淺談新型促滲劑壬代環(huán)戊雙醚對(duì)雙氯芬酸鈉凝膠透皮吸收的影晌

1、淺談新型促滲劑壬代環(huán)戊雙醚對(duì)雙氯芬酸鈉凝膠透皮吸收的影晌         【關(guān)鍵詞】  壬代環(huán)戊雙醚 摘要:目的 探討不同濃度新型促滲劑壬代環(huán)戊雙醚對(duì)雙氯芬酸鈉凝膠的透皮吸收影響。方法 采用改良Frans擴(kuò)散池進(jìn)行體外透皮吸收實(shí)驗(yàn)。流動(dòng)相：甲醇乙酸水溶液(pH=3.0)（體積比7030），紫外檢測(cè)波長(zhǎng)284 nm。結(jié)果 壬代環(huán)戊雙醚含量在2.0時(shí)透皮吸收最好。結(jié)論 壬代環(huán)戊雙醚具有較好的促滲作用，是較好的新型促滲劑。 關(guān)鍵詞:壬代環(huán)戊雙醚；雙氯芬酸鈉凝膠；透皮吸收；新輔料 Abstract: Object

2、ive To evaluate the effect of 2nonyl1,3dioxolane,a penetration enhancer,on in vitro permeation of diclofenac gelMethod The in vitro skin permeation experiment was conducted by using modified Franz diffusion cell. Acetate solution (pH3.0)methanol (7030) was used as mobile phase and the detection wave

3、length was set at 284 nm. Result and Conclusion The optimal concentration of 2nonyl1,3dioxolane for higher percutaneous absorption of diclofenac gel was 2.0%,suggesting that 2nonyl1,3dioxolane is a potent penetration enhancer. Key words:2nnonyl1,3dioxolane; diclofenac gel; pereutaneous absorption; n

4、ew excipients 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是目前藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)之一1。其可維持穩(wěn)定持久的血濃，避免胃腸道的破壞及肝臟首過(guò)效應(yīng)，毒性和不良反應(yīng)小，使用方便。然而在治療量下許多藥物難以滲透皮膚，必須使用促滲劑增加藥物穿透性和透皮速率。在實(shí)際應(yīng)用中，常用的有油酸及其酯類、二甲亞砜及其衍生物和氮酮等，其中以氮酮（azone）最為普遍2。 本室合成一種新的透皮吸收促進(jìn)劑壬代環(huán)戊雙醚3，化學(xué)名為2正壬基1，3二氧戊環(huán)。由癸醛和乙二醇在對(duì)甲基苯磺酸催化下脫水環(huán)合而成。性狀為無(wú)色、透明、無(wú)毒、略有香味的稀油狀液體。其合成方法、藥理毒性另文報(bào)道。 雙氯芬酸鈉為非甾體抗炎藥4，口服易引起胃腸道反應(yīng)，采用經(jīng)皮給藥方

5、法，可以消除其對(duì)胃腸道的刺激，但經(jīng)皮吸收又受到角質(zhì)層的限制，透皮速率較小，需添加促透劑以改善藥物的透皮釋藥。本文選用雙氯芬酸鈉為模型藥物結(jié)合不同濃度的新型促滲劑壬代環(huán)戊雙醚研究其對(duì)藥物透皮制劑吸收的影響，考察壬代環(huán)戊雙醚新型促滲劑的開發(fā)價(jià)值。 1  試劑、儀器與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 1.1  試劑與儀器 高效液相色譜儀(LC10A，日本島津)，智能透皮實(shí)驗(yàn)儀（TP2A,南京紅藍(lán)電子科技中心），改良Frans擴(kuò)散池（購(gòu)自沈陽(yáng)藥科大學(xué)），ZD85雙功能氣浴恒溫振蕩器(江蘇金壇市富華儀器有限公司)，卡波姆940（Carbomer，美國(guó)Goodrich公司），雙氯芬酸鈉(北京雙鶴藥業(yè)有限公司)

