酸鹽是二氫麥角克寧堿、二氫麥角克酊堿、二氫-麥角隱亭和二氫-麥角隱亭的結(jié)合物，它能直接作用于腎上腺素能、多巴胺和5-羥色胺受體。目前認(rèn)為Co-dergocrine甲磺酸鹽對(duì)年齡相關(guān)的認(rèn)知功能減退具有改善作用。MCI的治療 8、神經(jīng)肽類 有報(bào)