臨床藥理學(xué)--第1章緒論

1、安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥理學(xué)教案李 俊 教授 2007-05-20第 次課授課時(shí)間 教案完成時(shí)間：課程名稱臨床藥理學(xué)年 級(jí)專業(yè)、層次本科授課教師李俊專業(yè)技術(shù)職 務(wù)教授授課方式（大、小班）大班學(xué)時(shí)3授課題目（章，節(jié)）第1章緒論基本教材或主要參考書1 .臨床藥理學(xué)（第3版）2 .生理學(xué)（第5版）3 .生物化學(xué)（第5版）4 .內(nèi)科學(xué)（第5版）教學(xué)目的與要求：1、了解臨床藥理學(xué)的概念、發(fā)展概況、主要研究?jī)?nèi)容和主要職能，2、了解臨床藥理試驗(yàn)設(shè)計(jì)的主要方法及其應(yīng)用3、了解新藥的臨床藥理評(píng)價(jià)4、掌握臨床試驗(yàn)I、n、出、W期的主要內(nèi)容，大體內(nèi)容與時(shí)間安排，教學(xué)方法：第1節(jié)臨床藥理學(xué)發(fā)展概況1學(xué)時(shí)講述、板書、穿

2、插實(shí)例第2-3節(jié)臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容、職能1學(xué)時(shí)講述、板書、穿插實(shí)例第4節(jié)新藥的臨床藥理評(píng)0.5學(xué)時(shí)講述、板書、穿插實(shí)例第56節(jié)臨床試驗(yàn)方法學(xué)、道德要求0.5學(xué)時(shí)講述、板書、穿插實(shí)例教研室審閱意見：（教研室主任簽名）年月日基本 內(nèi)容第1章緒論 引言本章介紹了臨床藥理學(xué)的概念、發(fā)展概況、主要研究?jī)?nèi)容和主要 職能，圍繞著新藥的臨床藥理評(píng)價(jià)，簡(jiǎn)述了臨床試驗(yàn)I、n、出、W 期的主要內(nèi)容。對(duì)臨床藥理試驗(yàn)設(shè)計(jì)的主要方法及其應(yīng)用作了評(píng)述。 此外，對(duì)于人體試驗(yàn)的道德規(guī)范，人體試驗(yàn)必須遵循的最高宗旨和根 本原則也作了簡(jiǎn)要闡述。臨床藥理學(xué)(clinical pharmacology)是藥理學(xué)科的分支，是研究藥 物

3、在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用過程的一門交叉學(xué)科。它以藥理學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，闡述藥物代謝動(dòng)力學(xué)(簡(jiǎn)稱藥代動(dòng)力學(xué)或藥動(dòng)學(xué)卜藥物效應(yīng)動(dòng)方學(xué)(簡(jiǎn)稱藥效學(xué)卜毒副反應(yīng)的性質(zhì)和機(jī)制及 藥物相互作用的規(guī)律等。目標(biāo)促進(jìn)醫(yī)藥結(jié)合、基礎(chǔ)與臨床結(jié)合，指導(dǎo)臨床合理用藥，提高 治療水平，推動(dòng)醫(yī)學(xué)與藥理學(xué)發(fā)展主要任務(wù)對(duì)新藥的有效性與安全性做出科學(xué)評(píng)價(jià)，通過血藥濃度監(jiān)測(cè)調(diào) 整給藥方案，安全有效的使用藥物；監(jiān)察上市后藥物不良反應(yīng)，保障人民用藥安全；通過醫(yī)療與會(huì)診，合理使用藥物，改善病人的治療。臨床藥理學(xué)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的醫(yī)療、教學(xué)與科研等不可忽視的一門學(xué) 科，它的發(fā)展對(duì)我國(guó)的新藥開發(fā)、藥品管理、醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)藥研究水 平的

