高血壓合并血脂異常的聯(lián)系及防治

1、高血壓合并血脂異常的聯(lián)系及防治徐成斌陸丕能李幫清高血壓病往往合并血脂異常。據(jù)報(bào)道約50%高血壓病患者合并血脂異常,在高血壓病的治療過(guò)程中,多種降壓藥物可引起血脂異常。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)血脂異常與高血壓的臨床綜合征,例如:X綜合征、家族性血脂異常綜合征,在臨床表現(xiàn)、發(fā)生機(jī)理及治療上都要考慮有高血壓與血脂異常的特點(diǎn)。血脂異常與高血壓都是動(dòng)脈粥樣硬化的易患因素,可促進(jìn)冠心病的發(fā)生與發(fā)展。本文擬對(duì)高血壓與血脂異常的聯(lián)系及防治作簡(jiǎn)單的介紹。降壓藥物對(duì)血脂的影響近年的研究表明高血壓病患者較血壓正常者血膽固醇水平升高。流行病學(xué)的研究也證實(shí)血脂與血壓存在相關(guān)性。降壓藥物對(duì)血脂的不良作用可抵消降壓治療的效益。一、-受體

2、阻滯劑非選擇性-受體阻滯劑和1-受體阻滯劑常引起甘油三酯水平升 高和HDL-C下降,總膽固醇不受影響,升高血漿甘油三酯和VLDL可達(dá)25%,HDL-C下降10%15%。非選擇的較選擇性的-受體阻滯劑對(duì)血脂的影響大。而有內(nèi)源交感活性的-受體阻滯劑對(duì)血脂常無(wú)明顯影響,柳芐心安Acebutolo則可產(chǎn)生有益作用,總膽固醇和LDL-C下降,HDL-C水平輕度升高。心得靜對(duì)總膽固醇、LDL-C無(wú)明顯影響。而長(zhǎng)效1-受體阻滯劑Betaxolol似乎可使血甘油三酯水平下降1。研究已證實(shí),非選擇性-受體阻滯劑如心得安,施太可(Sotalol)兼有類作用,納多洛爾和Timolol可引起甘油三酯升高和HDL-C下

3、降。心得安可使甘油三酯分解減少,VLDL分解減少和脂蛋白脂酶活性受抑,而美多心安對(duì)脂蛋白脂酶無(wú)影響。脂蛋白脂肪酶(LPL)是VLDL與乳糜 粒降解的關(guān)鍵物質(zhì),1-及2-受體激動(dòng)劑增加LPL活性和TG降解。-受體阻滯劑使-受體阻斷,而-受體未阻斷,從而抑制脂蛋白脂酶活性,VLDL和甘油三酯分解代謝受阻,導(dǎo)致甘油三酯濃度升高,VLDL代謝的伴隨產(chǎn)物HDL-C下降。選擇性的和有內(nèi)源性交感活性的-受體阻滯劑較非選擇性的1-受體阻滯劑抑制蛋白脂酶較弱。因此對(duì)甘油三酯和HDL-C的影響不如后者強(qiáng),心得安還抑制胰島素的釋放,更進(jìn)一步抑制脂蛋白脂酶活性,減少甘油三酯從血循環(huán)中清除。一些-受體阻滯劑可使血兒茶酚

4、胺水平升高,導(dǎo)致肝臟膽固醇合成增加。另一些-受體阻滯劑使LCAT(卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶)活性下降,也使HDL-LCAT循環(huán)受抑制,從而使HDL-C水平下降。二、利尿劑利尿劑的降壓效果是肯定的,目前仍作為降壓治療的首選藥物之一。但是,大劑量的利尿劑的負(fù)作用如血脂紊亂、糖耐量減低、低鉀低鎂血癥,也使其應(yīng)用受到限制。各種利尿劑對(duì)血脂、脂蛋白的影響各異,并與劑量有關(guān),大劑量(50mg)的噻嗪類利尿劑可引起血脂紊亂。研究證實(shí),大劑量的利尿劑治療使血膽固醇升高4%,血LDL-C升高10%,對(duì)VLDL和LDL-C影響較少。因此,噻嗪類利尿劑可使LDL-C/HDL和TC/HDL-C的比例升高,大劑量的長(zhǎng)期的

