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1、藥學(xué)論文:中草藥中HIV-1三大酶類抑制劑研究進(jìn)展                        作者:王曉艷,劉兆梅,王小利,馬洪濤,楊怡姝,溫瑞興    【關(guān)鍵詞】  HIV-1;逆轉(zhuǎn)錄酶;整合酶;蛋白酶;抑制劑;中草藥;綜述    艾滋病,即獲得性免疫缺陷綜合征(

2、AIDS),是由人類免疫缺陷病毒(HIV)感染所導(dǎo)致的人體防御機(jī)能的缺陷(尤其是細(xì)胞介導(dǎo)的免疫機(jī)能缺陷),患者易于發(fā)生機(jī)會(huì)性感染以及腫瘤的各種臨床綜合征。當(dāng)前,艾滋病的治療以高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(High Active Anti-Retroviral Therapy,HAART)為主,但其毒副作用強(qiáng),耐藥性不斷發(fā)生,價(jià)格昂貴,且不能徹底清除人體內(nèi)的HIV,因而在一定程度上限制了其應(yīng)用。中草藥由于其結(jié)構(gòu)的多樣性、有效的作用、較低的毒副作用以及廣泛的來(lái)源等特點(diǎn),越來(lái)越為國(guó)內(nèi)外學(xué)者所重視。HIV-1的復(fù)制周期大致可分為吸附、融合、脫衣殼、逆轉(zhuǎn)錄、整合、轉(zhuǎn)錄、翻譯、組裝、成熟和釋放這幾大部分,從其生命

3、周期可以知道,在HIV-1感染其他細(xì)胞時(shí)不能缺少3種酶,即逆轉(zhuǎn)錄酶(reverse transcriptase,RT)、整合酶(integrase,IN)和蛋白酶(Protease,PR)。筆者主要綜述了對(duì)這3種酶具有抑制作用的中草藥及其有效成分的研究進(jìn)展。    1  中草藥中HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑    1.1  黃酮類    Pengsuparp T等1研究發(fā)現(xiàn),從抱莖獐牙菜(Swertia franchetiana)中分離得到的抱莖獐牙菜苷(Swertif

4、rancheside)對(duì)HIV-1 RT具有抑制作用,IC50值為43 mol/L,其抑制模式為對(duì)模板引物的競(jìng)爭(zhēng)性抑制和對(duì)底物的混合型抑制。Lin YM等2從漆樹(shù)科植物野漆(Rhus succedanea)和藤黃科植物木竹子(Garcinia multiflora)中分離得到黃酮類化合物,其中7個(gè)對(duì)HIV-1 RT具有抑制活性,粗貝殼杉黃酮(robustaflavone)、扁柏雙黃酮(hinokiflavone)具有相似的活性,IC50均為65 mol/L,穗花杉雙黃酮(amentoflavone)、貝殼杉黃酮(agathisflavone)、藤黃雙黃酮(morelloflavone)、GB-

5、1a、GB-2a的IC50分別為119、100、116、236、170 mol/L。趙氏等3從唇形科植物黃芩(Scutellaria baicalensis Georgi)中分離得到的黃芩苷及黃芩苷元均有抑制HIV-1 RT作用,如黃芩苷及黃芩苷元的6位羥基被遮蔽則喪失抑制HIV-1 RT活性,說(shuō)明6位羥基為抑制HIV-1 RT活性所必需。張氏等4從槐花中分離得到黃酮類化合物K3,在300 mol/L時(shí)對(duì)HIV-1重組RT的抑制率為80%。另?yè)?jù)報(bào)道,從菊花中得到的金合歡素-7-o-D-吡喃半乳糖苷、阿曼托黃酮、萬(wàn)壽菊黃素、楊梅黃素等也能抑制HIV-1 RT的活性。  

6、60; 1.2  生物堿類    米歇爾胺(Michellamines)是從鉤枝藤科植物Ancistrocladus korupensis Liana中提取的系列化合物,具有抑制HIV-1 RT的作用,IC50為10 mol/L5。McCormick JL等6從蕓香科植物提取物中分離得到2種已知的喹啉類生物堿及其同分異構(gòu)體3-(3-甲基-2-丁烯基)-4-氧化-(3-甲基-2-丁烯基)-2(1-氫)-喹啉酮3-(3-methyl-2-butenyl)-4-(3-methyl-2- butenyl) oxy-2(1H)-Quinolinone,均

