抗菌藥物PKPD

1、抗菌藥物的抗菌藥物的PK/PDPK/PD理論及臨床應(yīng)用理論及臨床應(yīng)用 戴智勇戴智勇v抗菌藥物的藥代動力學抗菌藥物的藥代動力學 (pharmacokinetics, PK)v 抗菌藥物藥效學抗菌藥物藥效學 (Pharmacodynamics,PD)v抗菌藥物抗菌藥物PK/PD研究基本理論研究基本理論v PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案對不同類抗菌藥物給藥方案 的指導意義的指導意義 內(nèi)容簡介內(nèi)容簡介1.吸收：吸收： 吸收半衰期吸收半衰期(T1/2)、生物利用度、生物利用度(F)、 達峰時間達峰時間(Tmax)、 血藥峰濃度血藥峰濃度(Cmax)等等2.分布：分布： 表觀分布容積表觀分布容積(Vd

2、)、血漿蛋白結(jié)合率。、血漿蛋白結(jié)合率。3.代謝：代謝： 肝微粒體細胞色素肝微粒體細胞色素P-450酶系統(tǒng)是藥物生物轉(zhuǎn)酶系統(tǒng)是藥物生物轉(zhuǎn) 化的主要酶系?；闹饕赶?。4.排泄：排泄： 大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出 主要參數(shù)為：血漿消除半衰期主要參數(shù)為：血漿消除半衰期(T1/2 ) 消除速率常數(shù)消除速率常數(shù)(Ke) 藥物清除率藥物清除率(CL)。 一、抗菌藥物的藥代動力學一、抗菌藥物的藥代動力學(PK)1、MIC、MBC 最低抑菌濃度最低抑菌濃度（MICsMICs; Minimal Inhibitory concentrations); Mi

3、nimal Inhibitory concentrations) 最低殺菌濃度最低殺菌濃度（MBCsMBCs; Minimal Bactericidal Concentrations); Minimal Bactericidal Concentrations)通常以通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90來表示來表示 MBC與與MIC值較接近時提示該藥可能為殺菌劑。值較接近時提示該藥可能為殺菌劑。二、抗菌藥物的藥效動力學參數(shù)（二、抗菌藥物的藥效動力學參數(shù)（PD） 優(yōu)點：評定抗菌藥物對感染病原體抗菌活性優(yōu)點：評定抗菌藥物對感染病原體抗菌活性圖圖 濃度濃度- -累積抑菌率曲線累積抑菌率

4、曲線0102030405060708090100-101234567抗菌藥物濃度（抗菌藥物濃度（logC）累積抑菌率累積抑菌率（%）2、累積抑菌百分率、累積抑菌百分率以以MIC試驗中的藥物濃度為橫坐標，累積抑菌百分率試驗中的藥物濃度為橫坐標，累積抑菌百分率為縱坐標描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥物為縱坐標描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥物效價強度效價強度。3 3、殺菌曲線、殺菌曲線 是抗菌藥物藥效動力學曲線。以藥物作用時間為橫是抗菌藥物藥效動力學曲線。以藥物作用時間為橫坐標，以細菌計數(shù)為縱坐標描記的時效曲線。坐標，以細菌計數(shù)為縱坐標描記的時效曲線。 曲線一般分三個時相：延遲期、殺菌期和

5、恢復再生曲線一般分三個時相：延遲期、殺菌期和恢復再生長期。可比較不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時間。長期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時間。4、聯(lián)合藥敏指數(shù)（、聯(lián)合藥敏指數(shù)（FIC）FIC指數(shù)指數(shù)=MICA藥聯(lián)用藥聯(lián)用/MICA藥單用藥單用+MICB藥聯(lián)用藥聯(lián)用/MICB藥單用藥單用FIC0.5-1 相加效應(yīng)相加效應(yīng)FIC1-2 無關(guān)效應(yīng)無關(guān)效應(yīng)FIC2 拮抗效應(yīng)拮抗效應(yīng)（Fractional inhibitory concentration index）左氧沙星與頭孢硫脒聯(lián)用對糞腸球菌（左氧沙星與頭孢硫脒聯(lián)用對糞腸球菌（n=30n=30）濃度）濃度- -累積抑菌率曲線累積抑菌率曲線注：左

