結(jié)節(jié)病的現(xiàn)代診治[1]

1、l 結(jié)節(jié)病結(jié)節(jié)病( (SarcoidosisSarcoidosis) )是一種原因未明是一種原因未明的的多系統(tǒng)肉芽腫性疾病多系統(tǒng)肉芽腫性疾病，臨床主要表現(xiàn)，臨床主要表現(xiàn)為雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大、肺部浸潤、皮為雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大、肺部浸潤、皮膚和眼等器官的損害。膚和眼等器官的損害。l其病理學(xué)特征為多器官的非干酪樣肉芽其病理學(xué)特征為多器官的非干酪樣肉芽腫，免疫學(xué)特征為病變部位的細(xì)胞免疫腫，免疫學(xué)特征為病變部位的細(xì)胞免疫功能增強(qiáng)，而周圍血中細(xì)胞免疫功能減功能增強(qiáng)，而周圍血中細(xì)胞免疫功能減低。低。 l少見，發(fā)病率約少見，發(fā)病率約1020/10萬人；萬人；l呈世界性分布，多見于寒冷的地區(qū)和國呈世界性分布，多

2、見于寒冷的地區(qū)和國家，尤以北歐國家更常見家，尤以北歐國家更常見 ；l多見于青、中年人，以多見于青、中年人，以2045歲占多數(shù)，歲占多數(shù)，約占患病總?cè)藬?shù)的約占患病總?cè)藬?shù)的80% ；l男女發(fā)病無明顯差異，女性似稍多；男女發(fā)病無明顯差異，女性似稍多；l黑人發(fā)病率最高，黃種人次之，白人最黑人發(fā)病率最高，黃種人次之，白人最低，黑人發(fā)病率約為白人的低，黑人發(fā)病率約為白人的1016倍。倍。 l病因不清，可能因素包括：病因不清，可能因素包括：l感染因素：結(jié)核桿菌或非典型分支桿菌、感染因素：結(jié)核桿菌或非典型分支桿菌、真菌；真菌；l化學(xué)因素：無機(jī)物質(zhì)（鈹、鋯、硅）、化學(xué)因素：無機(jī)物質(zhì)（鈹、鋯、硅）、藥物（如磺胺藥

3、、保泰松）、吸煙；藥物（如磺胺藥、保泰松）、吸煙；l遺傳因素：人類白細(xì)胞組織相容性抗原遺傳因素：人類白細(xì)胞組織相容性抗原（HLAHLA）不同等位基因；不同等位基因；l免疫因素：免疫復(fù)合物免疫因素：免疫復(fù)合物 l 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制l 抗原抗原l l IL-12l 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞l IFNl Th1介導(dǎo)的肉芽腫炎癥 l 肉芽腫肉芽腫l 抗原消除、細(xì)胞因子平衡 抗原持續(xù)存在、細(xì)胞因子失衡l l 病變緩解病變緩解 慢性結(jié)節(jié)病慢性結(jié)節(jié)病l 細(xì)胞凋亡、組織修復(fù) 組織損傷、纖維化 l 病變消退病變消退 肺纖維化肺纖維化l典型病理特征是典型病理特征是非干酪樣壞死性上皮樣非干酪樣壞死性上皮

4、樣肉芽腫肉芽腫 。l最常侵犯的部位是肺（最常侵犯的部位是肺（90%以上），肉以上），肉芽腫可在肺的任何部位形成，但以沿支芽腫可在肺的任何部位形成，但以沿支氣管血管束及淋巴管區(qū)域最顯著，小葉氣管血管束及淋巴管區(qū)域最顯著，小葉間及臟層胸膜下肉芽腫病變也較多，上間及臟層胸膜下肉芽腫病變也較多，上葉多于下葉。肺內(nèi)肉芽腫大部分位于肺葉多于下葉。肺內(nèi)肉芽腫大部分位于肺間質(zhì)內(nèi)，但也可出現(xiàn)在肺泡腔內(nèi)。間質(zhì)內(nèi)，但也可出現(xiàn)在肺泡腔內(nèi)。 肺（肺（90%以上）以上）淋巴結(jié)（淋巴結(jié)（78%）肝臟（肝臟（67%）脾臟（脾臟（50%）心臟（心臟（20%）皮膚（皮膚（16%）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（中樞神經(jīng)系統(tǒng)（8%）腎臟（腎臟（7%

