中國乳腺癌新輔助治療專家共識2019年版

1、精品文檔 中國乳腺癌新輔助治療專家共識（ 2019 年版） 乳腺癌新輔助化療是指對于未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的初治乳腺癌患者，在計劃中的 手術(shù)治療或手術(shù)加放療的局部治療前進行的全身系統(tǒng)性化療 1-2。新輔助化療 作為乳腺癌治療的重要組成部分，目前仍處于不斷發(fā)展的階段，隨著各類臨床 試驗和新的治療理念不斷涌現(xiàn)，其治療模式也從曾經(jīng)單一的化療，轉(zhuǎn)變?yōu)楫?dāng)前 基于不同乳腺癌分子亞型的新輔助化療、新輔助抗人表皮生長因子受體 2 （human epidermal growth factor receptor 2 ，HER2 靶向治療聯(lián)合化療、 新輔助內(nèi)分泌治療等。隨著新的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)不斷充實，各種治療理念和臨床 實踐

2、的差異也越發(fā)明顯，如何在臨床實踐中選擇新輔助治療適應(yīng)證，優(yōu)化患者 的治療策略并改善治療結(jié)局仍存在爭議。結(jié)合最新的研究數(shù)據(jù)和理念，中國乳 腺癌新輔助治療專家組就新輔助化療、新輔助抗 HER2 聯(lián)合化療中，新輔助治療 目的及適應(yīng)證、手術(shù)治療規(guī)范、新輔助治療前后的評估規(guī)范以及新輔助治療方 案和策略等方面的熱點問題、爭議內(nèi)容，進行了深入、詳細(xì)的研討，聯(lián)合發(fā)布 中國乳腺癌新輔助治療專家共識（2019 年版），旨在更好地指導(dǎo)中國臨床 醫(yī)師進行乳腺癌新輔助治療的臨床實踐。 1、新輔助治療的目的和適應(yīng)證 專家組首先明確了在當(dāng)前臨床實踐過程中，乳腺癌新輔助治療應(yīng)該從實際的臨 床需求出發(fā)，以治療的目的為導(dǎo)向，主要

3、包括： 將不可手術(shù)的乳腺癌降期為 可手術(shù)乳腺癌； 將不可保乳的乳腺癌降期為可保乳的乳腺癌； 獲得體內(nèi) 藥物敏感性的相關(guān)信息，從而指導(dǎo)后續(xù)治療以期改善患者預(yù)后。對于美國國立 綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network ，NCCN 指南中提及 的新輔助治療潛在目的還包括將不可保腋窩的乳腺癌降期為可保腋窩，中國專 家對此持審慎態(tài)度，認(rèn)為實際操作過程中存在前哨淋巴結(jié)評估假陰性率高、長 期安全性數(shù)據(jù)不足等風(fēng)險，并不常規(guī)推薦將對已經(jīng)證實轉(zhuǎn)移的區(qū)域淋巴結(jié)進行 降期保腋窩作為新輔助治療的目的：3-4 ： O 當(dāng)前在不同的指南和共識中對于新輔助治療適應(yīng)證的描述存在較

4、大的差異 1-2，5-6二在明確新輔助治療目的的基礎(chǔ)上，絕大多數(shù)專家認(rèn)同在臨床實踐中應(yīng) 以上述 3 點治療目的為導(dǎo)向行新輔助治療，絕大多數(shù)專家認(rèn)為并非所有需要行 輔助化療的乳腺癌患者都推薦行新輔助化療。 為進一步指導(dǎo)臨床實踐，專家組就不同腫瘤負(fù)荷以及乳腺癌亞型的患者是 否優(yōu)選新輔助治療進行了逐一討論。在不考慮其他因素（淋巴結(jié)狀態(tài)、分子分 型等）的情況下，當(dāng)腫瘤負(fù)荷較大時，中國專家更傾向于推薦優(yōu)選新輔助治 療，83%勺專家推薦浸潤性病灶大于 5 cm 的乳腺癌患者優(yōu)選新輔助治療，而其 他單一病理學(xué)因素（如腫塊大于 3 cm 或淋巴結(jié)陽性）并不能作為優(yōu)選新輔助治 療的依據(jù)。 多數(shù)專家（63%）認(rèn)可

