特別報道：中國眼科學界在《自然 Nature》上發(fā)表首篇論文

1、特別報道：中國眼科學界在自然 Nature上發(fā)表首篇論文本刊專訪該論文研究的主要作者來源：Ophthalmology Times期刊號：20020715 作者：陸雋 高亮MOTN010277CN 文章索引摘要 采訪褚仁遠教授采訪步磊博士和金怡萍醫(yī)生結束語      主編按：近幾年，中國臨床眼科得到了突飛猛進的發(fā)展，在許多眼病的診治方面走在了世界的前沿，但是眼科基礎研究及應用基礎研究水平的提高尚需要中國眼科工作者加倍的努力。中國人口眾多，眼病患者數(shù)量巨大，防盲治盲臨床工作任務十分艱巨，但是要使中國眼科事業(yè)能夠持續(xù)發(fā)展，基礎及應

2、用基礎研究工作一刻也不能忽視?；A研究的意義不僅僅是在發(fā)表幾篇文章或申報幾項成果上，它關系到真正從根本上提高人民的眼保健水平的問題。通過介紹這次復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院在眼科研究工作的成績，希望全國的眼科同道能夠對眼科基礎研究及應用基礎研究的發(fā)展方向進行一次討論，以全面促進中國眼科事業(yè)的深入。       2002年7月，中國眼科學界有關遺傳性兒童白內障晶狀體轉錄因子HSP4的基因的文章在美國著名雜志Nature的副刊Nature Genetics上發(fā)表了，并作為封面重要論文介紹。這是迄今我國國內眼科界在此頂尖科學雜志上發(fā)表的首篇文

3、章?！斑@是中國眼科學歷史上的一件大事?！北究t(yī)學總編孫旭光教授如是評論道。本刊編輯就此分別采訪了文章的一些主要作者。 采訪褚仁遠教授 采訪復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院褚仁遠教授：（時間：2002年6月29日，地點：汕頭機場）記：褚教授，您是本研究的主要作者之一，請給我們介紹一下這篇發(fā)表在Nature上的研究論文。褚：我們在遺傳性兒童白內障中發(fā)現(xiàn)了熱休克蛋白轉錄因子HSF4的基因發(fā)生了突變，這個基因調控熱休克蛋白HSP，熱休克蛋白有很多種的。所以這個基因一旦發(fā)生突變，熱休克蛋白的產量就大大減少或者沒有了。熱休克蛋白起晶狀體的“清潔工作”作用，把晶狀體老化損傷的蛋白去除掉，維持蛋白質的三維

4、有序排列，使它變得透明而有彈性。沒有了它，就會造成晶狀體不透明，引起了白內障。由于白內障是人類常見的致盲性眼病，兒童白內障一半是遺傳性的，所以這一發(fā)現(xiàn)被國內外的眼科界認為是非常重要。Nature的評審專家認為本研究第一次把熱休克蛋白質的合成與白內障的發(fā)生聯(lián)系起來，對白內障的發(fā)病機理、診斷、治療與研究都將起到相當大的推動作用。這是迄今我們國內眼科界的第一篇在Nature上面發(fā)表的文章，但這還僅僅是一個起點，接下去的延伸研究一定會馬上紅火起來。記：那么請問褚教授，這個課題進行的大致經過是怎樣的？褚：1998年通過河南省李淑萍醫(yī)生的介紹，我們在臨床上發(fā)現(xiàn)了一個先天性白內障大家室，有五代，分布在河南省

5、洛陽地區(qū)伊川縣的五個鄉(xiāng)間。在那里，農村里人們18、20歲就結婚了。當時我就讓我的博士研究生金怡萍醫(yī)生以這個家系的基因研究作為她的博士生課題。在當?shù)貏⑦\甲醫(yī)師的幫助下，金醫(yī)生就去那個地方采標本。我們和上海的一個基因研究組合作研究，半年以后沒有結論，對那個結果我不相信，我想這是一個非常典型的孟德爾染色體顯性大家族，在國內是罕見的，幾十個人了，而且這個白內障的臨床表現(xiàn)也是驚人的一致，都是繞核型的，外顯率特別高。所以我找到了中科院上海生命科學研究院生物工程中心的孔祥銀和趙國屏研究員，剛巧他們的學生步磊也在選博士生課題，我們雙方一拍即合。所以這個研究是中科院上海生命科學研究院跟我們復旦大學共同的作品，大