5、）眼和淚腺（眼和淚腺（6%）腮腺（腮腺（5%）甲狀腺（甲狀腺（4%）小腸（小腸（3%）胃（胃（3%）垂體（垂體（3%） lLungs - almost alwayslSkin - 30%lPeripheral lymph nodes - 70%lEyes 20-40% (uveitis)lGI tract 20-40% by examlNeurosarcoidosis 1-15%lMusculoskeletallRenal, cardiaclA Langhans giant cell in the central part of this granuloma is surrounded by

6、epithelioid cells lThis cytoplasmic Schaumann body (arrow) is common in sarcoidosis but is nonspecific星狀體星狀體l早期膠原形成早期膠原形成l晚期膠原纖維化晚期膠原纖維化l結(jié)核病變中干結(jié)核病變中干酪樣壞死酪樣壞死l結(jié)核病變中結(jié)核病變中抗酸桿菌抗酸桿菌l30%60%患者臨床無癥狀患者臨床無癥狀. l肺部表現(xiàn)：肺部表現(xiàn)： l 40%60%患者有癥狀；患者有癥狀；l 主要表現(xiàn)為咳嗽與呼吸困難，部分患主要表現(xiàn)為咳嗽與呼吸困難，部分患 者有胸痛；者有胸痛；l 肺部體檢通常無異常發(fā)現(xiàn)，不到肺部體檢通常無異

7、常發(fā)現(xiàn)，不到20% 患者可有爆裂音，杵狀指罕見。患者可有爆裂音，杵狀指罕見。l全身癥狀：全身癥狀：約約1/3患者可有發(fā)熱、乏力、患者可有發(fā)熱、乏力、 消瘦、盜汗等。消瘦、盜汗等。 l肺外表現(xiàn)：肺外表現(xiàn)：l眼部病變：葡萄膜炎、結(jié)膜炎、虹膜睫狀體炎、眼部病變：葡萄膜炎、結(jié)膜炎、虹膜睫狀體炎、 視網(wǎng)膜炎、干燥性角膜炎及白內(nèi)障等；視網(wǎng)膜炎、干燥性角膜炎及白內(nèi)障等；l皮膚病變：結(jié)節(jié)性紅斑、皮下結(jié)節(jié)、凍瘡樣狼皮膚病變：結(jié)節(jié)性紅斑、皮下結(jié)節(jié)、凍瘡樣狼 瘡及斑丘疹等，多見于下肢；瘡及斑丘疹等，多見于下肢；l淺表淋巴結(jié)腫大：體檢時(shí)較常發(fā)現(xiàn)；淺表淋巴結(jié)腫大：體檢時(shí)較常發(fā)現(xiàn)；lLufgren綜合征：急性發(fā)作的結(jié)節(jié)性

8、紅斑（通綜合征：急性發(fā)作的結(jié)節(jié)性紅斑（通 常位于下肢）、雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大，以及常位于下肢）、雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大，以及 常常伴有的發(fā)熱、多關(guān)節(jié)炎、葡萄膜炎。常常伴有的發(fā)熱、多關(guān)節(jié)炎、葡萄膜炎。Intrathoracic88% CNS9%Ocular27% Cardiac5%Cutaneous50% Kidney4%Liver40% Bone3%lCONJUNCTIVITIS l皮膚結(jié)節(jié)性紅斑皮膚結(jié)節(jié)性紅斑SMALL NODULES l口腔表現(xiàn)口腔表現(xiàn)（罕見）（罕見）l90%以上患者有胸部以上患者有胸部X線異常改變線異常改變 。l主要異常表現(xiàn)主要異常表現(xiàn) ：l 肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大：約肺門及縱隔

9、淋巴結(jié)腫大：約50%80% ；l 肺內(nèi)病變：約肺內(nèi)病變：約25%50% ；l 胸膜病變：約胸膜病變：約1%5% 。lProposed In 1958 by Wurm & colleagues:StageRadiographic Finding0Normal CXRIBilateral Hilar Lymphadenopathy (BHL)IIPulmonary Infiltrates with BHLIIIPulmonary Infiltrates without BHLIVPulmonary Fibrosisl0期：無異常期：無異常X線所見，線所見，5%10% ；lI期：肺門淋巴結(jié)腫