4、提高也起著十分重要的作用。第1節(jié)臨床藥理學(xué)發(fā)展概況1 .國(guó)外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介1.1. 概述20世紀(jì)30年代 提出臨床藥理學(xué)I念的，最近30多年來逐漸形成了一門獨(dú)立的學(xué)科。1947年 美國(guó)首次授予臨床藥理學(xué)代表人物Harry Cold教授為院士；1954年 美國(guó)John Hopkins大學(xué)建立了第一個(gè)臨床藥理室，并開始講授輔助手段和時(shí)間分配10min重點(diǎn)解釋臨 床藥理學(xué)的 定義和任務(wù)20分鐘臨床藥理學(xué)課程。隨后，瑞典、日本和許多歐美國(guó)家也紛紛 成立了臨床藥理學(xué)機(jī)構(gòu)，開設(shè)了臨床藥理學(xué)課程。1972年 瑞典卡羅林斯卡（Karolinska）醫(yī)學(xué)院附屬霍定（Huddings）醫(yī)院建 立的臨床藥理室

5、接納各國(guó)學(xué)者進(jìn)修，被分別譽(yù)為“國(guó)際臨床 藥理室”和“國(guó)際藥理培訓(xùn)中心”。1.2. 機(jī)構(gòu)建設(shè)及國(guó)際會(huì)議1967年意大利于在歐洲第一個(gè)成立了全國(guó)臨床藥理學(xué)會(huì)1971年美國(guó)也正式成立了臨床藥理學(xué)會(huì)。國(guó)際藥理聯(lián)合會(huì)（1UPHAR）為了促進(jìn)臨床藥理學(xué)的發(fā)展特地建立了臨 床藥理專業(yè)組。1980年 在英國(guó)倫敦召開了第一屆國(guó)際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議1983年和1986年分別在美國(guó)華盛頓和瑞典斯德哥爾摩召開了第二屆和第三屆國(guó)際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議。以后大約 3年召開一次國(guó)際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議。其內(nèi)容涉及各系統(tǒng)疾病的藥物治療、臨床藥理學(xué)研究設(shè)計(jì)及合理用藥、 不良反應(yīng)監(jiān)察等十多個(gè)研究領(lǐng)域，說明臨床藥理學(xué)領(lǐng)域發(fā)

6、展迅速，研 究隊(duì)伍不斷壯大。2 .我國(guó)臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介1961年秋于上海舉行了以“尋找新藥的理論基礎(chǔ)和臨床實(shí)際”為題的介紹我校臨學(xué)術(shù)討論會(huì)，強(qiáng)烈呼吁在國(guó)內(nèi)建立臨床藥理學(xué)科。床藥理學(xué)的1979年7月，在北京舉行了第一屆“全國(guó)臨床藥理專題討論會(huì)”發(fā)展情況但由于領(lǐng)導(dǎo)重視，藥理專業(yè)人員、臨床工作者及相關(guān)學(xué)科專業(yè)人員的 介入，我國(guó)臨床藥理學(xué)在很多方面發(fā)展迅速，具體表現(xiàn)在以下幾方面：建立了臨床藥理研究機(jī)構(gòu)1980年 衛(wèi)生部在北京醫(yī)學(xué)院成立臨床藥理研究所，并確定湖南醫(yī)學(xué)院為全國(guó)臨床藥理培訓(xùn)中心。1984年衛(wèi)生部又相繼在北京、上海、廣州等醫(yī)學(xué)院校內(nèi)建立臨床藥理 培訓(xùn)中心，承擔(dān)臨床藥理醫(yī)生的專業(yè)培訓(xùn)任務(wù)，1

7、980年以來全國(guó)先后在北京、上海、廣州、武漢、 安徽、浙江、四川、 天津、湖南、江蘇等地的醫(yī)學(xué)院校、綜合醫(yī)院、醫(yī)藥研究機(jī)構(gòu)內(nèi)籌建了多種類型的臨床藥理研究或教學(xué)組織機(jī)構(gòu)，在全國(guó)或地方學(xué)術(shù)團(tuán)體 內(nèi)起著推動(dòng)與促進(jìn)作用。建立了臨床藥理學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，出版了臨床藥理學(xué)專著、開展臨床藥理學(xué)術(shù)交流活動(dòng)1982年 在北京成立了 “中國(guó)藥學(xué)會(huì)藥理學(xué)會(huì)臨床藥理專業(yè)委員會(huì)”，現(xiàn)已成為中國(guó)藥理學(xué)會(huì)二級(jí)分會(huì)，即中國(guó)藥理學(xué)會(huì)臨床藥理 專業(yè)委員會(huì)。出版著作：臨床藥理學(xué)（上、下冊(cè)，徐叔云等主編） 臨床藥理學(xué)（李家泰主編）衛(wèi)生部高等醫(yī)藥院校選修教材臨床藥理學(xué)（徐叔云主編）;1985年 經(jīng)國(guó)家科委批準(zhǔn)中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志創(chuàng)刊。自1979