6、家共同分享了成果。記：那么，這個研究主要是由兩位不同專業(yè)的博士生，金怡萍博士和步磊博士，在雙方導師的指導下完成的？褚：在眼科學方面，我指導金醫(yī)生；在分子遺傳學方面步磊由孔教授和趙教授指導。還有很多人在這個研究里付出了精力和心血，完全是團隊合作的結晶。他們兩個小青年都廢寢忘食地工作。工作中，他們兩個產生了感情，談戀愛了。你知道愛情的力量多么強大，他們兩個小青年最好每天都跑實驗室，世界上最好只剩他們兩個。三年后成果出來了，他們也結婚了，給我送喜糖了，說我是他們的紅娘。記：這個研究在Nature上發(fā)表本身就說明了科學界對此項研究成果的肯定。您個人在回顧本研究時，一定會有很多感想。褚：回想起這段歷史，

7、里面的艱苦和曲折的過程現(xiàn)在想起來都還歷歷在目，是啊，太曲折了，光采集標本就去了三次，一定要有堅韌不拔的毅力。而且這絕對不是一個人的工作，靠的是集體的力量，在國內國外都是集體合作?？紫殂y教授很了不起，前年他把牙釉質的一個突變基因研究出來了，三年里在Nature Genetics上發(fā)表了兩篇文章，很不容易的。后來我碰到陳竺院士，感謝他，他也提供了寶貴的見解。這些年來，我們醫(yī)院研究經費非常缺乏，在部里拿不到足夠的經費；在上海，人家說你是衛(wèi)生部的。這里我想呼吁一下，對于作出重大貢獻的研究人員和團隊要大力表彰，要加大對成功團隊的扶持力度，讓我們本來就有限的科研資源發(fā)揮更大的效用。孫旭光教授說“這是中國眼

8、科學歷史上的一件大事”，他思維敏捷，是很有研究經驗的醫(yī)生，但那也是同道抬舉我們，還要看延伸的研究，要時間來檢驗。我們這個研究也可以說相當運氣，對我而言，純粹是碰巧和運氣。采訪步磊博士和金怡萍醫(yī)生 采訪本研究的兩位并列第一作者步磊博士和金怡萍醫(yī)生：（時間：2002年7月5日，地點：兩位博士應邀訪問眼科時訊上海聯(lián)絡處）記：金醫(yī)生，您是病例的的收集和樣本的采集工作的主要參與者。想請您給我們介紹一下這個白內障家系的發(fā)現(xiàn)經過。金：洛陽市鐵路醫(yī)院的李淑萍醫(yī)生在我們復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院進修過，當時她在參加農村掃盲時發(fā)現(xiàn)好幾個病人都是一家的。后來開會碰到褚仁遠老師，褚老師是眼科遺傳學組的組長，他對這些遺

9、傳性眼病一直是很敏感的。我們就去了，李醫(yī)生當時跟我們說是十個人左右，后來才發(fā)現(xiàn)是那么大的一個家系。 記：金醫(yī)生，聽褚教授講這個研究在病例采集階段得到了當?shù)蒯t(yī)務界的大力支持？金：是的。2000年3月份第一次去那里，正值牡丹花開之際。到了縣城后，我找到了當?shù)乜h人民醫(yī)院的班愛榮醫(yī)生，由于工作比較忙，她又幫我們聯(lián)系了縣衛(wèi)生學校附屬醫(yī)院劉運甲院長，。他很支持我們的工作，他在當?shù)匕變日弦沧龅暮芎?，當時的那個家系的幾個病人主要都是劉院長做的手術。劉院長就派了一個下面的醫(yī)生陪我們到那個家系調查。這家系在洛陽市伊川縣，是很貧窮的地方，火車站下來還要乘長途起程汽車三個小時。那里的醫(yī)生放下手上的工作，陪我們一個村一