10、大，肺部無異常，約期：肺門淋巴結(jié)腫大，肺部無異常，約40% ；lII期：肺部彌漫性病變，同時(shí)有肺門淋期：肺部彌漫性病變，同時(shí)有肺門淋巴結(jié)腫大，巴結(jié)腫大， 30%50% ；lIII期：肺部彌漫性病變，不伴有肺門淋期：肺部彌漫性病變，不伴有肺門淋巴結(jié)腫大，約占巴結(jié)腫大，約占15% ；lIV期：肺纖維化，期：肺纖維化，5%。l0 = normal chest x-rays (8%)lI = Hilar adenopathy (40-50%)lII = Adenopathy + infiltrates (30-40%)lIII = Infiltrates alone (12%)lIV = End st

11、age lung (honeycombing)lThis is the rare pattern of multiple cavitary sarcoid lung lesionslFocal osteolytic lesions in the fingers are the most common abnormalityl右側(cè)支氣管右側(cè)支氣管旁淋巴結(jié)腫旁淋巴結(jié)腫大大l縱隔淋巴結(jié)縱隔淋巴結(jié)腫大腫大l肺門淋巴肺門淋巴結(jié)腫大結(jié)腫大l肺門淋巴肺門淋巴結(jié)腫大結(jié)腫大l淋巴結(jié)淋巴結(jié)鈣化鈣化l肺間質(zhì)浸肺間質(zhì)浸潤（上葉）潤（上葉）l沿血管分沿血管分布的肉芽布的肉芽腫結(jié)節(jié)腫結(jié)節(jié)l支氣管壁、支氣管壁、支氣管血支氣

12、管血管束增厚管束增厚及其伴隨及其伴隨的結(jié)節(jié)的結(jié)節(jié)l較廣泛的較廣泛的肉芽腫結(jié)肉芽腫結(jié)節(jié)節(jié)l肺纖維化肺纖維化（IV期）期）lCTCT呈彌漫性呈彌漫性粟粒型改變粟粒型改變lCT呈團(tuán)塊樣呈團(tuán)塊樣改變（可見改變（可見空氣支氣管空氣支氣管征）征）l肝、脾結(jié)肝、脾結(jié)節(jié)病節(jié)病36歲男性患者，無癥狀歲男性患者，無癥狀lABDOMINAL LYMPHADENOPATHY lThis post contrast image shows a high signal intensity temporal lobe sarcoid lesion (arrow) lTLC and VC reducedlFEV1 and F

13、VC low (= lung vols)lFEV1/FVC normal to highlLow DLCOl主要主要見于見于II、III期期 病人。病人。l與病變的組織病理學(xué)嚴(yán)重程度不呈相關(guān)與病變的組織病理學(xué)嚴(yán)重程度不呈相關(guān)關(guān)系，與疾病的放射學(xué)嚴(yán)重程度和范圍關(guān)系，與疾病的放射學(xué)嚴(yán)重程度和范圍有一定的相關(guān)性有一定的相關(guān)性 。lTransbronchial lung biopsy is the gold standard- 90%lOpen lung/liver biopsy is rarely needed anymorelCutaneous lesionslPeripheral lymph n

14、odeslConjunctivae/lacrimal gland- 10-55%lBALF淋巴細(xì)胞明顯增高：正常淋巴細(xì)胞明顯增高：正常15%，活動(dòng)期，活動(dòng)期28%；l BALF檢查檢查 CD4+細(xì)胞明顯增加，細(xì)胞明顯增加，CD4+/CD8+比例顯著升高：正常比例顯著升高：正常3.5；l對確定或排除結(jié)節(jié)病尚有一定限制。對確定或排除結(jié)節(jié)病尚有一定限制。 從確診的結(jié)節(jié)從確診的結(jié)節(jié)病患者的淋巴病患者的淋巴結(jié)或脾組織取結(jié)或脾組織取材制成材制成1：10的的生理鹽水混懸生理鹽水混懸液作為抗原，液作為抗原，取混懸液取混懸液0.1 0.2ml注射于受注射于受試者前臂皮內(nèi)，試者前臂皮內(nèi)，46周后切除皮周后切除皮膚

15、上的皮疹做膚上的皮疹做活檢。活檢。 lproduced by granuloma cells;lElevated in 60%(30%80%) of sarcoid pts. （normal 1734u/ml );lNot elevated in 30-40% of sarcoid pts.;lElevated in 5% of normals;lElevated in many diseases， nonspecific;lVery elevated (4 normal): sarcoid and leprosy;lNo evidence that SACE reflects level o