5、病理學(xué)完全緩解（pathological complete response，pCR 是預(yù)后替代的研究終點，對患者采用預(yù)期 pCR 率高的新輔助治 療方案可能改善患者的預(yù)后：7-8 S在新輔助后輔助治療方面， CREATE-） 和 KATHERINE床試驗提出，針對三陰性乳腺癌和 HER2 陽性乳腺癌新輔助治療患 者，如未達到 pCR可通過強化輔助治療來改善預(yù)后：9-10在臨床實踐中，能 否基于這兩項臨床試驗的結(jié)果而對所有三陰性乳腺癌和 HER2 陽性乳腺癌患者推 薦新輔助治療尚存在爭議。專家組強調(diào) CREATE-）和 KATHERINE床試驗是輔助 階段臨床試驗，僅提示針對新輔助治療后未達到

6、 pCR 的患者可采用輔助階段強 精品文檔 化治療的策略，而不能作為全面擴大新輔助治療適應(yīng)證（針對全部三陰性和 HER2 陽性患者）的依據(jù)。因此絕大多數(shù)專家認(rèn)為三陰性乳腺癌和 HER2 陽性乳 腺癌并不能作為優(yōu)選新輔助治療的單一依據(jù)，而當(dāng)同時伴有較大腫瘤負(fù)荷（如 浸潤性病灶大于 3 cm 或淋巴結(jié)陽性）時，大多數(shù)專家推薦可優(yōu)選新輔助治療。 2、新輔助治療的外科手術(shù)治療規(guī)范 新輔助治療的目的之一是將不可手術(shù)的患者降期為可手術(shù)患者，專家組首 先明確了可手術(shù)乳腺癌的定義，參考 NCCN 旨南的劃分標(biāo)準(zhǔn)，將I期、U期、 T3N1M 定義為可手術(shù)乳腺癌，將 N2和（或）T4及以上定義為不可手術(shù)乳腺癌，后

7、 者推薦首選新輔助治療 5。新輔助治療前，專家組推薦對所有接受新輔助治療 患者原發(fā)灶的范圍采用超聲引導(dǎo)下放置金屬標(biāo)記物或表皮紋身的方式進行標(biāo) 志，尤其是對于治療目的為降期保乳的患者， 97%的專家推薦進行原發(fā)灶范圍的 標(biāo)記，相關(guān)臨床試驗也提示金屬標(biāo)記物有助于保乳術(shù)前評估并使 5 年局部控制 率提高 6.9%11。是否所有接受新輔助治療的患者都需要標(biāo)記陽性淋巴結(jié)尚無 定論，盡管中國專家對降期保腋窩持審慎觀點， 但對于新輔助治療的目的為降 期保腋窩的患者， 87%的專家推薦行陽性淋巴結(jié)標(biāo)記，以利后續(xù)新輔助治療過程 中和術(shù)前的淋巴結(jié)狀態(tài)評估 3。陽性淋巴結(jié)標(biāo)記的方式可采用金屬標(biāo)記物。 早期乳腺癌臨床

8、試驗協(xié)作組（ Early Breast Can cer Trialists Collaborative Group ，EBCTC）的 Meta 分析對比了新輔助化療和輔助化療患 者的保乳率和局部復(fù)發(fā)率，提示新輔助化療的患者有更高的保乳率，但可能面 臨更高的局部復(fù)發(fā)率， 21%的新輔助化療患者和 16%的輔助化療患者在 15 年后 出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)12。此外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌新輔助化療后部分腫塊呈灶性 退縮，可能仍有腫瘤病灶殘留于退縮的組織中，給切除范圍判定帶來困難 13。 當(dāng)前臨床實踐中的重點是明確保乳手術(shù)切除的范圍以及安全切緣的界定。 71%的 專家認(rèn)為，無論新輔助治療前患者是否臨床可保乳，