5、利尿劑治療可使血脂紊亂持續(xù)達(dá)1年,甚至一些報(bào)道可達(dá)6年。多項(xiàng)危險(xiǎn)因素干預(yù)試驗(yàn)(MRFIT)實(shí)驗(yàn)表明噻嗪類利尿劑治療,56年后無(wú)利尿劑時(shí),降低膽固醇的效果仍差。高血壓檢測(cè)和隨訪方案(HDFP)的研究也觀察到類似結(jié)果。Framinham的結(jié)果表明利尿劑治療導(dǎo)致的血脂紊亂可減低降壓治療的效果。至今血脂紊亂與噻嗪類利尿劑的劑量是否相關(guān)仍有矛盾之處。有文獻(xiàn)報(bào)道大劑量噻嗪類利尿劑可引起血脂紊亂加重,也有報(bào)道不支持此結(jié)論,多中心依拉地平/利尿劑動(dòng)脈粥樣硬化研究(MIDAS)試驗(yàn)中,中等劑量的雙氫克尿噻治療一年,引起較少但有明顯意義的LDL-C(3.8mg/dl)升高,HDL-C(0.8mg/dl)下降,而三

6、年后無(wú)明顯改變。Frcis認(rèn)為長(zhǎng)期的噻嗪類利尿劑治療血膽固醇輕度升高是暫時(shí)的,一年治療可恢復(fù)至原水平或以下。也有報(bào)道長(zhǎng)期利尿劑治療較對(duì)照組血膽固醇升高趨勢(shì)下降,雖然改變較少,但臨床意義不能忽視。在這些實(shí)驗(yàn)中雙氫克尿噻的劑量大于25毫克/日。氯噻酮使HDL-C水平下降,所有的腎小管髓袢利尿劑均可使甘油三酯、總膽固醇和LDL-C升高,HDL-C下降,髓袢利尿劑與氨苯蝶啶合用時(shí)血脂紊亂加重。但只持續(xù)一段較短時(shí)間。安體舒通對(duì)血脂無(wú)明顯影響,吲達(dá)帕胺對(duì)血脂的影響也是中性的,可是,有些證據(jù)表明大劑量此類利尿劑也對(duì)血脂有負(fù)性作用。利尿劑導(dǎo)致血脂紊亂的機(jī)制可能與肝臟產(chǎn)生增多、胰島素敏感性下降有關(guān)。噻嗪類利尿劑

7、對(duì)血脂的影響可能與性別有關(guān),如絕經(jīng)后婦女用氯噻酮可使總膽固醇和LDL-C升高,與男性結(jié)果一致,而絕經(jīng)前婦女并無(wú)此改變,因此,認(rèn)為女性激素可能有保護(hù)作用,也觀察到雌激素可使肝臟LDL結(jié)合位點(diǎn)增多,刺激肝臟對(duì)乳糜顆粒的攝取。三、1-受體阻滯劑1-受體阻滯劑可有效降壓,提高胰島素敏感性和改善血脂。Kirkendel等證實(shí)臨床劑量的哌唑嗪治療8周可使膽固醇輕度并有明顯意義的下降。Leren也證實(shí)哌唑嗪治療可使VLDL-C和LDL-C下降,而HDL-C水平升高,輕度高血壓治療研究(TOMHS)研究表明Doxazosin使總膽固醇、LDL-C、甘油三酯和胰島素下降并較其它類降壓藥顯著。哌唑嗪降低LDL-C

8、水平較其它1-受體阻滯劑明顯。其它1-受體阻滯劑尤其是Doxazosin,其次是Terazosin均有類似的效果。研究表明短效和長(zhǎng)效1-受體阻滯劑治療均有效。1-受體阻滯劑改變血脂的幾種機(jī)理可能與1-受體阻滯劑改善血脂有關(guān)。哌唑嗪治療使脂蛋白脂酶活性增加,VLDL分解代謝增加,因而甘油三酯下降。對(duì)HDL代謝的影響認(rèn)為與LCAT和NCEH(中性膽固醇酯水解酶)活性的改變有關(guān)。哌唑嗪使HDL-C升高可能與載脂蛋白A水平有關(guān),但未被完全證實(shí)。Bricker證實(shí)哌唑嗪抑制磷酸二脂酶活性,導(dǎo)致35AMP升高,使肝臟膽固醇代謝和脂肪酸合成下調(diào)。體外實(shí)驗(yàn)表明,Doxazosin使正常的纖維母細(xì)胞的LDL受體

9、活性升高。Leren等證實(shí)用高濃度Doxazosin孵育表皮纖維母細(xì)胞,LDL分解代謝增加。因此認(rèn)為1-受體阻滯劑可能通過(guò)LDL清除增加使血膽固醇水平下降。四、鈣通道阻滯劑Kasiske等的匯萃分析表明鈣離子拮抗劑對(duì)血脂代謝的影響是中性的。只有一些小樣本的研究表明鈣拮抗劑可改變血脂。但大多數(shù)研究并不能復(fù)制出相同的結(jié)果。Kasiske的匯萃分析顯示氨氯地平、非洛地平、依拉地平、尼卡地平、尼索地平等對(duì)血脂無(wú)影響。Lehtonen等及Trost等匯總分析結(jié)果與Kasiskc等的結(jié)果相似。Trost等認(rèn)為目前的鈣離子拮抗劑的臨床劑量對(duì)糖尿病和非糖尿病患者的血脂均無(wú)影響,30個(gè)長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)中只有2個(gè)對(duì)血脂有