6、氧沙星單用，左氧沙星聯(lián)用，頭孢硫脒單用，頭孢硫脒聯(lián)用注：左氧沙星單用，左氧沙星聯(lián)用，頭孢硫脒單用，頭孢硫脒聯(lián)用5 5、 抗菌藥物后效應(yīng)抗菌藥物后效應(yīng)（PostantibioticPostantibiotic effect,PAEeffect,PAE）v 抗生素后效應(yīng)（抗生素后效應(yīng)（postantibiotic effects， PAE）系指細菌與抗菌藥物短暫接觸，當藥物）系指細菌與抗菌藥物短暫接觸，當藥物清除后，細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，清除后，細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，是抗菌藥物對其作用靶細菌特有的效應(yīng)。是抗菌藥物對其作用靶細菌特有的效應(yīng)。v對于對于G球菌，所有抗生素都有球菌，所

7、有抗生素都有PAE；v對于對于G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有延長的延長的PAEv短短PAE或無或無PAE見于見于-內(nèi)酰胺類對內(nèi)酰胺類對G-菌。菌。PAE更新了傳統(tǒng)的認為抗菌藥物血藥濃度更新了傳統(tǒng)的認為抗菌藥物血藥濃度必須高于必須高于MIC水平的給藥模式水平的給藥模式 抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學數(shù)據(jù)抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學數(shù)據(jù)MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等為指導。等為指導。 然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細菌置于固定的抗菌藥物濃活性，但由于其測定方

8、法是將細菌置于固定的抗菌藥物濃度中測得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實際上是連續(xù)變化的，度中測得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程。因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程。 抗菌藥物抗菌藥物PK/PD研究將藥代動力學與藥效動力學參數(shù)研究將藥代動力學與藥效動力學參數(shù)合二為一合二為一 。三、抗菌藥物三、抗菌藥物PK/PDPK/PD研究基本理論研究基本理論抗菌藥物分類主要藥效參數(shù)藥物時間依賴性（短PAE）Time above the MIC 45% interval青霉素、頭孢菌素類、氨曲 南、大環(huán)內(nèi)酯（除阿奇霉素） 、林可霉素時間依賴性（長PAE）24-hr AUC/

9、MIC阿奇霉素、四環(huán)素類、萬古霉素、利奈唑胺、碳青霉烯類、替加環(huán)素、達托霉素濃度依賴性（長PAE）Cmax /MIC (810) 24-hr AUC/MIC氨基甙類、氟喹諾酮類、圖圖1.加替沙星殺菌曲線加替沙星殺菌曲線 圖圖2.阿米卡星殺菌曲線阿米卡星殺菌曲線 圖圖3.哌拉哌拉西林殺菌曲線殺菌曲線 PKPD相關(guān)性體外殺菌曲線研究相關(guān)性體外殺菌曲線研究注：從三種藥物不同濃度對注：從三種藥物不同濃度對E. coli ATCC25922的殺菌曲線結(jié)果可見，加替沙星和阿米的殺菌曲線結(jié)果可見，加替沙星和阿米卡星的殺菌曲線顯示了明顯的濃度依賴性，而哌拉西林則顯示了非濃度依賴性，其殺卡星的殺菌曲線顯示了明顯

10、的濃度依賴性，而哌拉西林則顯示了非濃度依賴性，其殺菌活性的飽和狀態(tài)產(chǎn)生于菌活性的飽和狀態(tài)產(chǎn)生于4MIC處處. 四四. PK/PD. PK/PD對不同類抗菌藥物對不同類抗菌藥物給藥方案的指導意義給藥方案的指導意義v時間依賴性抗生素，時間依賴性抗生素，PK/PD參數(shù)為參數(shù)為TMIC 。v到達臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強。到達臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強。v多無多無PAE，濃度降至，濃度降至MIC期望值應(yīng)為青霉素類期望值應(yīng)為青霉素類45，頭孢菌素類，頭孢菌素類50，碳青霉烯類，碳青霉烯類35，TMIC達達到給藥間期的到給藥間期的60-70%，預(yù)期可達最佳細菌學療效，預(yù)期可達最