8、年以來，在臨床藥理學(xué)會(huì)的領(lǐng)導(dǎo)下，先后舉行了7次全國(guó)性的臨床藥理學(xué)術(shù)研討會(huì)。藥物臨床研究基地的建立，推動(dòng)了臨床藥理學(xué)發(fā)展衛(wèi)生部自1983年以來先后三批在全國(guó)研究力量較強(qiáng)、人員素質(zhì)較 高、技術(shù)設(shè)備較好的臨床研究機(jī)構(gòu)，組建了多個(gè)衛(wèi)生部臨床藥理基地。 承擔(dān)各類新藥的臨床藥理研究任務(wù)。國(guó)家藥物臨床研究基地的建立， 匯集了藥理學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、化學(xué)、數(shù)學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)等鄰近學(xué)科 的專業(yè)人員到臨床藥理的研究中來，形成了一支相當(dāng)活躍的臨床藥理 專業(yè)隊(duì)伍。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局組建后，逐步修訂與補(bǔ)充原衛(wèi)生部藥政局建 立的法規(guī)與技術(shù)指導(dǎo)原則，組建了藥品審評(píng)專家?guī)?。?節(jié)臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容15min簡(jiǎn)要講解臨床藥 理學(xué)

9、的多方面內(nèi) 容，讓學(xué)生形成 整體概念概述：內(nèi)容主要包括藥理學(xué)的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)，臨床試驗(yàn)、臨床療效 評(píng)價(jià)和不良反應(yīng)監(jiān)察、藥物相互作用等。1. 藥效學(xué) P pharmacodynamics ）研究定義：研究藥物對(duì)人體（包括老、幼、正常人與病人）生理與生化功能的 影響和臨床效應(yīng)，以及藥物的作用原理。簡(jiǎn)言之，即 研究藥物對(duì)人體的影響。通過藥效學(xué)研究：確定人體的治療劑量，以便在每個(gè)病人身上能得到最大的療效和最 少的副作用；觀察劑量、療程和不同給藥途徑與療效之間的關(guān)系。2. 藥動(dòng)學(xué)(pharmacokinetics )與生物利用度(bioavailability )研究藥動(dòng)學(xué)研究藥物在正常人與患者體內(nèi)的吸

10、收、分布、代謝和排泄的規(guī)律性。簡(jiǎn)言之，即研究機(jī)體對(duì)藥物的處理 。通常用房室模型進(jìn)行模擬。生物利用度用藥代動(dòng)力學(xué)原理來研究和評(píng)價(jià)藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度與程度，是評(píng)價(jià)一種制劑的有效性的常用指標(biāo)。藥物生 物利用度常受藥物的劑型與患者對(duì)藥物的吸收和肝臟首關(guān)效應(yīng)的影 響。分類：絕對(duì)生物利用度：被試口服制劑與其靜脈注射劑的曲線下面積之比 相對(duì)生物利用度：被試藥制劑與其參比制劑口服后的曲線下面積之比3. 毒理學(xué)(toxicology)研究定義：在研究藥物療效時(shí)應(yīng)同時(shí)觀察藥物可能發(fā)生的副作用、中毒反應(yīng)、過敏反應(yīng)和繼發(fā)性反應(yīng)等。在用藥過程中應(yīng)詳細(xì)記錄受試者的各項(xiàng)主、客觀癥狀，并進(jìn)行生化檢 查，出現(xiàn)反應(yīng)時(shí)，應(yīng)

