妥泰治療癲癇的方法及不良

1、妥泰治療癲癇的方法與不良妥泰治療癲癇的方法與不良反應(yīng)的對(duì)策反應(yīng)的對(duì)策第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院黃遠(yuǎn)桂黃遠(yuǎn)桂 鄧鄧 艷艷 春春前 言w妥 泰 （ T o p a m a x ） 或 稱 托 吡 酯(Topiramate, TPM)是一廣譜、高效、安全的抗癲癇新藥。w1995年、1997年、1999年先后在英、美、中上市w全球已有200萬以上患者患者安全使用經(jīng)驗(yàn)w我們有1000例以上患者的應(yīng)用妥泰進(jìn)行加用或單藥治療的使用經(jīng)驗(yàn)主要內(nèi)容w妥泰的使用方法w妥泰加用治療及單藥治療癲癇的有效性w妥泰不良反應(yīng)及其對(duì)策wTPM是吡喃果糖氨基磺酸酯w具有阻滯Na+ 通道，增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制作用，

2、阻斷Glu介導(dǎo)的神經(jīng)興奮作用，影響Cl-膜運(yùn)轉(zhuǎn)及Ca2+通道阻滯等的多重作用機(jī)制w具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性w 為廣譜、高效、安全、使用方便的新一代AED妥 泰TPM重要的臨床藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)重要的臨床藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)w吸收迅速（Tmax2h）w生物利用度高(80%)，不受食物影響w血漿蛋白結(jié)合少（13%17%） w線性藥代動(dòng)力學(xué) w主要經(jīng)腎原型排出（80 %）不被廣泛代謝w半衰期長(zhǎng)（成人19-23h,小兒15.4h)，適宜bid給藥w藥物間相互作用少w腎功正常者4d可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度 妥泰加用治療妥泰加用治療w主要用于難治性癲癇w其他AEDs療效不滿意w其他AEDs不良反應(yīng)較重時(shí)w注意TPM與其他AED

3、s之間相互作用妥泰加用治療病例入組標(biāo)準(zhǔn)w診斷符合ILAE 1981年癲癇發(fā)作及1989年癲癇和癲癇綜合征的國(guó)際分類的定義w符合難治性癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)AEDs正規(guī)治療仍有每月1次以上發(fā)作者w血、尿常規(guī)、肝腎功能正常w觀察時(shí)間：加量期2個(gè)月，穩(wěn)定期3個(gè)月或以上排除標(biāo)準(zhǔn)w非癲癇發(fā)作者，如假性發(fā)作，或有可能治療的發(fā)作的病因（如代謝紊亂、中毒、活動(dòng)性感染、占位病變、惡性病變等）者；w服用乙酰唑胺等碳酸酐酶抑制劑，或可能導(dǎo)致腎結(jié)石的藥物；或有腎結(jié)石史者；w正在妊娠或研究中可能妊娠的婦女；w接受其他實(shí)驗(yàn)用藥者；w正在服用“中成藥”治療癲癇的患者；妥泰使用方法組別起始劑量每周增加劑量目標(biāo)劑量成人25mg/d2

4、5mg/d100200mg/d兒童0.51.0mg/kgd0.51.0mg/kgd38mg/kgd體重20kg6.25mg/d6.25mg/d50mg/d體重40kg12.5mg/d12.5mg/d100mg/d體重40kg25mg/d25mg/d100200mg/d注：體重在40kg以下者起始劑量、增加劑量幅度較小，可視病情加快加量速度加用治療組臨床資料w共觀察93例，男55例，女38例w年齡1.565歲，平均26.5歲w病程8個(gè)月28年w原有用藥：1種41例；2種27例，3種或以上25例TPM加用治療組臨床療效發(fā)作類型例數(shù)50%-74%75%-99%100%50%各型有效率(%)SPS21