7、具有抑制HIV-1 RT的活性,IC50值分別為12、8 mol/L。    1.3  萜類    從我國(guó)南方五味子科植物滿山香(五味子)Schisandra sphaerandra Stapf.(Schisandraceae)莖的石油醚提取物中分離得到的nigranoic acid (3,4-secocycloarta-4,24- (Z)-diene-3,26-dioicacid)為三萜類化合物,體外試驗(yàn)表明能抑制HIV-1 RT活性,在200 g/mL時(shí)對(duì)HIV-1 RT的抑制率達(dá)99.4%,IC50為74.1

8、 g/mL7。Pengsuparp T等1研究發(fā)現(xiàn),從大戟科植物Maprounea africana的根部分離得到的三萜類化合物1-beta-hydroxyaleuritolic acid 3-p- hydroxybenzoate對(duì)HIV-1 RT具有強(qiáng)烈的抑制活性,其IC50為3.7 mol/L。從貪婪倔海綿(Dysidea avara)中分離出的avarol和avarone是一類新型倍半萜氫醌化合物,avarone是avarol的衍生物,當(dāng)avarol濃度為1 mg/L時(shí),對(duì)HIV-1 RT活性抑制率為63%,而avarone可抑制86%8。    

9、1.4  香豆素類    Kashman Y等9從藤黃科植物綿毛胡桐(Calophyllum lanigerum)中提取得到的()-calanolide A為吡喃香豆素類化合物,是一種非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs),體外抑制重組HIV-1 RT活性的EC50為0.07 mol/L。Patil AD等10在藤黃科植物海棠果(Calophyllum inophyllum Linn.)中發(fā)現(xiàn)海棠果素(Inophyllum)B和P等11種香豆素類化合物,其中Inophyllum B和P抑制HIV-1RT的IC50分別為38、130 nmol/L。Peng

10、suparp T等11從藤黃科植物Calophyllum teysmannii橡漿中分離到的香豆素類化合物Soulattrolide對(duì)HIV-1 RT具有較強(qiáng)抑制作用,IC50為0.34 mol/L,且具有高度專一性。    1.5  鞣質(zhì)及酚酸類   Yoshida T等12從胡頹子科植物銀水牛果(Shepherdia argentea)葉中提取到的鞣質(zhì)化合物水牛果素(shephagenin)A和B具有顯著的抑制HIV-1 RT活性,IC50分別為49、74 nmol/L。Arda等13研究發(fā)現(xiàn),植物Sanicula eu

11、ropaea L的50%乙醇提取物對(duì)HIV-1 RT有較強(qiáng)的抑制活性,200 g/mL對(duì)HIV-1 RT的抑制率達(dá)99.5%,IC50為39 g/mL,其主要的活性成分可能為迷迭香酸(rosmarinic acid)。Min BS等14研究發(fā)現(xiàn),鱗毛蕨科植物綿馬貫眾(Dryopteris crassirhizoma)根莖的甲醇提取物抑制HIV-1 RT活性作用較強(qiáng)(IC50為4.0 g/mL),從其中分離出4種山柰酚苷(Crassirhizomosides1、2、3、4)和山柰酚5,其中1、3、4、5抑制DDDP和RDDP的IC50分別為25、28、23、75 mol/L和215、240、40

12、5、110 mol/L,而山柰酚苷2未顯示抑制作用。El-Mekkawy S等15報(bào)道,從余甘子(Phyllanthus emblica L.)甲醇提取物中分得的鞣質(zhì)化合物核果木素(Putranjivain A)抗HIV-1 RT的活性強(qiáng),其IC50為3.9 mol/L。    1.6  蛋白質(zhì)和木質(zhì)素類    Lyophyllin是從蘑菇Lyophyllum shimeji孢子體中提取的20 kDa的RIP,具有抗HIV-1 RT的活性,IC50為7.9 mol/L, LAP(Lyophyllum antifun