11、分析其發(fā)生原因，提出可能的防治措施。4. 臨床試驗(yàn)(clinical trial)評(píng)價(jià)新藥的療效和毒性，均必須通過臨床試驗(yàn)做出最后判斷以圖表的方式，舉例說明新藥臨床實(shí)驗(yàn)我國(guó)1999年5月1日實(shí)施藥品審批辦法將我國(guó)新藥的臨床試驗(yàn)分 為四期：I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)； n期臨床試驗(yàn)：隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。對(duì)新藥有效性及安全性做出 初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量； 出期臨床試驗(yàn)：擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原則，進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性、安全性；W期臨床試驗(yàn)：新藥上市后監(jiān)測(cè)。在廣泛使用條件下考察療效和不良 反應(yīng)

12、(注意罕見不良反應(yīng))。5. 藥物相互作用(drug interaction)研究定義：指兩種或兩種以上的藥物合并或先后序貫使用時(shí)，所引起的藥物作用和效應(yīng)的變化。藥物相互作用可以是藥物作用的增強(qiáng)或減弱，作用時(shí)間延長(zhǎng)或縮短，從而導(dǎo)致有益的治療作用，或者是產(chǎn)生有害的不良反應(yīng)。注意：一般所謂的藥物相互作用是指兩藥在人體內(nèi)相遇而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。第3節(jié)臨床藥理學(xué)的職能概述：新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)、市場(chǎng)藥物的再評(píng)價(jià)、藥物不良反應(yīng)監(jiān)15min察、承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作、開展臨床藥理服務(wù)等1 .新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)歷史發(fā)展：20世紀(jì)80年代以來，西方發(fā)達(dá)國(guó)家先后制定“藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范”(good cl

13、inical practice , GCP)舉例說明1993年WHO公布藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范，各國(guó)共同接受的原則，1991年以來，世界上三個(gè)制藥最發(fā)達(dá)的國(guó)家和地區(qū)一一美國(guó)、歐盟和日本，就如何統(tǒng)一各國(guó)規(guī)范問題，每隔 2年舉行一次國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(international conference Of harmonization , ICH ), 經(jīng) 4 次會(huì)議，形成了一整套完整的藥物開發(fā)質(zhì)量管理規(guī)范，其中包括臨床試驗(yàn)管理規(guī)范。我國(guó)1992年開始起草 GCP,經(jīng)7次修訂，1998年3月由衛(wèi)生部批準(zhǔn)頒布t行。1999年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局組織專家進(jìn)行修定，同年 5月1日發(fā)布實(shí)施。新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)是臨床

14、藥理學(xué)研究的重點(diǎn)。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布的藥品注冊(cè)管理審評(píng)辦法，將新藥臨床試驗(yàn)分為I、n、出和iv期；新藥的臨床試驗(yàn)必須獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，由研制單位在已確定的藥物臨床研究基地中選擇臨床研究負(fù)責(zé)單位和承擔(dān)單位。新藥的臨床研究必須要遵循赫爾辛基宣言原則，必須符合中國(guó) GCP的要求。注意：在臨床評(píng)價(jià)新藥的過程中，最基本的要求是安全、有效及各項(xiàng)數(shù)據(jù)的可靠性，并應(yīng)正確地應(yīng)用合適的統(tǒng)計(jì)方法。舉例2 .市場(chǎng)藥物的再評(píng)價(jià)根據(jù)醫(yī)學(xué)的最新水平，從臨床藥理、藥物流行病、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)及 藥物政策等方面，對(duì)已批準(zhǔn)上市的藥品在社會(huì)人群中的不良反應(yīng)、療 效、用藥方案、穩(wěn)定性及費(fèi)用是否符合安全、有效、經(jīng)濟(jì)的合理用藥 原