5、459318(85.7)CPS3671271026(72.2)sGTCS822226(75.0)GTCS19457316(84.2)LGS521114(80.0)WS421015(75.0)總計(jì)9321(22.6)26(28.0)26(28.0) 20(21.5)63(78.5)妥泰加用治療不良反應(yīng)例數(shù)%體重減輕*1010.7厭食99.6頭暈99.6嗜睡88.6記憶力下降55.4找詞困難77.5麻木99.6無汗44.3皮疹33.2神經(jīng)質(zhì)11.1面部潮紅11.1腎結(jié)石11.1 *小兒體重不增不 減未計(jì)在體重減輕之內(nèi)妥泰的單藥治療妥泰單藥治療入選病例標(biāo)準(zhǔn)w診斷符合ILAE 1981年癲癇發(fā)作及19

6、89年癲癇和癲癇綜合征的國(guó)際分類的定義w年齡在2歲以上w回顧基礎(chǔ)期3個(gè)月平均每月發(fā)作1次或以上；病程3m者平均月發(fā)4次或以上w尿常規(guī)、肝、腎功能正常w未曾用過AED或已停藥在半月以上妥泰單藥治療組w共235例，男150，女85w年齡8m72歲 14歲及以下161例（7.4 3.2) 14歲以上74例（25.317.4)w病程1月24年，平均3019.6年wSPS 35例，CPS 26例，GTCS 4例, sGTCS 115例，AB 13例，LGS 例，WS例，F(xiàn)C例w最佳劑量?jī)和?-4mg/kg.d 成人100-200mg/d單藥治療各年齡組療效分組人數(shù) 有 效 50%-74%顯 效75%-9

7、9% 控 制100% 無 效50% 總有效率（%） 014 161 21(13.0) 27(16.8) 87(54.0) 26(16.1) 83.90 1572 74 10(13.5) 17(23.0) 36(48.6) 11(14.9) 85.10 共計(jì) 235 31(13.2) 44(18.7) 123(52.3) 37(15.7) 84.25 單藥治療各種發(fā)作類型療效人數(shù) 50%-74%75%-99%100%快速加量所致藥物副反應(yīng)的不良后果者w無學(xué)習(xí)、工作任務(wù)者幾種加量速度及其適應(yīng)證w常規(guī)勻速加量法（上樓梯法）：一般病人w特快加量法（乘電梯法）：癲癇狀態(tài)及頻發(fā)者w先快后慢法（電梯+上樓梯

8、法）：頻發(fā)者w快速加量法（快步上樓法）：小兒、頻發(fā)w延緩加量法（常規(guī)勻速延緩）：有較明顯副反應(yīng)時(shí)或已完全控制時(shí)快速加量可行性的舉例wHSV腦炎癲癇狀態(tài)病例w一例PKC病人8天內(nèi)由25mg200mgwWest 綜合征一月內(nèi)加至目標(biāo)劑量w一例一次750mg無顯著不良反應(yīng)使用劑量宜個(gè)體化w通常有效劑量：成人100200mg/d；兒童36mg/kgdw小于目標(biāo)劑量：已獲控制；嚴(yán)重副反應(yīng)w大于目標(biāo)劑量：未能控制又無明顯副反應(yīng)加用治療轉(zhuǎn)變?yōu)閱嗡幹委焪加量期及穩(wěn)定期原藥不變，不急于轉(zhuǎn)變w轉(zhuǎn)變?yōu)閱嗡幹委煹臈l件 病情穩(wěn)定，發(fā)作完全控制達(dá)3個(gè)月w轉(zhuǎn)變方法 每周減一種原藥的1/6，若無發(fā)作直至減完 穩(wěn)定3個(gè)月后，再

9、減去第二種原藥w原藥2種或以上先減與妥泰不匹配或副作用大的藥物w撤原藥至一定程度時(shí)復(fù)發(fā)，原藥恢復(fù)至撤藥前或復(fù)發(fā)前劑量w撤除CBZ 、PHT時(shí)TPM濃度升高，宜減量妥泰單藥治療w新發(fā)病者，多型癲癇均可首選TPM單藥治療w加量速度及目標(biāo)劑量宜個(gè)體化w單藥治療無效或未完全控制時(shí)可與其他AEDs合并應(yīng)用TPM合并用其他AEDs及方法wTPM達(dá)足量后無效 或未能完全控制w因TPM的不良反應(yīng)無法加至目標(biāo)有效劑量w應(yīng)選擇與TPM相匹配的其他AEDsw所加用的藥物應(yīng)按其本身常規(guī)用法加量停 藥w方法與其他傳統(tǒng)AEDs相同w服藥控制在3年以上無發(fā)作。有腦部損害、頑固性癲癇、月經(jīng)初潮或青春期宜推遲wEEG無癇樣發(fā)放