13、gal protein)是從Lyophyllum shimeji中提取的一種14 kDa蛋白,其抑制HIV-1 RT活性的IC50為5.2 mol/L16。Chang CW等17從大戟科植物錫蘭葉下珠(Phyllanthus myrtifolius)中分離得到2種木質(zhì)素, phyllamycin B和retrojusticidin B,對(duì)HIV-1 RT具有強(qiáng)烈抑制作用,IC50分別為3.5、5.5 mol/L,對(duì)人類DNA多聚酶- (HDNAP-)的IC50分別為289、989 mol/L,即具有高選擇性的細(xì)胞毒性,抑制模式為對(duì)模板引物和底物的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制。   

14、; 1.7  其它    Ohta K等18從海洋紅藻Gigartina tenella中分離到一種硫脂KM043,是HIV-1 RT的有效抑制劑,且呈劑量依賴性,在30 mol/L時(shí)可完全抑制(抑制率超過(guò)90%)HIV-1 RT的活性。El-Mekkawy等15報(bào)道,英國(guó)櫟(Quercus pedunculata)、酸模屬植物Rumex cyprius、毛訶子(Terminalia bellerica),訶子(Terminalia chebula)的甲醇和水提取物以及刺毛欖仁樹(shù)(Terminalia horrida Murb)的甲醇提取物對(duì)H

15、IV-1 RT有明顯的抑制作用,IC50為249 g/mL。Min BS等19研究發(fā)現(xiàn),龍芽草(Agrimonia pilosa)、四照花(Cornus kousa)、Limonium tetragonumand、野梧桐(Mallotus japonicus)的甲醇提取物具有顯著的抑制HIV-1 RT的作用,IC50分別為8.9、6.3、7.5、11.9 g/mL。Ali H等20發(fā)現(xiàn),蘇丹草藥C.hartmannianum葉子的提取物在66 g/mL時(shí)能夠完全抑制HIV-1 RT的活性。    2  中草藥中HIV-1整合酶抑制劑 

16、   2.1  蛋白質(zhì)類    MAP30 (momordica anti-HIV protein of 30×103)和GAP31(gelonium anti-HIV protein of 31×103)分別是從中國(guó)的苦瓜和喜馬拉雅山的Gelonium Multiflorum 中提取出來(lái)的蛋白質(zhì),具有體外抑制HIV-1 IN的活性,IC50均為1 mol/L。從絲瓜(Luffa cylinarica L.)種子中獲得的絲瓜素(luffin)及石竹科植物肥皂草(Saponaria officinalis

17、L)提到的皂草素(saporin)對(duì)HIV-1 IN均具有強(qiáng)抑制作用,IC50分別為0.53、0.25 mol/L,進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)它們抑制HIV-1 IN鏈轉(zhuǎn)移的IC50分別為3060、60130 nmol/L21。    2.2  生物堿類   從海洋天然產(chǎn)物篩選得到的lamellarin -20-sulfate生物堿具有抗HIV-1 IN的活性,其抑制“3加工”和“鏈轉(zhuǎn)移”的IC50分別為16、22 mol/L22。Zhang CF等23發(fā)現(xiàn),樟科植物鼎湖山胡椒(Lindera chunii)根的化學(xué)成分中,蓮葉桐寧(

18、hernandonine)、新木姜子堿(laurolistine)、7- oxohernangerine、lindechunine A,具有顯著抗HIV-1 IN的活性,IC50分別為16.3、7.7、18.2、21.1 mol/L。    2.3  黃酮類    Lee JS等24從菊花(Chrysanthemum morifolium)中分出芹菜苷元7-O-D-(4-咖啡酰)-葡糖醛酸苷(apigenin 7-O-beta-D-(4"-caffeoyl)-glucuronide),其抑制HIV-1 I