15、則做出科學(xué)評(píng)價(jià)和估計(jì)。藥物再評(píng)價(jià)的結(jié)果也是遴選國(guó)家基本藥物、 非處方藥物等的重要依據(jù)。市場(chǎng)藥物的再評(píng)價(jià)工作一般分二類：根據(jù)上市藥物已存在的問題，如療效欠佳或毒性較大，設(shè)計(jì)臨床研舉例說明究方案進(jìn)行臨床對(duì)比研究。是進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查研究，對(duì)再評(píng)價(jià)品種的安全有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。 通常包括前瞻性對(duì)比與回顧性對(duì)比。根據(jù)調(diào)研結(jié)果進(jìn)行審評(píng)，最后對(duì) 藥物進(jìn)行評(píng)判，繼續(xù)應(yīng)用或淘汰。藥品再評(píng)價(jià)工作是臨床藥理基地的一項(xiàng)經(jīng)常性工作。對(duì)主管部門 下達(dá)的臨床藥理任務(wù)，基地負(fù)責(zé)組織實(shí)施，對(duì)藥物品種進(jìn)行安全性和 有效性細(xì)致的評(píng)價(jià)性研究，最后將研究結(jié)果向藥品監(jiān)督部門報(bào)告，以 供做出抉擇。通過對(duì)市場(chǎng)上新、老藥或同類新藥物間的經(jīng)常性對(duì)比

16、研 究，發(fā)現(xiàn)其作用上的差別和各自優(yōu)缺點(diǎn)，指導(dǎo)臨床合理用藥。3 .藥物不良反應(yīng)監(jiān)察要合理、安全、有效地用藥，首先必須對(duì)藥物可能發(fā)生的不良反 應(yīng)(adverse drug reactions, ADRs)譜有明確的認(rèn)識(shí)。藥物不良反應(yīng)監(jiān)察歷史發(fā)展：20世紀(jì)60年代西方國(guó)家發(fā)生初期的沙利度胺事件澳大利亞、意大利、英國(guó)、美國(guó)等西方國(guó)家率先建立了醫(yī)藥人員自愿報(bào)告藥物不良反應(yīng)制度。歐、美和大洋洲的10個(gè)國(guó)家商定把各自國(guó)家的 ADRs監(jiān)察中心收集的報(bào)告，匯總至 WHO的國(guó)際藥物監(jiān)察合作中心，到目前已有54個(gè)正式成員國(guó)，8個(gè)副成員國(guó)，在全球形成藥物不良反應(yīng)監(jiān)察的國(guó)際網(wǎng)絡(luò)。該中心不僅收集各成員國(guó)的ADRs報(bào)告，還

17、定期通報(bào)藥物安全信息。我國(guó)自1989年成立衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心，試點(diǎn)進(jìn)行藥物不 良反應(yīng)監(jiān)察，取得了豐富的經(jīng)驗(yàn)，并于 1997年10月正式加入該組織， 承擔(dān)起藥物安全性監(jiān)察的國(guó)際義務(wù)。由于新藥臨床前各種因素的制約，對(duì)其ADRs譜的認(rèn)識(shí)非常局限，必須通過藥物的上市后監(jiān)察，完成對(duì)一個(gè)新藥的全面評(píng)價(jià)。4 .承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作由于歷史的原因，我國(guó)的臨床藥理學(xué)發(fā)展不平衡，隊(duì)伍還不壯大，尚 未形成一整套臨床藥理學(xué)專業(yè)人才的培養(yǎng)體系，與目前我國(guó)社會(huì)主義 現(xiàn)代化建設(shè)的需要差距甚遠(yuǎn)。因此必須采取積極措施：建立完善臨床藥理學(xué)專業(yè)人才學(xué)士、碩士、 博士的培養(yǎng)體系，在醫(yī)學(xué)生臨床教學(xué)階段，接受正規(guī)的臨床藥理

18、學(xué) 系統(tǒng)教育，掌握臨床藥理學(xué)的理論與研究方法。必須要加強(qiáng)現(xiàn)有醫(yī) 生的臨床藥理學(xué)培訓(xùn)。安徽醫(yī)科大學(xué)在臨床藥理研究所經(jīng)過多年的努力，在全國(guó)率先開設(shè) 了臨床藥理本科專業(yè)，已有臨床藥理專業(yè)的學(xué)士、碩士、博士畢業(yè)。 對(duì)臨床醫(yī)生、藥理教師和藥學(xué)研究人員進(jìn)行臨床藥理學(xué)培訓(xùn)，促進(jìn)了 我國(guó)臨床藥理學(xué)水平的提高。5 .開展臨床藥理服務(wù)開展臨床藥理服務(wù)，積極發(fā)揮其專業(yè)特點(diǎn)，為社會(huì)作出貢獻(xiàn)。承擔(dān)新藥的臨床藥理研究任務(wù)，在新藥審批中提供技術(shù)咨詢，開展藥物不良反應(yīng)監(jiān)察、市場(chǎng)藥物再評(píng)價(jià)等工作。開展治療藥物監(jiān)測(cè)，尤其對(duì)治療范圍較窄的藥物更應(yīng)該注意血藥濃 度測(cè)定，從而獲得最佳治療劑量，制訂個(gè)體化給藥方案。協(xié)助臨床研究人員 制訂