10、個村地搜尋探訪。在整個的病例收集階段，當?shù)氐尼t(yī)生給予我們很大的支持。陸：可以給我們介紹一下當時深入基層時的詳細情況嗎？農村的情況與城市有所不同，你們當時是怎么做的？金：我們總共去了三次，前兩次由我、中科院一位同事和當?shù)匾晃会t(yī)生，一共三個人一起去的。第三次只有我一個人去。第一次去時是麥子還沒熟，是青的，當時我還以為是草就踩下去了。第二次去時稻子熟了，第三次都收割好了。那個地方是中原地帶，地形是“溝坡交錯”。村子里有幾個溝，房屋就在坡上。有的地方是小山坡，有的地方是很深的溝，有些路是又窄又陡的，還轉彎，在面包車上又顛又險，我第一次去真的是很害怕的。那里土是很干的，都是灰，一天下來身上都是灰得一塌糊

11、涂的。當?shù)氐尼t(yī)生帶我們去一方面是對家系了解，另一方面是語言方面溝通。當?shù)厝酥v話我們聽不懂的，我們講普通話他們也聽不明白。我們一家一家地去走訪。先要找到合作的人，合作的人是那些開過刀的白內障病人。當?shù)氐尼t(yī)生在那里是很有權威的。手術結果好病人就很信任你。要這些人帶著我們去拜訪其家族的人，這樣說服力就比較大了。那幾個家系發(fā)病率相對來說是比較高的，他們跟我們非常合作，都肯給我們采血。但我們還要采正常人的血標本作為對照組。正常人對我們來說也是非常重要的，沒有足夠正常對照的話，我們就得不到最精確的、最小的位點，下一步的工作就非常難了。正常人得做工作才愿意給我們采血。記得有這樣一位老太太，她是這個家系里面第

12、二代僅存的一個正常人。這個人對我們是非常非常重要的。我們先后去了四、五次，她年紀大沒法理解，所以一直不肯，有一次我當時就差點跪下來求她了，但還是不行。最后老村長出面，講到夜里12點多才把事情辦成。記: 你們的調查小組在當?shù)厣畹迷趺礃?金：當時洛陽天氣很熱的，大概是6月份左右，我們是很辛苦的。早上我們一般4、5點就起床，然后到村里大概會是7點，早飯會在農民家里吃的，9、10點鐘完成工作。中午回到旅館睡覺，然后4、5點再開始到干到晚上12點，好幾次都是12點回到縣城吃排檔。記：當?shù)氐拿耧L怎么樣?金：村里人都很純樸的，很客氣，把家里最好的東西給我們吃。他們給我們吃水煮蛋，你知道有幾個雞蛋? 一碗做

13、了六個。對患者而言，白內障這個毛病是一輩子的，現(xiàn)在眼睛不好，他們不希望子子輩輩都這樣！所以他們絕大多數(shù)人對我們的工作很理解并且主動與我們合作。他們讓我們抽血實際上是把希望寄托給了我們。我自己感覺到很大壓力，要對得起這些支持我們、理解我們的病人和家屬。雖然現(xiàn)在有了這個發(fā)現(xiàn)，要真正運用在病人治療上還有許多路要走，但畢竟走出了最重要的一步。記：我們注意到研究里有加拿大的學者參與，是國際合作嗎?金：當時我們做了30多個候選基因，沒有找到基因，就想和國際同行進行一些合作，因為位點很接近了。步：這種科研的成本很高的，是以十萬、幾十萬來計算的，費用上是有壓力的。國際合作可減少重復工作和節(jié)約費用。我們當時給加

14、拿大、英國和美國的同行發(fā)去了電子郵件，但都沒有得到答復。去年底(2001年)我們做出結果來了，二月初經過驗證，三月份投稿Nature，四月份修回，Nature的三個編審對我們的結果非?？隙?，其中有一個說文章“should be published”。國外的那些同行都非常牛的，開始不愿意和我們合作。后來我們成功后，加拿大同仁從其他渠道得知后就主動把丹麥的白內障家系的樣本提供給我們，我們驗證突變正好和我們中國的家系發(fā)生在同一個基因。而英國那個研究院還是非常傲氣，還要我們把基因告訴他，拒絕給我們提供樣本。后來我們老板(孔教授)說：我們可以告訴你，但是你必須告訴我你想在這篇文章中處于什么樣的地位，他們