10、影響,而且是微弱的和暫時(shí)的。只有異搏定對(duì)脂質(zhì)研究(SLIP)的研究表明緩釋異搏定可改善血脂。新的鈣拮抗劑如monatpril是否對(duì)血脂起有益作用尚未完全證實(shí)。 Stein等報(bào)道,異搏定(1015mmol/L)使培養(yǎng)的豬主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、人表皮纖維母細(xì)胞攝取和分解的LDL-C增加。因異搏定對(duì)LDL受體缺乏的病人的表皮纖維母細(xì)胞無(wú)效果,因而考慮這些效果是LDL受體上調(diào)所致。Rannathan和Jackson在培養(yǎng)的人表皮纖維母細(xì)胞上用異搏定或地爾硫卓使溶酶體的LDL分解受抑。因而細(xì)胞內(nèi)的膽固醇濃度升高。Akiyama在Hela細(xì)胞的研究也得到證實(shí)。認(rèn)為鈣離子拮抗劑通過(guò)提高溶酶體內(nèi)PH值從

11、而抑制溶酶體的功能。五、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)ACEI對(duì)血脂代謝無(wú)不良影響,是中性的或有益的。ACEI對(duì)血壓的療效,產(chǎn)生的負(fù)性作用相似,對(duì)血脂的影響大多相同,對(duì)高血壓病血脂正常者,ACEI不影響總膽固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL或VLDL。TOMHS研究中,隨機(jī)的有安慰劑對(duì)照的902例輕度高血壓病患者用利尿劑、1-受體阻滯劑、-受體阻滯劑、鈣拮抗劑或ACEI單獨(dú)用藥治療12個(gè)月,顯示ACEI可改善血脂,LDL-C輕度下降(-4.2mg/dl),HDL-C輕度升高(-2.6mg/dl),甘油三酯下降(-0.36mmol/L)。在有高膽固醇血癥的高血壓病患者中血脂的改善更明顯,Co

12、sta等用開(kāi)搏通治療21例高血壓病患者,6個(gè)月的治療血膽固醇、甘油三酯分別下降18%、26%,HDL-C升高27%。中斷開(kāi)搏通治療3個(gè)月,血脂又恢復(fù)原水平。有文獻(xiàn)報(bào)道,ACEI與影響血脂的利尿劑合用,可減少利尿劑治療時(shí)的對(duì)血脂的負(fù)作用。Sasaki等報(bào)道開(kāi)搏通可改善HDL的成份,是否如此需進(jìn)一步研究。ACEI對(duì)血脂代謝影響仍未得出滿意的一致解釋。ACEI可提高胰島素敏感性,改善胰島素抵抗,改善糖耐量減低,有糖尿病或高甘油三酯血癥的病人,ACEI可使甘油三酯和膽固醇下降。有人認(rèn)為開(kāi)搏通對(duì)血脂的影響是因胰島素敏感性改變所致,但ACEI如何影響胰島素敏感性,改善胰島素抵抗,其確切機(jī)制尚未明了。高血壓

13、及高血脂時(shí)機(jī)體代謝的特點(diǎn)高血壓及高血脂常合并存在,兩者之間可能存在共同的代謝異常,高血壓及高血脂也可能互相影響。科學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn),單核巨噬細(xì)胞對(duì)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的粘附增加為動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的最早的病理生理過(guò)程,高血壓及高脂血癥時(shí)都存在這一改變。兩者共存時(shí)更易于促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。流行病學(xué)研究證實(shí)。血壓(舒張壓、收縮壓)與血脂確實(shí)存在相關(guān)性,是不是高胰島素血癥引起高血壓、血脂代謝紊亂及糖耐量異常等還不清楚。高血壓病、血脂代謝紊亂、糖尿病、高胰島素血癥均有胰島素抵抗。高血壓病患者中胰島素抵抗發(fā)生率約50%,高甘油三酯血癥、低HDL血癥與胰島抵抗有關(guān),但目前認(rèn)為胰島素抵抗并不是高血壓的病因,與血脂代謝紊亂的關(guān)系的機(jī)制不清。血脂對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能有直接影響,近年的研究表明正常的血管需要良好維持的內(nèi)皮功能,血脂紊亂與內(nèi)皮功能缺陷可能相關(guān),氧化型LDL(OX-LDL)所致的可能性大。因?yàn)镺X-LDL引起粥樣硬化及內(nèi)皮細(xì)胞釋放氧自由基引起的氧化,OX-LDL可作用于內(nèi)皮細(xì)胞,通過(guò)幾種機(jī)制如減少內(nèi)皮一