19、藥物治療的研究計(jì)劃 ，包括I、n、出期臨床試驗(yàn)和上市后W期臨床試驗(yàn)。通過臨床藥理會(huì)診，協(xié)助臨床各科醫(yī)生解決本專業(yè)疾病的診斷和治療問題，包括藥物不良反應(yīng)的診斷與處理，指導(dǎo)臨床合理用藥。第4節(jié) 新藥的臨床藥理評(píng)價(jià)30min舉例說明，采取 提問的方式，與 學(xué)生互動(dòng)詳細(xì)闡述新藥指未曾在我國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理。臨床藥理研究階段是藥物研究的關(guān)鍵階段：新藥只有通過臨床藥理研究階段，才能確定新藥是否有實(shí)際應(yīng)用價(jià) 值，是否安全有效，是否能被藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)投產(chǎn)進(jìn)入市場(chǎng)。臨床評(píng)價(jià)研究過程也是一個(gè)發(fā)現(xiàn)新藥或者發(fā)現(xiàn)老藥新用途和某些

20、罕見不良反應(yīng)的過程。是藥政管理部門批準(zhǔn)新藥的最終依據(jù)。我國(guó)的臨床試驗(yàn)分四期：I期臨床試驗(yàn)是在人體進(jìn)行新藥研究的起始期，主要目的是研 究人對(duì)新藥的耐受程度 ，了解新藥在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程，提出 新藥安全有效的給藥方案。n期臨床試驗(yàn)為隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn) ，由藥物臨床基地組織有條件的醫(yī)院進(jìn)行臨床試驗(yàn)。其目的是確定藥物的療效適應(yīng)證，了解 藥物的毒副反應(yīng)，對(duì)該藥的有效性安全性作出初步評(píng)價(jià)。出期臨床試驗(yàn)是n期臨床試驗(yàn)的延續(xù)，目的是在較大范圍內(nèi)進(jìn)行新藥療效和安全性評(píng)價(jià) 。要求在n期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上除增加臨床 試驗(yàn)的病例數(shù)之外，還應(yīng)擴(kuò)大臨床試驗(yàn)單位。多中心臨床試驗(yàn)單位應(yīng) 在臨床藥理基地中選才一般不少于3

21、個(gè)。每個(gè)中心的病例數(shù)據(jù)不得少于20例。對(duì)此階段的各項(xiàng)要求與n期基本相似，但一般不要求雙盲 法。IV期臨床試驗(yàn)也稱上市后監(jiān)察(postmarketing suneillance) 其目的在于進(jìn)一步考查新藥的安全有效性，即在新藥上市后，臨床廣泛使 用的最初階段，對(duì)新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、治療方案可進(jìn)一 步擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，以期對(duì)新藥的臨床應(yīng)用價(jià)值做出進(jìn)一步評(píng)價(jià)，進(jìn)一 步了解的療效、適應(yīng)證與不良反應(yīng)情況，指導(dǎo)臨床合理用藥。W期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容應(yīng)包括：擴(kuò)大臨床試驗(yàn)：針對(duì)主要適應(yīng)證進(jìn)行臨床研究，積累科學(xué)資料，對(duì) 新藥的安全性有效性進(jìn)一步評(píng)價(jià)。特殊對(duì)象臨床試驗(yàn)：新藥上市前臨床試驗(yàn)不以小兒、孕婦、哺乳期 婦