15、就杳無音信了。金：現(xiàn)在通過媒體報道，很多人有這樣的印象，文章發(fā)表是因為我們和加拿大合作的，加拿大那個教授是非常有名的。但是在加拿大人加入之前，我們基本上已經被Nature Genetics接受了。記：您的意思是， 即使沒有加拿大科學家的參與，這篇文章照樣在Nature上發(fā)表? 那么當時讓加拿大人參加是出于什么考慮的呢?步：是的，沒有加拿大科學家的參與，我們的文章可以照樣在Nature Genetics上發(fā)表。我們2002年4月底將修改稿寄回了Nature Genetics，如上所述有三個評審專家充分肯定的意見，另外修改文稿的要求也僅主要是文字上的改動，所以最終接受根本不是問題。同時，5月初我們

16、也收到加拿大那邊標本，到5月8號的時候，我們在加拿大的樣本上做出結果來了。加拿大在開始的時候不愿意與我們合作，在我們做出結果后，主動將樣本寄過來，實際上是承認了我們領先的事實。我們孔教授本著科學的態(tài)度，并且也尊重他們這種實事求是的科學態(tài)度，而且他們那個白內障家系是很著名的，所以就主動給Nature Genetics的編輯寫信，要求把加拿大同行加上，作為“co-author”，但通訊作者仍然是孔教授。 如果象某些人想象的那樣，是加拿大那邊貢獻多的話，那他們肯定是第一作者。這篇文章更不是因為有了加拿大方面的參與才能發(fā)表。記: 加拿大那個實驗室有很好的設備和充足的經費，以您的看法，或者您個人的看法，

17、為什么他們自己沒能夠做出來呢? 步: 他們那個丹麥家系是1878年記錄下來的，在世界上非常有名，稱為Marner家系，但先天性白內障的臨床表現(xiàn)不相一致。至于他們?yōu)槭裁礇]有能夠發(fā)現(xiàn)突變基因，也許是某個病例的表型上有一個失誤，做我們這種實驗最忌諱的就是這個，因為失之毫里，差之千里，這實驗有可能就變得像大海撈針了。我想他們做了那么多年沒有成功，問題也許出在這里。記: 聽說你們兩位因為這個科研而認識，進而產生了愛情，建立了家庭。是一個很有趣的故事，能否給我們談一下這個話題？金：因為是課題上的合作，我與步磊認識了。他第一次見到我時，還叫我“金老師”，后來做實驗的時候，就開始叫我“金大夫”了。步磊給我的印

18、象是人很聰明，也很熱心，有時為了幫其他組的同事，會放下自己手頭上的活。他們那里的人想起要找人幫忙，第一個會想到他。記: 步博士，剛才提到“金老師”的實驗室技術是你教的，是在教學時發(fā)生了“突變”嗎？步：這倒沒有，開始的時候都忙著做實驗，沒有意識到什么。是在2000年9月份，金大夫結束博士生全脫產研究階段，要回五官科醫(yī)院時，雙方都同時產生了失落感，意識到了內心里的感受。金大夫給我最深印象是她的“事業(yè)心”，有什么想法就會去做。她三次到宜川去采血的經歷，讓我非常佩服。戀愛了一年后，去年9月份我們結了婚。我們是因科學而相識，因愛情而結合。記:取得了這樣的成果，能否請兩位博士給我們談談感受？金：我想首先要感謝褚老師，是他把這個白內障家系帶入我們的研究課題組，還找到了中科院的孔老師，使研究有了成熟的技術平臺。中科院的同事們，以及宜川的醫(yī)生，如果沒有他們的支持這個研究是無法想象的。我們的病人在科研里給予我們很多的合作，實際上是對我們寄托了很大的期望，期望我們研究出治療的方法。我給這些病人做免費隨訪，爭取多給他們一些實際的幫助。在這個過程里，自己對先天性白內障也有了更深入的認識。作為一個醫(yī)生，我的成長與病人的理解和配合是分不開的。步：在研究的最艱難