11、佳細菌學療效v臨床上宜采用臨床上宜采用1 1日多次給藥方案，以達到最佳日多次給藥方案，以達到最佳療效療效。 -內(nèi)酰胺類給藥方案內(nèi)酰胺類給藥方案 如圖顯示：在每日給藥劑量相同的前提下，如果頭孢噻肟的濃如圖顯示：在每日給藥劑量相同的前提下，如果頭孢噻肟的濃度超過對化膿性金黃色葡萄球菌的度超過對化膿性金黃色葡萄球菌的MIC值維持時間超過值維持時間超過50%給給藥間隔時間，其細菌清除率顯著增加，與其最大抗菌作用相差無藥間隔時間，其細菌清除率顯著增加，與其最大抗菌作用相差無幾。幾。I. Gustafsson et al. Antimicrobial Agents And Chemotherapy. Se

12、pt.2001,p.2436-244016美羅培南對細菌美羅培南對細菌MIC=4MIC=4時的時的%TMIC%TMIC及及Peak/MICPeak/MIC給藥方案Time above MIC（h）TimeMIC (%)Peak/MIC0.5g q6h， iv 60min2.4h39.8%51.0g q8h, iv 60min3.3h41.5%101g, q8h, iv2h3.9h48.3%7.52g, q12, iv2h4.9h40.6%12.5*基本屬于時間依賴性，差異較大。紅霉素對鏈球基本屬于時間依賴性，差異較大。紅霉素對鏈球菌具有抑菌作用，證明與菌具有抑菌作用，證明與 -內(nèi)酰胺類相似符合

13、內(nèi)酰胺類相似符合TMIC，TMIC期望值為期望值為4050，臨床經(jīng)，臨床經(jīng)驗用藥應(yīng)每日多次給藥。驗用藥應(yīng)每日多次給藥。 阿齊霉素阿齊霉素T1/2長，能積蓄于巨噬細胞，有從細胞長，能積蓄于巨噬細胞，有從細胞緩慢外排特點，可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系緩慢外排特點，可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用，其作用持久。參數(shù)為統(tǒng)作用，其作用持久。參數(shù)為AUC0-24/MIC，期期望值應(yīng)大于望值應(yīng)大于3030，臨床只需每日，臨床只需每日1 1次給藥即能取得理次給藥即能取得理想療效。想療效。 大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD特性與給藥方案特性與給藥方案4種大環(huán)內(nèi)酯類藥物對肺炎鏈球菌的殺菌曲線種大環(huán)內(nèi)酯類藥物對肺炎

14、鏈球菌的殺菌曲線結(jié)果表明結(jié)果表明2種酮內(nèi)酯類藥物種酮內(nèi)酯類藥物Telithromycin和和ABT-773呈濃度依賴性呈濃度依賴性大環(huán)內(nèi)酯類為時間依賴性，但其中的酮內(nèi)酯類屬濃度依賴性。大環(huán)內(nèi)酯類為時間依賴性，但其中的酮內(nèi)酯類屬濃度依賴性。氨基糖苷類氨基糖苷類PK/PK/PDPD特性與給藥方案特性與給藥方案 氨基糖甙類抗生素對治療細菌引起的嚴重感染有氨基糖甙類抗生素對治療細菌引起的嚴重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強，然而由于其很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。近年耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。近年來來PK/PDPK/PD