9、在具備完善的影像學(xué)評估 的基礎(chǔ)上，只要新輔助治療后臨床可保乳，在保證切緣充足且陰性的情況下， 保乳手術(shù)切除的范圍可以根據(jù)治療后病灶的大小來確定。對于新輔助治療后保 乳標(biāo)本切緣的界定，推薦將切緣無腫瘤區(qū)域 2 mm 以上定義為病理切緣陰性，這 部分患者相較于無腫瘤區(qū)域 2 mm 以下的患者 5 年局灶復(fù)發(fā)率更低，切緣評 估方法推薦采用墨汁染色法并對垂直切緣放射狀取材 1。 專家組對于新輔助治療前臨床淋巴結(jié)陰性的患者，新輔助治療前還是治療 后實施前哨淋巴結(jié)活檢存在明顯爭議，兩種方式在前哨淋巴結(jié)活檢的檢出率、 準(zhǔn)確性、手術(shù)次數(shù)、對初始疾病分期的確切性上各有利弊。 SENTINA 缶床試驗 提示新輔助

10、治療前行淋巴結(jié)活檢的檢出率達 99.1%，病理學(xué)檢查證實前哨淋巴 結(jié)為陰性的患者，專家組認(rèn)為新輔助治療后可考慮不再手術(shù)評估腋窩狀態(tài)；對 于新輔助治療前行前哨淋巴結(jié)活檢并且病理學(xué)檢查確認(rèn)為前哨淋巴結(jié)陽性的患 者，SENTINA 缶床試驗提示對這部分患者在新輔助治療后行第 2 次前哨淋巴結(jié) 活檢時檢出率僅為 60.8%，假陰性率為 51.6%，因此不推薦新輔助治療后行第 2 次前哨淋巴結(jié)活檢，絕大多數(shù)專家推薦直接行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù) ?4。 并非所有臨床淋巴結(jié)陽性的患者都適合新輔助治療降期后的前哨淋巴結(jié)活 檢術(shù)，臨床淋巴結(jié)分期 cM 及以上的患者新輔助治療后淋巴結(jié)活檢的有效性尚 缺乏大樣本量的研究。

11、鑒于當(dāng)前新輔助治療后降期行前哨淋巴結(jié)活檢的前瞻性 臨床試驗，女口 SENTINA ACOSOG-Z1071SN-FNA（和 GANEA 2 等臨床試驗所納入 的 cN 及以上的患者樣本量較少，證據(jù)不夠充分，因此專家組認(rèn)為對于新輔助 治療前 cN1 的患者，更適合通過新輔助治療降期保腋窩。對于臨床淋巴結(jié)陽性 且在新輔助治療后臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)為陰性的患者，推薦在符合新輔助治療前陽性 淋巴結(jié)精品文檔 放置標(biāo)記、采用雙示蹤方式、術(shù)中探及3 枚淋巴結(jié)時，可開展新輔助 治療后前哨淋巴結(jié)活檢 3。若臨床淋巴結(jié)陽性患者經(jīng)新輔助治療后前哨淋巴結(jié) 經(jīng)病理學(xué)檢查證實有轉(zhuǎn)移（包括宏轉(zhuǎn)移和微轉(zhuǎn)移），中國專家認(rèn)為這部分患者

12、非前哨腋窩淋巴結(jié)陽性的風(fēng)險較大，應(yīng)考慮行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。多數(shù)專家對 這部分患者單純行腋窩放療的有效性持審慎的態(tài)度，暫不支持用腋窩放療替代 腋窩清掃術(shù)，有待 Alliance A011202 臨床試驗進一步辨析新輔助治療后前哨腋 窩淋巴結(jié)陽性患者腋窩放療與腋窩清掃術(shù)的優(yōu)劣性。 3、 新輔助治療的評估 規(guī)范的影像學(xué)和病理學(xué)評估是新輔助治療的基礎(chǔ)及實施的保障。 專家組一 致認(rèn)為，在乳腺癌新輔助治療開始前，所有患者均需獲取原發(fā)灶空芯針病理學(xué) 診斷和免疫組織化學(xué)分型的結(jié)果。對于區(qū)域淋巴結(jié)臨床可疑陽性者，推薦在超 聲引導(dǎo)下行細(xì)針或空芯針穿刺以明確淋巴結(jié)性質(zhì)。詳細(xì)、規(guī)范、完整的病理學(xué) 評估結(jié)果能夠幫助臨床