22、女、老人及肝腎功能不全的患者為受試對(duì)象。IV期臨床試驗(yàn)在新藥 安全有效性基本肯定的條件下，針對(duì)特殊人群的不同情況，設(shè)計(jì)臨床 試驗(yàn)方案，在臨床藥理研究人員與臨床醫(yī)師的配合下，對(duì)新藥在以上 特殊對(duì)象中的安全有效做出評(píng)價(jià)，并為臨床提供合理使用的治療方案。補(bǔ)充臨床試驗(yàn)：上市前臨床試驗(yàn)考察不全的新藥，在試生產(chǎn)期應(yīng)按 新藥審批時(shí)提出的要求補(bǔ)充臨床試驗(yàn)，重點(diǎn)是適應(yīng)證的有效性觀察或 不良反應(yīng)考察。第5節(jié)臨床試驗(yàn)方法學(xué)20min臨床試驗(yàn)中影響試驗(yàn)結(jié)果三種因素：疾病本身的變異性；同時(shí)患有其他疾病或應(yīng)用其他藥物；病人和研究者的偏因，即主觀性。因此，臨床藥理學(xué)試驗(yàn)中也必須遵循Fisher提出的“重復(fù)、隨機(jī)、對(duì)照”三項(xiàng)

23、基本原則。常用的方法主要有:（1） 對(duì)照以具體的案例， 分析講解，并設(shè) 計(jì)表格對(duì)比設(shè)置對(duì)照是為受試新藥提供可以比較的參比值。對(duì)結(jié)論起著關(guān)鍵 作用。對(duì)照組必須做到與受試藥組同時(shí)、同地和同條件。 常用的對(duì)照 試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要有：1 .隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)將受試對(duì)象隨機(jī)、均衡地分為二組或多組，各組分別用藥進(jìn)行比較。優(yōu)點(diǎn)：方法簡(jiǎn)單易行；實(shí)驗(yàn)條件如能嚴(yán)格控制，基本可排除與藥物 作用無關(guān)的因素的干擾；可用于多種藥物療效的比較；病例來源較為 方便。缺點(diǎn)：所需病例較多；較適用于一個(gè)療程即可治愈的疾??；條件均 一性差；由于所需病例數(shù)多，試驗(yàn)規(guī)模大、耗時(shí)久、花費(fèi)大，給試驗(yàn) 單位在經(jīng)濟(jì)上和管理上都帶來較大的負(fù)擔(dān)。2 .交叉

24、對(duì)照試驗(yàn)同一患者進(jìn)行自身對(duì)照試驗(yàn)， 也可在不同患者中進(jìn)行組間交叉對(duì)照試驗(yàn)。在交叉試驗(yàn)中，當(dāng)被比較的藥物多于二種時(shí)，可 采用拉丁方設(shè)計(jì)。近年來，為克服投藥前后順序的差異，有人采用優(yōu) 化拉丁方設(shè)計(jì)。優(yōu)點(diǎn)是：易于實(shí)施；可保持試驗(yàn)條件的均一，雖有可能產(chǎn)生順序的影響，但通過交叉可使之得到平衡。缺點(diǎn)：受試藥的藥效應(yīng)是顯效迅速者；延長(zhǎng)總的治療周期不至于縮 小各藥物效應(yīng)之間差距；患者必須對(duì)所接受的藥物不致出現(xiàn)不同的反 應(yīng)（如過敏等）；用藥時(shí)間較長(zhǎng)，病例中途脫落的可能性增加。3 .序貫對(duì)照試驗(yàn) 將受試者配對(duì)后隨機(jī)分配到兩個(gè)處理組，每得到一對(duì)試驗(yàn)結(jié)果就進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析，直至以一定的顯著性水平得出結(jié)論， 即可結(jié)束試