15、研究與個體化給藥方案和臨床治療藥物監(jiān)測研研究與個體化給藥方案和臨床治療藥物監(jiān)測研究的進步，開創(chuàng)了氨基糖甙類抗生素新的應(yīng)用前景，究的進步，開創(chuàng)了氨基糖甙類抗生素新的應(yīng)用前景，只要合理設(shè)計給藥方案，可以使氨基糖甙類抗生素較只要合理設(shè)計給藥方案，可以使氨基糖甙類抗生素較安全有效的應(yīng)用于臨床。安全有效的應(yīng)用于臨床。氨基糖苷類對氨基糖苷類對236例革蘭陰性桿菌感染的患者例革蘭陰性桿菌感染的患者 Cmax/MIC與臨床療效關(guān)系圖與臨床療效關(guān)系圖注：結(jié)果表明注：結(jié)果表明Cmax/MIC越高，臨床有效率越高，顯示了濃度依賴越高，臨床有效率越高，顯示了濃度依賴 性的性的特點，當特點，當Cmax/MIC達到達到8

16、12時，臨床有效率高達時，臨床有效率高達90，提示可通過，提示可通過增加給藥劑量來提高臨床療效。增加給藥劑量來提高臨床療效。濃度依賴性抗生素，濃度越高殺菌作用越強濃度依賴性抗生素，濃度越高殺菌作用越強持續(xù)長久的藥效及持續(xù)長久的藥效及PAE及及PALE 。 PK/PD評價參數(shù)為評價參數(shù)為Cmax/MIC，對常見，對常見細菌的期望值應(yīng)在細菌的期望值應(yīng)在8 10以上。以上。臨床用藥建議在日劑量不變的情況下，單次臨床用藥建議在日劑量不變的情況下，單次給藥，以獲得較給藥，以獲得較1日多次給藥更大的日多次給藥更大的Cmax 耳、腎細胞對氨基糖苷類的攝取具有飽和性，耳、腎細胞對氨基糖苷類的攝取具有飽和性，增

17、加藥物濃度不會再增加攝取量，一日多次或增加藥物濃度不會再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜脈滴注時，盡管持續(xù)靜脈滴注時，盡管C Cmaxmax相對較低，但維持時相對較低，但維持時間長，有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)所攝取，易間長，有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)所攝取，易造成蓄積中毒。造成蓄積中毒。 PAEPAE也具有濃度依賴性，給予高濃度時，殺菌效也具有濃度依賴性，給予高濃度時，殺菌效果增強，殺菌時間縮短，果增強，殺菌時間縮短，PAEPAE延長，細菌暴露于延長，細菌暴露于高濃度后在低于高濃度后在低于MICMIC濃度下生長較慢。濃度下生長較慢。濃度依賴性抗生素，濃度依賴性抗生素， PAE較長。較長。 PK/PD評

18、價參數(shù)為評價參數(shù)為AUC0-24/MIC 與與Cmax/MIC 。AUC0-24/MIC 期望值必須高于期望值必須高于100125 ， Cmax/MIC一般要求大于一般要求大于8 。毒性作用呈濃度依賴性。日劑量單次應(yīng)用于這類毒性作用呈濃度依賴性。日劑量單次應(yīng)用于這類藥物的爭議較大。藥物的爭議較大。臨床給藥間隔時間可參考臨床給藥間隔時間可參考t1/2 、PAE、 Cmax/MIC 、AUC0-24/MIC ，多數(shù)為日劑量，多數(shù)為日劑量12次給藥。次給藥。應(yīng)用環(huán)丙沙星治療急性下呼吸道感染時，當應(yīng)用環(huán)丙沙星治療急性下呼吸道感染時，當AUIC100時，時，20天后只有天后只有9%的患者出現(xiàn)耐藥細菌，而當?shù)幕颊叱霈F(xiàn)耐藥細菌，而當AUIC100時，時，82.4%的患者出現(xiàn)耐藥細菌。研究表明，當喹諾酮類的的患者出現(xiàn)耐藥細菌。研究表明，當喹諾酮類的AUIC100時，細菌即使未被清除，其對藥物的敏感率仍維持時，細菌即使未被清除，其對藥物的敏感率仍維持