13、醫(yī)師更加準(zhǔn)確地判斷患者病情并制定診療方案，具體的 診斷評估規(guī)范可以參考乳腺癌新輔助化療后的病理診斷專家共識等相關(guān)診 療共識?15。 關(guān)于新輔助治療前基線的影像學(xué)評估該采取何種影像學(xué)檢查，以及新輔助 治療期間影像學(xué)評估的頻率和規(guī)范，專家組逐一進行了討論。根據(jù)實體瘤療效 評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors ，RECIST，建 議在新輔助治療前后進行超聲、乳腺 X 線及乳腺磁共振成像（ magnetic resonance imaging ， MR）的影像學(xué)檢查，乳腺 MRI 是優(yōu)選的評估方式。結(jié)合 中國的實際情況，專家組認(rèn)為對于乳腺癌

14、原發(fā)灶的評估，超聲和乳腺 X 線檢查 是不可或缺的，乳腺 MRI 準(zhǔn)確率可達 84%但靈敏度較低，僅 61%勺專家認(rèn)為接 受新輔助治療患者需常規(guī)行乳腺 MRI,但對于需降期保乳的患者，99%勺專家認(rèn) 為應(yīng)常規(guī)推薦乳腺 MRI 檢查:16：。相比于胸部平片和胸部增強 CT,可以考慮優(yōu) 選胸部平掃 CT 此外，骨掃描、腦評估或 PET/CT 等影像學(xué)檢查盡管具有一定 的提示意義 17-18，但由于影像評價指標(biāo)不統(tǒng)一和臨床可及性欠佳，并非接受新 輔助治療患者的常規(guī)推薦檢查項目?？紤]到中國當(dāng)前臨床實踐的可操作性，新 輔助治療期間，專家組強烈推薦每 2 個療程通過超聲評估原發(fā)灶和區(qū)域淋巴 結(jié)，62%勺專

15、家推薦乳腺 MRI 評估間期同樣為每2 個療程。 4、 新輔助治療的方案和策略 近年來，乳腺癌新輔助治療臨床試驗不斷涌現(xiàn)，也為新輔助治療方案和策 略的更新與發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。多數(shù)專家認(rèn)為，規(guī)范的輔助治療（包括抗 HER2 治 療）方案可以作為新輔助治療的可選方案，但并非一定為優(yōu)選方案。結(jié)合最新 的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，專家組就不同亞型乳腺癌新輔助治療優(yōu)選的初始治療策略進 行了詳盡的討論。 針對 HER2 陽性的乳腺癌，NOAHS 床試驗提示相比于單純化療，聯(lián)合曲妥 珠單抗靶向治療能夠使 pCR 率提高 19.0%，且 3 年無事件生存率提高 15.0% ：7。而在曲妥珠單抗聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗

16、，能夠進一步使 pCR 率 提高 16.8%17.8%，且 5 年無進展生存率提高 5.0%8，19-20。在曲妥珠單抗聯(lián)合 化療基礎(chǔ)上加用拉帕替尼能夠使 pCR 率提高 21.8%，但 3 年無事件生存率無顯 著差異21-22。雙靶向藥物治療，包括不含化療的曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗方 案和曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼方案未能顯著提高患者 pCR 率，且有增加不良反 應(yīng)的風(fēng)險：19, 2可。據(jù)此，71%勺專家認(rèn)同曲妥珠單抗+化療應(yīng)作為 HER2 陽性乳腺 癌新輔助治療的初始方案，同時在藥物可及的情況下，初始治療方案也可優(yōu)選 曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療：7-8，20?；谳o助臨床試驗中 BCIRG0