6、，雙氯芬酸鈉對(duì)照品(購(gòu)自中國(guó)藥品生物制品檢定所)，壬代環(huán)戊雙醚(本室合成)，氮酮（azone，藥用，廣州化學(xué)助劑廠），甲醇（色譜醇，南京漢邦試劑廠），其他試劑均為分析純。 1.2  實(shí)驗(yàn)動(dòng)物  昆明種小白鼠，體質(zhì)量2022 g，SPF級(jí)，雌、雄兼用，福建醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供，合格證號(hào)為醫(yī)動(dòng)字第23006號(hào)(質(zhì))。 2  實(shí)驗(yàn)方法 1  雙氯芬酸鈉凝膠劑的制備 取雙氯芬酸鈉150 g溶解于60 1 500 mL丙二醇中，另將150 g卡波姆940加入800 mL蒸餾水中充分溶脹，攪拌下將雙氯芬酸鈉溶液加入卡波姆基質(zhì)中，并分別加入質(zhì)量濃度為0，0.5，1

7、.0，1.5，2.0%，25，3.0的壬代環(huán)戊雙醚、2.0的氮酮，用三乙胺調(diào)pH為7.5，攪拌使成凝膠狀，蒸餾水加至1 000 g，攪勻，分裝即得。 2  含量測(cè)定 2.1  色譜條件   色譜柱shimpack ODS柱(4.6 mm×150 mm，10 m)；檢測(cè)波長(zhǎng)284 nm；流動(dòng)相：甲醇乙酸水溶液(pH調(diào)3.0)（體積比7030）；流速：1.0 mLmin-1；柱溫為室溫；進(jìn)樣量：20 L。柱效以雙氯芬酸鈉計(jì)，理論塔板數(shù)不低于3 000。 2.2  標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備   精密稱取105 干燥至恒重的雙氯芬酸

8、鈉對(duì)照品50 mg，置于50 mL量瓶中，用流動(dòng)相溶解定容，振蕩搖勻，備用。精密量取標(biāo)準(zhǔn)液0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0 mL置于100 mL量瓶中，用流動(dòng)相溶解定容，振蕩搖勻。精密吸取20 L進(jìn)高效液相儀測(cè)定峰面積，以峰面積（A）為縱坐標(biāo)與雙氯芬酸鈉質(zhì)量濃度（）進(jìn)行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程： A2377.15 +01152，r0.9998，線性范圍：5.030.0 gmL-1。 2.3  穩(wěn)定性試驗(yàn)   取雙氯芬酸鈉適量，加接收液生理鹽水配成高低不同濃度的溶液，分別在0,2,4,8,12,24 h處測(cè)定峰面積，RSD分別為0.78和0.61。結(jié)果

9、表明，雙氯芬酸鈉在24 h內(nèi)穩(wěn)定。 2.4  精密度試驗(yàn)    精密吸取對(duì)照品溶液(15.078 gml-1)20 L，分別于同一日內(nèi)，不同日內(nèi)重復(fù)進(jìn)樣5次，測(cè)得RSD分別為1.19和2.13。 3  體外透皮試驗(yàn) 3.1  離體鼠皮的制備   取體質(zhì)量2022 g健康小鼠，處死后立即剃除腹部毛，剝離腹部皮膚，除皮下脂肪，用生理鹽水沖洗后浸泡于生理鹽水中，置于4冰箱冷藏，24 h內(nèi)使用。 3.2  體外透皮試驗(yàn)   試驗(yàn)裝置的透皮面積為4.52 cm2，接受池體積為10.05 mL。磁力攪拌器速

10、度為60 r/min，實(shí)驗(yàn)溫度為(37±0.5) 恒溫水浴。接受液為生理鹽水。           將雙氯芬酸鈉凝膠均勻涂布于預(yù)先處理好的鼠皮上，固定在釋放池下端(角質(zhì)層朝向玻璃管側(cè))，凝膠含壬代環(huán)戊雙醚的質(zhì)量濃度分別為0，0.5，1.0，15，2.0%，2.5，3.0和含2.0的氮酮在1，2，4，6，8，10，12，14 h取樣4 mL，立即補(bǔ)充同溫生理鹽水4 mL，以0.45 m微孔濾膜過(guò)濾，取續(xù)濾液，于284 nm處測(cè)定峰面積。 3.3  接受液含量測(cè)定和累積透皮量的計(jì)算 