10、w每23個(gè)月減去1/6，1218個(gè)月減完w合并用藥時(shí)先減其他藥，最后減妥泰w在減量過程中復(fù)發(fā)，此時(shí)宜加量至減前或發(fā)作前用藥量腎功能不全者妥泰的應(yīng)用w腎功能不全可使TPM清除率降低 中度損害清除率降低 42% 重度損害清除率降低 54% w中-重度腎功損害TPM劑量減半wTPM采用常規(guī)或延緩加量法，小劑量開始腎功能不全者妥泰的應(yīng)用w血液透析對(duì)TPM的清除率有影響 較腎功正常者快46倍w血液透析時(shí)TPM應(yīng)追加劑量w據(jù)透析持續(xù)時(shí)間、透析系數(shù)及腎清除率進(jìn)行調(diào)整肝功不全者妥泰的應(yīng)用w妥泰80%經(jīng)腎排出，20%由肝清除w中、重度肝功損害TPM清除率減少26%，清除半衰期延長(zhǎng)36%w一般無需調(diào)整TPM劑量或

11、適當(dāng)減量老年人妥泰的應(yīng)用w67歲以下的正常人TPM的清除率與年齡無明顯關(guān)系w老年性癲癇患者注意年齡相關(guān)的腎功改變對(duì)藥物清除率的影響w老年患者主要根據(jù)腎功情況調(diào)整TPM劑量?jī)和滋┑膽?yīng)用w與成人相比，兒童TPM血漿清除率較高，半衰期較短w伴用誘導(dǎo)劑 TPM清除率 TPM半衰期 有 高52% 7.5h 無 高48% 15.4hw相同的mg/kg劑量水平，兒童比成人的TPM血漿濃度低約33%w嬰兒血漿清除率較成人高34倍w兒童TPM用量mg/kg較成人高藥物避孕婦女TPM的使用w大于200mg/d時(shí)可降低避孕藥的效果,可能致避孕失敗w需避孕的癲癇患者使用TPM時(shí)，宜采用器具避孕或加大避孕藥的用量心臟

12、病患者TPM的使用w可使地高辛清除率升高13%，血濃度下降12%w與妥泰合用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)地高辛濃度妥泰的不良反應(yīng)及其對(duì)策妥泰不良反 應(yīng)的管理要?jiǎng)tw妥泰的不良反應(yīng)較輕，且多為暫時(shí)性，應(yīng)十分重視病人的不良反應(yīng)，處理好它是提高療效和病人生活質(zhì)量、增加依從性的重要方面w妥泰的不良反應(yīng)主要出現(xiàn)于加量期第12個(gè)月時(shí)，多可逐漸減輕，不要急于減藥或停藥，較重者可減緩加量速度w加用治療出現(xiàn)不良反應(yīng)率較單藥治療高，盡量避免與多種AEDs合用，提倡單藥治療或病情穩(wěn)定后轉(zhuǎn)換為單藥治療體重減輕的管理w選擇合適的病例w改善患者食欲：可用多餐法、輔助藥物、改進(jìn)飲食等w體重減輕過于明顯時(shí)，減緩加量速度或減少用量w可與使體重增加的AESs（如VPA）合用泌汗障礙的管理w及時(shí)發(fā)現(xiàn)少汗或無汗的不良反應(yīng) * 面潮紅、低熱、煩躁、皮膚干燥、發(fā)燙、起汗皰、 鹽粒樣物、 嚴(yán)重時(shí)可有高熱、驚厥 * 隨環(huán)境溫度變化而變化w管理方法 * 降低環(huán)境溫度 * 減少劇烈活動(dòng)，尤其在環(huán)境溫度高處 * 物理降溫：飲用涼水、冰水，增加散熱措施 * 可使用谷維素等調(diào)整自主神經(jīng)功能 * 妥泰暫停加藥或減少用量 * 中藥或針刺w泌汗障礙的預(yù)后有待更長(zhǎng)時(shí)間觀察腎結(jié)石的管理w選