17、06 勺 10 年 無病生存率風(fēng)精品文檔 險比評估，相比于單純化療， AC 序貫 T+靶向藥物和 TCb+靶向藥 物方案患者長期生存的預(yù)后相近（A:蒽環(huán)類藥物；T:紫杉類藥物；Cb:卡 鉑；C:環(huán)磷酰胺，下文同） 凝，且新輔助治療中 ACOSOG Z104 試驗也提示接 受 AC 序貫 T+靶向藥物和 TCb+靶向藥物治療的患者的無病生存率相近 （P=0.96 ）。因此，專家組認(rèn)為 HER2 陽性乳腺癌新輔助治療在化療配伍方面， AC序貫 T+抗 HER2 靶向藥物和 TCb 航 HER2 靶向藥物均為可選的初始治療策略 25 。 針對 HER2 陰性乳腺癌，BCIRG005S 助化療臨床試驗

18、提示，接受 AC 序貫 T 方案與 TAC 方案的患者 5 年無病生存率均為 79.0%, 5 年總生存率分別為 89.0% 和 88.0%，兩種方案生存獲益相近，且序貫方案血液系統(tǒng) 3/4 級不良事件發(fā)生 率更低：26：。而在新輔助化療中，INTENS 臨床試驗發(fā)現(xiàn)，AC 序貫 T 方案相比于 TAC方案提高 9%勺 pCR 率，可顯著提高 5 年無病生存率（10%，且 DFS 分層分 析顯示，激素受體（hormone receptor ，HR 陽性且 HER2 陰性患者生存獲益更 為顯著27。據(jù)此，專家組建議三陰性乳腺癌新輔助化療初始方案可優(yōu)選 AC （F）序貫 T （F:氟尿嘧啶，下文同

19、），Luminal 型（指 HR 陽性且 HER2 陰性， 下文同）乳腺癌新輔助化療初始方案亦可優(yōu)選 AC（F）序貫 T:27。而對于 BRCA 基因突變的乳腺癌患者，一項系統(tǒng)性回顧分析納入 GeparSixto 和 BrighTNess 臨床試驗中 BRCAS因突變的患者，提示含鉑類藥物的新輔助化療方案可能提高 BRCAS 因突變患者的 pCR 率。因此，中國專家認(rèn)為 BRCAS 因突變可能從鉑類 藥物治療中獲益，對已知攜帶 BRCAS因突變患者如行新輔助治療時，新輔助化 療階段可優(yōu)選 TP （紫杉類藥物聯(lián)合鉑類藥物）方案：28： o 多數(shù)專家認(rèn)可，新輔助治療方案周期推薦需至少包含 6 個療

20、程，當(dāng)新輔助 治療有效包括完全緩解（complete response ，CR 或部分緩解（partial response，PF）時，專家組推薦術(shù)前應(yīng)完成擬定方案全部療程。對于三陰性 乳腺癌和 Luminal 型乳腺癌若擬定給予序貫的新輔助治療方案（蒽環(huán)類藥物序 貫紫杉類藥物）時，在治療 24個療程有效（評估為 CR 或 PR 時 70%家建議 按既定計劃序貫為后續(xù)的方案完成新輔助治療。專家組著重指出，在新輔助治 療進行期間應(yīng)重視療效判斷和預(yù)測，特別是早期療效的評估和判斷，推薦以療 效為導(dǎo)向制定后續(xù)治療的決策，而不同亞型在新輔助治療階段和輔助治療階段 也有不同的治療策略。 對于新輔助治療期間