25、驗(yàn)。優(yōu)點(diǎn)是：只要兩藥的療效差別存在，試驗(yàn)中即可在例數(shù)最少，耗時(shí) 最短的情況下得到確切結(jié)論并中止試驗(yàn)，反之若兩藥差別不顯著尚可 繼續(xù)增加例數(shù)進(jìn)行試驗(yàn)；可以盡快判別出無療效或療效差的藥物并中 止試驗(yàn)，從倫理學(xué)角度考慮，更切合實(shí)用。缺點(diǎn)：在實(shí)行雙盲試驗(yàn)時(shí)保密性差；當(dāng)比較兩藥療效差別時(shí)，這種 差別較大者對(duì)本法較適用；一般講這種方法設(shè)計(jì)較前兩法復(fù)雜而且設(shè) 計(jì)的計(jì)劃需要較大的彈性。（2） 隨機(jī)目的：將患者均勻地分配到各組而不受試驗(yàn)者主觀意志或客觀條 件的影響。注意：隨機(jī)并非隨意，但有時(shí)絕對(duì)隨機(jī)并非能滿足設(shè)計(jì)需要。常用方法：1 .單純隨機(jī)抽樣最簡(jiǎn)便的隨機(jī)法是擲幣法或投骰子法。隨機(jī)數(shù)字表法也是常用的單純隨機(jī)化

26、方法。其使用方法是預(yù)先規(guī)定各組數(shù)碼，將病 人按出現(xiàn)的數(shù)碼順序分配到各組。2 .均衡隨機(jī) 又稱分層隨機(jī)。其原則是先將易控且對(duì)實(shí)驗(yàn)影響大的因素 人為地使各組達(dá)到均衡一致。而對(duì)那些難控且對(duì)實(shí)驗(yàn)影響小的因素隨 機(jī)處理。3 .均衡順序隨機(jī)主要特點(diǎn)：可使主要因素得到均衡處理，次要因素隨機(jī)處理，增加了可比性，減少了主觀性。具體方法：先將可能影響13t驗(yàn)的一些主要因素（如病情、病程、年齡、性另J等）進(jìn)行均衡處理，其他次要因素 （如體重、體質(zhì)、職業(yè)等）僅作記 錄，不作為分組依據(jù)。然后依照病人就診（入院）順序依次按均衡的層次 交替進(jìn)行分組。優(yōu)點(diǎn)較多：每區(qū)中 A、B兩組人數(shù)基本相等，最多相差 l例；A、B兩 組總?cè)?/p>

27、數(shù)基本相等，最多相差2例；各組中病情輕重，病程長(zhǎng)短的構(gòu)成比例基本相同；患者被分入何組是隨機(jī)的；病人入院是陸續(xù)的，符 合臨床實(shí)際情況；兩組病人是與時(shí)序并行的，減少了時(shí)間因素的干擾， 增加了可比性；病人入院后可立即得到有效的治療。（3） 盲法試驗(yàn)分類：雙盲和單盲。、雙盲法的目的是為了排除病人及醫(yī)務(wù)人員主觀偏因?qū)υ囼?yàn)結(jié)果的影響。（從正反兩個(gè)方面闡述）雙盲試驗(yàn)要求被試藥及對(duì)照藥在劑型、外觀以致色、香、味等方面盡 量一致。、單盲法，即僅對(duì)病人保密而不對(duì)醫(yī)生保密，因而并不能排除醫(yī)生 的主觀偏因，不能真正達(dá)到盲法的目的。臨床試驗(yàn)中以雙盲法作為優(yōu)先選擇的方法。（四）安慰劑定義：它是指沒有藥理活性的物質(zhì)如乳糖、淀粉等制成與試驗(yàn)藥外觀、氣味相同的制劑，作為臨床對(duì)照試驗(yàn)中的陰性對(duì)照物。臨床試驗(yàn)中之所以需要安慰劑作陰性對(duì)照，主要是因?yàn)樵囼?yàn)中患者的心理因素對(duì)病情變化、藥物療效都會(huì)產(chǎn)生較大的影響。其主要作用有：1 .排除醫(yī)師、患者精神因素在藥物治療中的干擾。2 .排除治療過程中疾病自身變化因素。3 .作為陰性對(duì)照用于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，使新藥在盲法條件下得到確 切評(píng)價(jià)。4 .在有陽(yáng)性對(duì)照時(shí)，安慰劑對(duì)照以監(jiān)控測(cè)試方法的靈敏度。但是并非所有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)必需用安慰劑。一般安慰劑可用于以下場(chǎng)合：1 .在新藥研究中可用于某些作用較弱或?qū)Ｓ糜谥委熉约膊〉乃?物的陰性對(duì)照藥。2 .安慰劑可用于治療輕