16、f alveolitis，doesnt relate to disease activity?lTuberculosislAtypical mycobacterialLeprosylHistoplasmosislCoccidioidomycosislBerylliosislHodgkins diseaselLung cancerlAlcoholic liver diseaselHyperthyroidismlDiabetes mellituslAsthmaAnn Clin Biochem 1989; 26:13-18l結(jié)節(jié)病的肺泡巨噬細(xì)胞或肉芽腫組織可結(jié)節(jié)病的肺泡巨噬細(xì)胞或肉芽腫組織可分泌分泌

17、1-25-1-25-二羥維生素二羥維生素D D3 3，導(dǎo)致小腸鈣吸導(dǎo)致小腸鈣吸收增加收增加. .l血鈣與尿鈣增高。血鈣與尿鈣增高。 l結(jié)節(jié)病患者外周細(xì)胞免疫功能低下（結(jié)節(jié)病患者外周細(xì)胞免疫功能低下（T淋淋巴細(xì)胞減低）巴細(xì)胞減低） ；l舊結(jié)核菌素（舊結(jié)核菌素（OT）或結(jié)素純蛋白衍化物或結(jié)素純蛋白衍化物（PPD）皮內(nèi)試驗(yàn)：陰性或弱陽性反應(yīng)；皮內(nèi)試驗(yàn)：陰性或弱陽性反應(yīng)；l應(yīng)當(dāng)注意，我國結(jié)核病患病率很高，若應(yīng)當(dāng)注意，我國結(jié)核病患病率很高，若該患者同時(shí)患有結(jié)核病與結(jié)節(jié)病，結(jié)核該患者同時(shí)患有結(jié)核病與結(jié)節(jié)病，結(jié)核菌素試驗(yàn)可陽性。菌素試驗(yàn)可陽性。l1、胸片顯示兩側(cè)肺門及縱膈對稱性淋巴結(jié)腫大，伴有或不、胸片顯示

18、兩側(cè)肺門及縱膈對稱性淋巴結(jié)腫大，伴有或不伴有肺內(nèi)網(wǎng)狀、結(jié)節(jié)狀、片狀陰影，必要時(shí)參考胸部伴有肺內(nèi)網(wǎng)狀、結(jié)節(jié)狀、片狀陰影，必要時(shí)參考胸部CT進(jìn)進(jìn)行分期；行分期；l2、組織活檢證實(shí)或符合結(jié)節(jié)??；、組織活檢證實(shí)或符合結(jié)節(jié)??；l3、Kveim試驗(yàn)陽性反應(yīng)；試驗(yàn)陽性反應(yīng)；l4、SACE活性升高（接受激素治療或無活動(dòng)性的結(jié)節(jié)病患活性升高（接受激素治療或無活動(dòng)性的結(jié)節(jié)病患者可在正常范圍）；者可在正常范圍）；l5、5TU（國際結(jié)素單位）國際結(jié)素單位）PPD-S（1 10000）試驗(yàn)或試驗(yàn)或5TU舊舊結(jié)核菌素（結(jié)核菌素（1 2000）試驗(yàn)為陰性或弱陽性反應(yīng)；）試驗(yàn)為陰性或弱陽性反應(yīng)；l6、高血鈣、高尿血鈣，堿性磷

19、酸酶增高，血漿免疫球蛋白、高血鈣、高尿血鈣，堿性磷酸酶增高，血漿免疫球蛋白增高，支氣管肺泡灌洗液中增高，支氣管肺泡灌洗液中T淋巴細(xì)胞及其亞群的檢查結(jié)果淋巴細(xì)胞及其亞群的檢查結(jié)果可作為診斷結(jié)節(jié)病活動(dòng)性的參考，有條件的單位可作可作為診斷結(jié)節(jié)病活動(dòng)性的參考，有條件的單位可作67鎵同鎵同位素照射后，應(yīng)用位素照射后，應(yīng)用SPECT顯像或顯像或 照像，以了解病變侵犯的照像，以了解病變侵犯的程度和范圍。程度和范圍。 v1、活動(dòng)性：病情進(jìn)展，、活動(dòng)性：病情進(jìn)展，SACE活性增高，免疫活性增高，免疫球蛋白增高或血沉增快。有條件的單位可做支球蛋白增高或血沉增快。有條件的單位可做支氣管肺泡灌洗術(shù)，參考灌洗液中的淋巴