19、N的IC50為(7.2±3.4)g/mL。Ahn MJ等25從大戟科植物京大戟(Euphorbia pekinensis)中分離出兩種黃酮類化合物1,2,6-tri-O-galloyl-D-glucopyranose、1,2,4,6-penta- O-galloyl-D-glucopyranose,對(duì)HIV-1 IN“3加工”有明顯的抑制作用,IC50分別為(13.7±4.3)、(19.7±2.8)mol/L。Tewtrakul S等26研究發(fā)現(xiàn),從夾竹桃科植物黃花夾竹桃(Thevetia peruviana)葉子中分離到的黃酮類化合物能抑制HIV-1 IN的活性

20、,其中化合物9作用最強(qiáng),IC50為5 mol/L。    2.4  酚酸及鞣質(zhì)類    2002年,中美科學(xué)家一起從唇形科植物丹參(Salvia miltiorrhiza)27中分離出了兩種具有抑制HIV-1 IN活性的物質(zhì)M522(lithosperumic acid A)和M532(lithosperumic acid B),其中M522的抑制整合酶“3加工”和“鏈轉(zhuǎn)移”過(guò)程的IC50分別為0.83、0.48 mol/L;M532抑制整合酶“3加工”和“鏈轉(zhuǎn)移”過(guò)程的IC50分別為0.48、0.37 mol/L

21、。Tewtrakul S等28研究發(fā)現(xiàn),植物錦紫蘇(Coleus parvifolius)的乙醇提取物具有抑制HIV-1 IN的活性(IC50為9.2 g/mL),從中分離出11種化合物,其中迷迭香酸(Rosmarinic acid)和迷迭香酸甲酯活性較高,IC50分別為5.0、3.1 mol/L。另外,Arda等13研究發(fā)現(xiàn),植物Sanicula europaea L的50%乙醇提取物中也有迷迭香酸,具有抗HIV-1 IN的活性。Mazumder A等29研究發(fā)現(xiàn),姜黃素(curcumin)具有抑制HIV-1 IN“3加工”和“鏈轉(zhuǎn)移”的活性,IC50分別為95、40 mol/L。Kwon

22、HC等30從菊科植物東風(fēng)菜(Aster scaber)中分離得到()3,5- Dicaffeoyl-muco-quinic acid對(duì)HIV-1 IN具有較強(qiáng)的抑制作用,IC50為(7.0±1.3)g/mL。張氏等31發(fā)現(xiàn),從樟科藥用植物烏藥Lindera aggregata(Sims)Kosterm.60%丙酮提取物中分離得到的寡聚縮合鞣質(zhì)類化合物具有抗HIV-1 IN的活性。    3  中草藥中HIV-1蛋白酶抑制劑    3.1  萜類    Ma

23、 C等32從蒙藥鎖陽(yáng)(Cynomorium songaricum RUPR.)的CH2Cl2-MeOH提取物中分離到多種化合物,并發(fā)現(xiàn)其中的熊果酸、熊果酸丙二酸半酯、齊墩果酸丙二酸半酯、乙酰熊果酸等具有很強(qiáng)的抑制HIV-1 PR作用,其中熊果酸、熊果酸丙二酸半酯抑制HIV-1 PR的IC50分別為8、6 mol/L。從文冠果(Xanthoceras sorbifolia Bunge.)甲醇提取物中分離得到抗HIV-1PR的化合物,其中化合物3-oxotirucalla-7,24-dien- 21-oic acid、齊墩果酸、表沒(méi)食子兒茶酚-(4-8,2-o7)-表兒茶酚抑制HIV-1 PR的I

24、C50分別為10、20和70 g/mL33。Min BS等34從藿香(Agastache rugosa)根部分離得到的二萜類化合物agastanol和藿香醌(agastaquinone)對(duì)HIV-1 PR有明顯的抑制作用,IC50分別為360、87 mol/L。Xu HX等35-36從華東水楊梅(Geum japonicum)的甲醇提取物中分離得到的三萜類化合物2a,19a-二羥基-3-羰基-烏索-12烯-28酸(1)、熊果酸(2)、山楂酸(3)和Geumonoid(4)對(duì)HIV-1 PR有強(qiáng)烈的抑制作用,其中1、2、3在17.9 g/mL時(shí)對(duì)HIV-1 PR的抑制率分別為72%、85%、10