11、60; 將所測(cè)峰面積代入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計(jì)算濃度，并量取接受液的體積，按以下公式計(jì)算累積釋放藥量(Q)。 4  統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)的錄入和分析處理在SPSS l0.0統(tǒng)計(jì)軟件上完成。不同濃度各時(shí)間點(diǎn)累積透皮藥量比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析，用LSD法作多重比較。 3  結(jié) 果 體外鼠皮透皮吸收試驗(yàn)結(jié)果見表1。表1  含不同濃度壬代環(huán)戊雙醚和氮酮的雙氯芬酸鈉凝膠的體外釋放量（略）   本實(shí)驗(yàn)對(duì)含藥量相同，但含壬代環(huán)戊雙醚濃度不同的7種凝膠分別進(jìn)行6次體外鼠皮透皮吸收試驗(yàn)，經(jīng)重復(fù)測(cè)量的分析，表明在6種濃度中，2.0%，2.5，3.0組的透皮藥量顯著高于其他濃度組(P

12、0.05)，在時(shí)間方面以14 h組最高(P0.05)；但是2.5，30組的透皮藥量與2.0%組的透皮藥量差異無(wú)顯著性。同樣2.0濃度組的氮酮略低于2.0濃度組壬代環(huán)戊雙醚（P0.05），兩者差異無(wú)顯著性。 綜合考查，=2.0的壬代環(huán)戊雙醚對(duì)雙氯芬酸鈉凝膠累積透皮藥量較高，選擇其為本凝膠的促滲劑。 4  討 論 在體外皮膚滲透實(shí)驗(yàn)中，采用不同濃度透皮輔料壬代環(huán)戊雙醚考察對(duì)雙氯芬酸鈉凝膠的促滲作用，研究表明：不同濃度的壬代環(huán)戊雙醚對(duì)雙氯芬酸鈉凝膠透皮擴(kuò)散均有促進(jìn)作用，且隨壬代環(huán)戊雙醚的濃度增加而增加，但是在濃度達(dá)到某一數(shù)值后對(duì)于藥物的促滲作用沒有顯著提高。2.0的壬代環(huán)戊雙醚對(duì)雙氯芬酸鈉

13、凝膠具有較高的透皮促滲作用。 Kastu等5人研究表明氮酮及甲基衍生物與紅細(xì)胞作用時(shí)可以引起溶血，可能是氮酮插入脂質(zhì)雙層改變脂質(zhì)的排列，使膜結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，這一積累導(dǎo)致膜碎片由細(xì)胞膜釋放而通透性增強(qiáng)；壬代環(huán)戊雙醚與氮酮具有相似的結(jié)構(gòu)，有一個(gè)極性頭部和一條烴鏈，其機(jī)理可能也是通過(guò)改變脂質(zhì)分子排列而提高皮膚表皮的結(jié)構(gòu)，使藥物更好地透過(guò)皮膚達(dá)到促滲作用。但是有報(bào)道3表明壬代環(huán)戊雙醚與氮酮相比安全性和刺激性更低，對(duì)其深入的研究工作將繼續(xù)進(jìn)行。 參考文獻(xiàn): 1梁曉麗經(jīng)皮給藥制劑簡(jiǎn)述J.首都醫(yī)藥，2005,12(12)：38. 2楊云松，彭紅云，張國(guó)林，等透皮控釋給藥研究J高分子通報(bào)，2004(1)：49. 3ZHONG WZ. Application of solidphase extraction in the method development for determination of SEPA,an acronym for soft enhancement of percutaneous absorption,in human,rat,and rabbit serum using GCFID methodJ.Journal of Pharmaceutical and Bio