20、腺細(xì)胞氣管肺泡灌洗術(shù)，參考灌洗液中的淋巴腺細(xì)胞計(jì)數(shù)和計(jì)數(shù)和T輔助細(xì)胞輔助細(xì)胞/T抑制細(xì)胞的比值，或作抑制細(xì)胞的比值，或作67鎵鎵掃描來判定活動(dòng)性。掃描來判定活動(dòng)性。v2、無活動(dòng)性：臨床好轉(zhuǎn)，上述客觀指標(biāo)基本、無活動(dòng)性：臨床好轉(zhuǎn)，上述客觀指標(biāo)基本上屬正常者。上屬正常者。v3、痊愈：持續(xù)好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定狀態(tài)達(dá)、痊愈：持續(xù)好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定狀態(tài)達(dá)5年以上年以上者。者。l淋巴瘤淋巴瘤 l肺門與縱隔轉(zhuǎn)移癌肺門與縱隔轉(zhuǎn)移癌 l肺門淋巴結(jié)結(jié)核肺門淋巴結(jié)結(jié)核 l其它：非結(jié)節(jié)病性肉芽腫如矽肺、鈹其它：非結(jié)節(jié)病性肉芽腫如矽肺、鈹病、肺真菌病等病、肺真菌病等 v結(jié)節(jié)病是否需要治療存在爭議：結(jié)節(jié)病是否需要治療存在爭議：l

21、結(jié)節(jié)病有自愈傾向，自行緩解率可達(dá)結(jié)節(jié)病有自愈傾向，自行緩解率可達(dá)70%（60%80%）；）；l 目前尚無根治結(jié)節(jié)病的藥物。目前尚無根治結(jié)節(jié)病的藥物。v一般認(rèn)為對病情穩(wěn)定，無癥狀的患者特別是一般認(rèn)為對病情穩(wěn)定，無癥狀的患者特別是I期患者不需治療。期患者不需治療。v對病情進(jìn)展，侵犯主要臟器，特別是有器官功對病情進(jìn)展，侵犯主要臟器，特別是有器官功能損害（如肺功能損害），或出現(xiàn)全身或局部能損害（如肺功能損害），或出現(xiàn)全身或局部癥狀者，則應(yīng)控制結(jié)節(jié)病的活動(dòng)，保護(hù)重要臟癥狀者，則應(yīng)控制結(jié)節(jié)病的活動(dòng)，保護(hù)重要臟器的功能。器的功能。 v絕對適應(yīng)癥：絕對適應(yīng)癥：（1 1）肺部有彌漫性浸潤，特別是有癥狀惡化、）肺

22、部有彌漫性浸潤，特別是有癥狀惡化、持續(xù)性或進(jìn)行性肺實(shí)質(zhì)浸潤以及中、重度肺功持續(xù)性或進(jìn)行性肺實(shí)質(zhì)浸潤以及中、重度肺功能損害者；能損害者；（2 2）眼結(jié)節(jié)??；）眼結(jié)節(jié)病；（3 3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)??；）中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)??；（4 4）心肌結(jié)節(jié)??；）心肌結(jié)節(jié)??；（5 5）脾功能亢進(jìn)；）脾功能亢進(jìn)；（6 6）持續(xù)性高鈣血癥。）持續(xù)性高鈣血癥。 v相對適應(yīng)癥包括：相對適應(yīng)癥包括：（1 1）進(jìn)行性或伴有癥狀的肺門淋巴結(jié)腫大）進(jìn)行性或伴有癥狀的肺門淋巴結(jié)腫大者；者；（2 2）皮膚病變破損者；）皮膚病變破損者；（3 3）鼻、咽、支氣管和關(guān)節(jié)病變者；）鼻、咽、支氣管和關(guān)節(jié)病變者；（4 4）有較明顯全身癥狀者。）有

23、較明顯全身癥狀者。 lSystemic therapy indicated for:1.Cardiac disease2.Neurologic disease3.Eye disease not responding to topical therapy4.HypercalcemialPotentially indicated for:Pulmonary and other extrapulmonary diseaselUsually with progressive symptomatic diseaselOften with persistent pulmonary infiltrates

24、/ progressive loss of lung function even with no symptomsATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis, 1999.l快速減輕局部或全身癥狀；快速減輕局部或全身癥狀；l抑制肺泡炎向肉芽腫的發(fā)展，并能減少抑制肺泡炎向肉芽腫的發(fā)展，并能減少肺纖維化的形成；肺纖維化的形成；l改善肺功能，糾正或延緩器官功能不全。改善肺功能，糾正或延緩器官功能不全。l可出現(xiàn)副作用，部分患者停藥后可復(fù)發(fā)可出現(xiàn)副作用，部分患者停藥后可復(fù)發(fā)或反跳?；蚍刺?。lIn 1951, corticosteroids 1st used with an