25、0%。Min BS等37發(fā)現(xiàn),山楂(Crataegus pinnatifida)葉子的甲醇提取物在100 g/mL濃度時(shí)對(duì)HIV-1 PR有較強(qiáng)的抑制作用,從其中分離得到2個(gè)三萜類化合物熊果醇和熊果酸抑制HIV-1 PR的IC50分別為5.5、8.0 mol/L。El-Mekkawy等38從赤芝(Ganoderma lucidum)的甲醇提取物分離得到的三萜類化合物能抑制HIV-1 PR的活性,其IC50為0.170.23 mmol/L。從植物長(zhǎng)梗南五味子(Kadsura longipedunculata)分離得到的五內(nèi)酯(schisanlactone)A抗HIV-1 PR的IC50分別為20

26、 mol/L39。Park JC等40發(fā)現(xiàn),薔薇科植物玫瑰(Rosa rugosa Thunb.)的根部提取物在100 g/mL的濃度下對(duì)HIV-1 PR具有強(qiáng)烈的抑制作用,從中分離的野薔薇苷(Rosamultin)在100 mol/L時(shí)對(duì)HIV-1 PR的抑制率達(dá)53%。    3.2 木質(zhì)素類    研究發(fā)現(xiàn),可食性蘑菇樺褐孔菌(Fuscoporia obliqua)的熱水提取物可抑制HIV-1 PR的活性,已確定的活性成分是一種水溶性的高分子量木質(zhì)素衍生物41。從植物長(zhǎng)梗南五味子(Kadsura longipedunc

27、ulata)分離得到的木質(zhì)素化合物longipedunins A抗HIV-1 PR的IC50為50 mol/L39。    3.3  醌類    研究發(fā)現(xiàn),倒捻子(Garcinia mangostana)的乙醇提取物對(duì)HIV-1 PR有強(qiáng)烈抑制作用,分離得到的化合物倒捻子素- mangostin和-mangostin抗HIV-1 PR的IC50分別為(5.12±0.41)、(4.81±0.32) mol/L,抑制模式均為非競(jìng)爭(zhēng)性抑制42。4  展望   

28、由于AIDS在全球的迅速蔓延及流行,各國(guó)政府都投入了大量的人力、物力、財(cái)力來(lái)用于艾滋病的預(yù)防和治療,科學(xué)家們也在加緊尋找新的具有抗HIV活性的化合物。目前已上市的21種藥物均由化學(xué)方法合成而來(lái),具有毒副作用強(qiáng)、價(jià)格昂貴、不能徹底殺滅病毒等缺點(diǎn),使得其在應(yīng)用上受到一定程度的限制。而天然產(chǎn)物是生物活性化合物的豐富來(lái)源,科學(xué)家們寄希望從中找到新的具有抗AIDS作用的先導(dǎo)化合物,并大大加強(qiáng)了對(duì)天然藥物的開(kāi)發(fā)與研究,且已取得較好的研究成果。    目前,研究者們已成功地找到了多種類型的抗HIV-1天然化合物,這些先導(dǎo)化合物要么結(jié)構(gòu)獨(dú)特,要么具有新的作用機(jī)制??茖W(xué)家們?cè)谠噲D闡

29、明它們的作用靶點(diǎn)及其作用機(jī)制的同時(shí),通過(guò)結(jié)構(gòu)活性相關(guān)性(Structure-Activity Relationship, SAR)的分析來(lái)優(yōu)化這些先導(dǎo)化合物,使之成為一個(gè)候選藥物,為開(kāi)發(fā)新藥和臨床用藥提供科學(xué)的指導(dǎo)。在已發(fā)現(xiàn)的具有抗HIV-1活性的中草藥中,從作用的靶點(diǎn)可以看出,作用于HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的天然化合物居多,而作用于HIV-1整合酶和蛋白酶的化合物相對(duì)少些,因此,繼續(xù)從中草藥中研究開(kāi)發(fā)作用于HIV-1復(fù)制周期各個(gè)環(huán)節(jié)的有效化合物仍具有非常廣闊的空間,同時(shí)這也是尋找有效抗艾滋病病毒藥物的主要途徑之一。    【參考文獻(xiàn)】  1 Pen

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