21、療效欠佳的患者，規(guī)范的早期療效評估尤為重要，需 盡早發(fā)現(xiàn)這部分患者，進而調(diào)整相應(yīng)的治療策略。對于在新輔助治療 24 個療 程后療效欠佳但腫塊并未增大，評估為疾病穩(wěn)定（ stable disease ， SD 且仍 為可手術(shù)乳腺癌的患者，專家組持不同的意見。專家組認(rèn)為，不同分子分型、 不同新輔助治療方案和不同評估時間都有可能對后續(xù)治療策略的改變有所影 響。以三陰性乳腺癌為例，在應(yīng)用 TAC 方案（或 TA 方案）新輔助化療 24 個療 程后療效欠佳但腫塊并未增大（評估為 SD ， 49%的專家建議可以考慮盡早行 手術(shù)治療， 35%的專家認(rèn)為更改全身治療方案繼續(xù)新輔助治療可能有潛在的生存 獲益29

22、。而對于在新輔助治療 24個療程后腫瘤增大，評估為疾病進展 （ progressive disease ， PD 且仍為可手術(shù)乳腺癌的患者，多數(shù)專家建議可以 考慮盡早行手術(shù)治療。尤其對于 Luminal 型乳腺癌，由于其對新輔助化療的敏 感性較低，從更換新輔助化療方案中獲益的可能性較低， 94%的中國專家推薦這 部分早期療效不佳的患者應(yīng)盡早予以手術(shù)治療。 對于三陰性乳腺癌患者療效評 估為 PD時，57%勺專家建議選擇手術(shù)，33%勺專家建議更換新輔助化療方案繼續(xù) 新輔助治療。近期相關(guān)基礎(chǔ)研究的結(jié)果也進一步佐證了中國專家的選擇。 Karagiannis 等30研究發(fā)精品文檔 現(xiàn)，在新輔助化療作用下

23、腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境（ tumor microenvironment of metastasis ，TMEM 結(jié)構(gòu)增加，提示新輔助化療后殘留 腫瘤有高轉(zhuǎn)移風(fēng)險。 Keklikoglou 等 31 勺研究結(jié)果顯示，化療可引發(fā)轉(zhuǎn)移能力 增強勺腫瘤細(xì)胞外囊泡分泌，這些囊泡尤其在新輔助化療患者血液循環(huán)內(nèi)富 集，可引起腫瘤轉(zhuǎn)移勺發(fā)生。以上幾項研究提示新輔助化療可能促進腫瘤轉(zhuǎn) 移，尤其新輔助化療效果欠佳勺患者潛在勺轉(zhuǎn)移風(fēng)險可能增加，雖然這些研究 尚未經(jīng)過臨床證實，但是出于慎重考慮，專家組強調(diào)新輔助化療早期療效評估 勺重要性（ 2 個療程）， 2 個療程后腫瘤療效不佳時，應(yīng)及時調(diào)整治療策略，謹(jǐn) 慎更換化療方案或可

24、以盡早改行手術(shù)治療，以避免無效治療致腫瘤進展。 不同分子分型勺患者由于對化療和靶向治療勺敏感性不同，在新輔助治療 后的輔助階段強化治療的策略也有所不同。CREATE-XS 床試驗提示對于新輔助 治療后未達到 pCR 的 HER2 陰性乳腺癌患者，加用卡培他濱可改善患者的預(yù)后， 尤其對于三陰性乳腺癌患者，可使 5 年無病生存率提高 13.7%，但對于 Luminal 型患者預(yù)后的改善不明顯 9。據(jù)此，三陰性乳腺癌患者在采用了標(biāo)準(zhǔn)新輔助化 療方案 68 個療程包括AC（ F）序貫 T 或 TAC 方案后，手術(shù)后病理學(xué)評估 未達到 pCR 中國專家推薦輔助階段應(yīng)加用卡培他濱 68 個療程。對于 Luminal 型乳腺癌患者，在采用了標(biāo)準(zhǔn)方案 68個療程包括 AC（ F）序貫 T 或 TAC 方 案后，手術(shù)后病理學(xué)評估未達到 pCR 專家組認(rèn)為卡培他濱對 Luminal 型的 絕對獲益較低，但并不排除對某些高危 Luminal 型患者行輔助卡培他濱的治 療。中國專家認(rèn)可 CREATE-X 臨床試驗對三