25、ecdotal successeslNumerous uncontrolled studies affirmed favorable responses in a subset of patientslIn 2002, Paramothayan and Jones published a Meta-analysis of RCT evidence for benefit of corticosteroids8 RCTs identified, 2 had insufficient data. l338 pts in 4 trials of oral CS; 66 pts in 2 trials

26、 of ICSloral steroids prednisolone 15-40 mg/day. lICS = budesonide 0.8 - 1.2 mg/day.Paramothayan and Jones, 2002. lConclusions of Meta-Analysis: Oral steroids improved CXR and a global score of CXR, symptoms, and spirometry over 6-24 mos.No data 2 yrs. to indicate long-term effect on disease ICS had

27、 no effect on CXR Not clear that patients with symptomatic disease were ever included in randomized trialParamothayan and Jones, 2002. 強(qiáng)的松（潑尼松）或甲潑尼松口服：強(qiáng)的松（潑尼松）或甲潑尼松口服：l第第12個(gè)月個(gè)月 0.5mg/kg/day(3040mg) (高劑量高劑量1.01.5mg/kg/d,總量總量 75mg/d )l第第3個(gè)月個(gè)月 0.4 mg/kg/day(2030mg)l第第4個(gè)月個(gè)月 0.3 mg/kg/day(1520mg)l第第5-6個(gè)月

28、逐漸減至個(gè)月逐漸減至10mg/dayl后后6個(gè)月維持個(gè)月維持10mg/daylOptimal dose / duration have not been studied in randomized, prospective trialslInitial dosage often 2040 mg/d of prednisone lAfter 13 mo., evaluate for response:Nonresponders: If pt. fails to respond by 3 mo., unlikely to respond to more protracted course Ster

29、oid responders: lDose tapered to 510 mg/d or an every other day regimenlTreatment should be continued for minimum of 12 mo. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis, 1999.強(qiáng)的松（潑尼松）或甲潑尼松口服：強(qiáng)的松（潑尼松）或甲潑尼松口服：l初始劑量初始劑量40mg/dayl2周后周后30mg/dayl2周后周后25mg/dayl2周后周后20mg/dayl2周后周后15mg/day，連用連用68月月l每每24周減量至周減量至2.5m

30、g/day肺結(jié)節(jié)病激素治療前后對比肺結(jié)節(jié)病激素治療前后對比治療前治療后lNo studies identify when these agents should be usedlUsually for pts with sarcoidosis who do not respond to corticosteroids or show steroid side effectslCytotoxic agents:1.Methotrexate - studied in most detail2.Azathioprine - mixed reports of efficacy3.Cyclophosph

31、amide - reserved for refractory cases, limited by higher toxicity4.Chlorambucil - malignancy risk significantly higher than for methotrexate or azathioprine氨甲碟呤（氨甲碟呤（ Methotrexate ，MTX）：）：l對肺泡炎和皮膚損害有一定的療效，療效與皮對肺泡炎和皮膚損害有一定的療效，療效與皮質(zhì)激素相近（約質(zhì)激素相近（約70%）；）；l常用劑量為每周一次口服常用劑量為每周一次口服510mg（少數(shù)可用少數(shù)可用20mg），），療程療程36月；月；l副作用較大，復(fù)發(fā)率也高，長期應(yīng)用可導(dǎo)致肺副作用較大，復(fù)發(fā)率也高，長期應(yīng)用可導(dǎo)致肺纖維化。纖維化。硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（Azathioprine） ：對皮質(zhì)激素治療：對皮質(zhì)激素治療無效者可試用，劑量每日無效者可試用，劑量每日100200mg，分分34次口服，療程次口服，療程3月。月。氯喹（氯喹（Chloroquine ）：對皮膚和粘膜結(jié)）：對皮膚和粘膜結(jié)節(jié)?。ㄈ绫墙Y(jié)節(jié)?。┬Ч^好，對肺結(jié)節(jié)節(jié)?。ㄈ绫墙Y(jié)節(jié)病）效果較好，對肺結(jié)節(jié)病也有一定的作用，先用病也有一定的作用，先